Φάρμακα για τις μείζονες παθήσεις του ΚΝΣ Γιώργος Αρ. Αλεβιζόπουλος

Βασικές θεραπευτικές ομάδες Αγχώδεις διαταραχές Σχιζοφρένεια και συναφείς ψυχώσεις Συναισθηματικές διαταραχές Άνοια Νόσος Parkinson’s

Αγχολυτικά κατασταλτικά και υπνωτικά φάρμακα Καταστολή:  άγχος & αναστολές Υπναγωγά: επαγωγή ύπνου Αϋπνία  Λανθάνουσα περίοδο  αφυπνίσεις Κατηγορίες: Βαρβιτουρικά Βενζοδιαζεπίνες Οινόπνευμα Διαφέρουν χημικά παρόμοια δράση

Βενζοδιαζεπίνες έναντι βαρβιουρικών Κριτήρια ΒΔΖ Βαρβ. Σχετική ασφάλεια Υψηλή Χαμηλή Μέγιστη καταστολή ΚΝΣ Καταστολή αναπνοής Αυτοκτονικό δυναμικό Χαμηλό Υψηλό Εξαρτησιακό δυναμικό Διαθέσιμα αντίδοτα Ναι Όχι

Βενζοδιαζεπίνες Βενζοδιαζεπίνες diazepam (Valium®) midazolam (Dormicum®) alprazolam (Xanax®) lorazepam (Tavor®) triazolam (Halcion®) “Μη βενζ-ΒΔΖ” zolpidem (Stilnox®) buspirone (Bespar®)

Βαρβιτουρικά Υποκατηγορία Πρωτότυπο Τυπική ένδειξη Υπερβραχείας δράσης thiopental (Pentothal®) Αναισθησία Βραχείας δράσης secobarbital (Seconal®) Αϋπνία Μακράς δράσης phenobarbital (Luminal®) Επιληπτικοί σπασμοί

Σχιζοφρένεια

Σχιζοφρένεια: Μια σοβαρή ψυχική διαταραχή, η οποία χαρακτηρίζεται από: Παραληρητικές ιδέες (διώξεως, ελέγχου) Ψευδαισθήσεις (κυρίως ακουστικές) Παράδοξη συμπεριφορά (απομόνωση συναισθηματική απόσυρση) Ασυναρτησία στο λόγο

Συμπτώματα που απαιτούν επείγουσα παρέμβαση μπορούν να προκύψουν σε οποιαδήποτε φάση της νόσου Επίτευξη ατομικών δυνατοτήτων Οξεία φάση Φάση σταθεροποίησης Φάση συντήρησης Παρέμβαση σε κρίση Εγγύηση ασφάλειας Έλεγχος οξέων συμπτωμάτων Κινητοποίηση υποστήριξης Ψυχο-εκπαίδευση Αντιμετώπιση συμπτωμάτων Πρόληψη υποτροπής Επανένταξη Αποκατάσταση Σημεία επείγουσας κατάστασης Κοινωνικοί παράγοντες στρες Λειτουργικότητα Επιδείνωση αρχικών συμπτωμάτων Άγχος Αϋπνία Παρουσίαση διαφάνειας: Η σχιζοφρένεια είναι μία σοβαρή ψυχική νόσος που παρουσιάζει πολλαπλές προκλήσεις σε όλη την πορεία της. Είναι σημαντικό να αναγνωριστεί ότι τα προβλήματα που απαιτούν επείγουσα παρέμβαση μπορούν να προκύψουν σε οποιαδήποτε φάση της νόσου και ότι κάθε φάση θέτει τα δικά της ιδιαίτερα θεραπευτικά ζητήματα. Τα σημάδια επείγουσας κατάστασης, όπως επιδείνωση αρχικών συμπτωμάτων, αϋπνία, απομόνωση ή στρες, πρέπει να αναγνωρίζονται και να αντιμετωπίζονται. Για την αντιμετώπιση αυτών των ζητημάτων, οι Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη Σχιζοφρένεια της APA 2004 τονίζουν τη σημασία των ειδικών για κάθε φάση παρεμβάσεων. Για να επιτευχθεί ο στόχος, δηλαδή να βοηθήσουμε τους ασθενείς να ξεπεράσουν τον καταστροφικό αντίκτυπο της σχιζοφρένειας, οι κλινικοί πρέπει να επαγρυπνούν. Κύρια σημεία: Η σχιζοφρένεια είναι μία σύνθετη διαταραχή που χαρακτηρίζεται από πολύπλοκη παθοφυσιολογία και ευρύ φάσμα ψυχοπαθολογίας. Οι επιπτώσεις της αφορούν σχεδόν σε όλες τις εκφάνσεις της ζωής του ασθενή. Αφού τεθεί η διάγνωση, είναι πολύ σημαντικό να προσδιοριστούν οι στόχοι της θεραπείας και να οριστούν οι μετρήσεις της έκβασης που θα κρίνουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Η πορεία της θεραπείας μπορεί να χωριστεί σε τρεις φάσεις: οξεία, σταθεροποίηση και συντήρηση. Βιβλιογραφικές παραπομπές: American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, second edition. Am J Psychiatry. 2004;161(suppl 2):1-56. Χρόνος Adapted from: American Psychiatric Association. Am J Psychiatry. 2004;161(suppl 2):1-56.

Θεραπεία της σχιζοφρένειας

Λοιπές χρήσεις των αντιψυχωτικών Διπολική διαταραχή Σύνδρομο Tourette’ s Πρόληψη εμετού Συμπεριφορικές διαταραχές της άνοιας Παροδικές ψυχωτικές εκδηλώσεις σε πλαίσιο άλλων νόσων (π.χ. τοξίκωση από αμφεταμίνες, παραλήρημα μονάδας κ.α.)

Πως δρουν τα αντιψυχωτικά Τα αντιψυχωτικά δεσμεύοντας τους DA υποδοχείς, ενδεχομένως τροποποιούν το περιβάλλον της θετικής ανατροφοδότησης, ως προς την ψυχωτική εμπειρία, αποσυνδέοντάς την από την ανατροφοδότηση. Προκαλούν δυσφορία. Αν και παρέρχεται η συμπτωματολογία η υποκείμενη δυσλειτουργία παραμένει. Miller Aust N Z J Psychiatry 1989; 23:241-248 Gerlach, et al. Acta Psychiatr Scand 1999; 395(suppl): 113-117

Τύποι φαρμακοθεραπείας Τυπικά αντιψυχωτικά Ντοπαμινεργικοί ανταγωνιστές Ατυπα αντιψυχωτικά Επιδρούν στην 5-ΗΤ και λιγότερο στην DA Συνδυασμός φαρμάκων

Προφίλ υποδοχέων αντιψυχωτικών

Τυπικά Προκαλούν εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες: Παρκινσονισμό – τρόμο, ακαμψία, επιβράδυνση των κινήσεων, παροδική παράλυση Δυστονία – ακούσιες μυϊκές συσπάσεις Ακαθισία – αδυναμία να αντισταθεί στην τάση για κίνηση Όψιμη δυσκινησία– ακούσιες κινήσεις του στόματος, των χειλέων και της γλώσσας

Τυπικά - Φαινοθειαζίνες Ανταγωνιστές των D2 υποδοχέων της ντοπαμίνης Η χλωροπρομαζίνη το πρώτο που συντέθηκε Promethazine Chlorpromazine Trifluoperazine

Αλοπεριδόλη Βουτυροφαινόνη Χρησιμοποιήθηκε το 1970 σχεδόν αποκλειστικά Χωρίς αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες– χρησιμοποιείται και σε ασθενείς με delirium

Πραγματική επίδραση στους D2 Υποδοχείς Η πραγματική δραστηριότητα περιγράφει την ικανότητα ενός μορίου να διεγείρει έναν υποδοχέα Πλήρης δραστηριότητα D2 receptor Πλήρης αγωνιστής (DA) Όχι δραστηριότητα Ανταγωνιστής (αλοπεριδόλη) This slide is animated. 1. When a full agonist, like dopamine, binds to the D2 receptor, the receptor is fully activated. 2. When an antagonist, like one of the commonly used antipsychotics, binds to the D2 receptor, the receptor is not activated. Under physiologic conditions, binding of an antagonist displaces intrinsic dopamine and blocks activity in dopaminergic neuronal pathways. 3. When a partial agonist, like aripiprazole, binds to the D2 receptor, the receptor is partially activated. If too much dopamine is present, a partial agonist displaces it and decreases the activity in dopaminergic pathways. If too little dopamine is present, a partial agonist will cause net activation of the pathway. Μερική δραστηριότητα Μερικός αγωνιστής (aripiprazole)

Ντοπαμινεργικός ανταγωνισμός: Θετικά συμπτώματα EPS This slide is animated. 1. Left: Schizophrenia is associated with excess dopamine in the synapses of the mesolimbic pathway, resulting in excessive activation of postsynaptic receptors. Right: In patients with schizophrenia, the mesolimbic dopamine pathway is overactive (red arrow), while the mesocortical pathway is hypoactive (broken gray arrow). 2. Dopamine antagonists (orange rectangles) block receptors and decrease overall postsynaptic activation. This can lead to normalization of postsynaptic receptor signaling (blue arrow). Note that 75% of the receptors are blocked in this frame. 3. Decreased mesolimbic dopamine activity causes improvement in positive symptoms (blue arrow). 4. If blockade of dopamine receptors is excessive (all receptors blocked in the figure, generally >80% in vivo), the postsynaptic signal is diminished below normal, causing adverse events. In the nigrostriatal pathway, this blocking of dopaminergic transmission leads to development of extrapyramidal symptoms (EPS), whereas blocking the tuberoinfundibular pathway causes hyperprolactinemia. Υπερπρολακτιναιμία Βελτίωση των θετικών συμπτωμάτων DA αναστολή

Ντοπαμινεργικός ανταγωνισμός: αρνητικά συμπτώματα Ελάχιστη βελτίωση των αρνητικών συμπτωμάτων This slide is animated. 1. While positive symptoms can be reduced with dopamine antagonism (right), negative symptoms are caused by hypoactivity of the mesocortical pathway.1 2. After treatment with a dopamine antagonist, the mesocortical system remains hypoactive and there is minimal or no improvement in negative symptoms. Potent dopamine antagonists (conventional antipsychotics) can even cause secondary negative symptoms.2 DA αναστολή 1. Lader M. Neuroleptic-induced deficit syndrome. Historical introduction. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1994;380:6.  2. Moore H, West AR, Grace AA. The regulation of forebrain dopamine transmission: relevance to the pathophysiology and psychopathology of schizophrenia. Biol Psychiatry. 1999;46:40.

Άτυπα Δεν προκαλούν ΕΠΣ Δεσμεύουν D2 και 5-HT υποδοχείς (πιθανός μηχανισμός κτυπώ και φεύγω) Συγκριτικά με τα τυπικά δεσμεύουν λιγότερο τους D2 υποδοχείς

5-HT υποδοχείς Η 5-ΗΤ αναστέλλει την απελευθέρωση της DA

5-HT υποδοχείς Η 5-ΗΤ αναστέλλει την απελευθέρωση της DA

Σχηματικός μηχανισμός δράσης

Κλοζαπίνη Leponex-Sandoz Το πρώτο άτυπο (1990) Κίνδυνος ακοκιοκυτταραιμίας Μειώνει τα ΕΠΣ και ΟΔ και είναι αποτελεσματική στα αρνητικά συμπτώματα Αυξάνει τους Fos-θετικούς στον προμετωπιαίο φλοιό (σχετίζονται με τα αρνητικά συμπτώματα)

Ρισπεριδόνη Risperdal -Janssen Αποτελεσματική σε μικρές δόσεις Δεσμεύει αρχικά τους D2 υποδοχείς, μετά τους 5-HT Δεν επιδρά σε πολλούς υποδοχείς Δεν έχει αντιχολινεργική δράση – ασφαλέστερη για ηλικιωμένους Αυξάνει σημαντικά την προλακτίνη

Ολανζαπίνη Zyprexa -Eli Lilly Επιδρά σε πολλαπλούς υποδοχείς Ελέγχει αποτελεσματικά τα συναισθηματικά συμπτώματα Φαίνεται να υπερέχει έναντι των άλλων στο χρόνο παραμονής των ασθενών σε θεραπεία Προκαλεί αύξηση βάρους, διαταραχές στο λιπιδαιμικό προφίλ και καταστολή Αποτελεί το πρώτο σε πωλήσεις αντιψυχωτικό παγκοσμίως

Διαμορφωμένη δοσολογία 2ης Γενιάς Αντιψυχωτικών Clozapine 300-500mg/d Risperidone 4-6 (~16)mg/d Olanzapine 20-30mg/d Quetiapine 150-1,200mg/d (norquetiapine effect) Ziprasidone 120-320 mg/d Aripiprazole 5-30mg/d (U-shaped dose response curve) Paliperidone 3-15mg/d (limited data) Asenapine 5-10mg/d (limited data) Iloperidone 12-32 mg/d (2mg/d + 2mg/d->7d) Cutler et al. CNS Spectr. 2008; 13(Suppl.9):1-16

Συναισθηματικές διαταραχές

Διπολική διαταραχή Κοινή νόσος η οποία επηρεάζει το 2% του παγκόσμιου πληθυσμού (5% αν λάβουμε υπόψη όλο το φάσμα των διπολικών διαταραχών) 6η αιτία ανικανότητας στις αναπτυγμένες χώρες Κυριαρχούν οι γνωσιακές διαταραχές 80% κληρονομική κατανομή 50% της ζωής τους οι ασθενείς είναι συμπτωματικοί 1Cookson J. Br J Psychiatry. 2001;178(suppl. 41): s148–s156. 2Strakowski SM, et al. Expert Opin. Pharmacother. 2003;4:751-760.

Η πορεία των φαρμακευτικών θεραπειών στη διπολική διαταραχή 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2002 ECT Lithium* 2ης γενιάς αντικαταθλιπτικά και αντιψυχωτικά φάρμακα 1ης γενιάς αντιψυχωτικά και αντικαταθλιπτικά φάρμακα Chlorpromazine* Trifluoperazine Fluphenazine Thioridazine Haloperidol Mesoridazine Clozapine Risperidone+ Olanzapine* Quetiapine+ This slide provides a historic overview of current therapies used to treat acute mania and potential treatments that may help to improve treatment outcomes. Electroconvulsive therapy (ECT) is considered a mood-stabilizing treatment. It tends to be used for patients who are suicidal or severely ill and cannot wait for medications to work, or have a history of nonresponse to treatments. Lithium has been the main treatment for acute mania for over 40 years. Lithium appears to be effective for individuals with euphoric mania, but is less effective in mixed manic episodes and in rapid-cycling bipolar disorder. First-generation antipsychotic treatments have been prescribed to combat the psychotic symptoms sometimes associated with manic episodes of bipolar I disorder. Antipsychotics are also used to treat symptoms of anxiety, insomnia, and agitation often associated with manic episodes, even when no psychosis occurs. Antipsychotics are used both as monotherapy and as adjuncts to mood stabilizers for the initial treatment of acute mania. However, intolerable side effects associated with conventional antipsychotics, such as EPS and tardive dyskinesia (TD), can increase patient health burden and have a negative impact on compliance. Valproic acid and its salts (divalproex sodium and sodium valproate), originally developed as an anticonvulsant to treat seizures, have been used to treat bipolar disorder for a number of years. While data support its efficacy in treating euphoric and mixed manic episodes, the data to support efficacy in prophylaxis are considerably weaker. Preliminary research suggests that several other anticonvulsants (eg, lamotrigine, gabapentin, and topiramate) may also possess mood- stabilizing properties. Second-generation antipsychotics have a greatly improved side-effect profile over conventional antipsychotics in terms of EPS and TD liability. Currently, olanzapine is the only atypical agent approved for use in acute mania. Although atypical agents show improvements over conventional agents, concerns remain regarding the emergence of drug-specific side effects such as excessive weight gain, diabetes, lipid abnormalities, QTc prolongation, and somnolence. Aripiprazole is a novel antipsychotic with a unique mechanism of action. This new agent shows promise as a treatment with efficacy against acute mania and an improved safety and tolerability profile. Ziprasidone+ Aripiprazole+ Αντιεπιληπτικά Αντιεπιληπτικά Carbamazepine Valproate* Gabapentin Lamotrigine Topiramate Oxcarbazepine *Με ένδειξη χρήσης στη μανία ECT = ηλεκτροσπασμοθεραπεία 1. Nemeroff CB. An ever-increasing pharmacopoeia for the management of patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2000;61(suppl 13):19-25. 2. McElroy SL, Keck PE Jr. Pharmacologic agents for the treatment of acute bipolar mania. Biol Psychiatry. 2000;48:539-557.

Διπολική διαταραχή : Αποτελεσματικές θεραπείες σύμφωνα με τις κλινικές μελέτες Οξεία μανία Μανιακό Μικτό Οξεία κατάθλιψη Φάρμακο Συντήρηση Lithium ++ + Divalproex Carbamazepine ΜΔ Lamotrigine - Olanzapine Risperidone +/- Quetiapine Ziprasidone Aripiprazole

Κατάθλιψη και αντικαταθλιπτικά φάρμακα

Η Κατάθλιψη αποτελεί μια από τις τρεις κυριότερες αιτίες ανικανότητας και θνησιμότητας τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ (WHO, 1999)

Κατάθλιψη: Eπιδημιολογία 20% εως 30% των ασθενών της πρωτοβάθμιας φροντίδας εμφανίζονται με καταθλιπτικά συμπτώματα1 Η αναλογία της κατάθλιψης στις γυναίκες, είναι διπλάσια αυτής των ανδρών2 Η οικονομική επιβάρυνση προσδιορίζεται περί τα $44 δις κατ’ έτος3,4 Η κατάθλιψη μπορεί να είναι, για πολλούς ασθενείς, δια βίου διαταραχή5 1. Zung WK, et al. J Fam Pract. 1993;37:337-344. 2. Kessler R. J Affective Disord. 1993;29:85-96. 3. Greenberg PE, et al. J Clin Psychiatry. 1993;54:405-418. 4. Greenberg PE, et al. J Clin Psychiatry. 1993;54:419-424. 5. AHCPR Guidelines: Depression in Primary Care. Vol 2. US Department of Health and Human Services. 1993.

Επιδημιολογικά στοιχεία κατάθλιψης Δια βίου επικράτηση: άνδρες=15%, γυναίκες= 24% 48-67% δεν λαμβάνει αγωγή, παρά την ύπαρξη κατάθλιψης >20 χρόνια 6,6-13,5% των ασθενών της πρωτοβάθμιας περίθαλψης πάσχουν από μείζονα κατάθλιψη 65-70% διαγιγνώσκονται ως “πιεσμένοι ψυχολογικά”

Επιδημιολογικά στοιχεία κατάθλιψης (συν) Οι ψυχίατροι συνταγογραφούν αντικαταθλιπτικά μόνο στο 34% των ασθενών που τα έχουν ανάγκη Οι άλλοι γιατροί μόνο στο 16% Μόνο 41% του συνόλου λαμβάνει κατάλληλη δόση Consensus Statement JAMA 1997;277:333-340

Δημογραφικά στοιχεία κατά φύλο1 MDE Τάξη Κινδύνου κατά ηλικία και φύλο 0.0140 Θήλυ 0.0120 Άρρεν 0.0100 Τάξη Κινδύνου 0.0080 0.0060 0.0040 0.0020 0.0000 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 Ηλικία 1. Kessler RC, et al. J Affective Disord. 1993;29:85-96.

Κατάθλιψη: Φάσεις Θεραπείας1 Πλήρης ανάρρωση Ύφεση Επάνοδος Απουσία κατάθλιψης Υποτροπή X Υποτροπή X Συμπτώματα Ανταπόκριση Βαρύτητα Εξέλιξη της διαταραχής Σύνδρομο Οξεία Συνεχίζόμενη Συντήρησης Φάσεις θεραπείας Χρόνος 1. Reprinted with permission from: Kupfer DJ. J Clin Psychiatry. 1991;52(suppl):28-34. WPA/PTD Educational Program on Depressive Disorders.

Κατάθλιψη: Συμπτώματα1 Αυτοκτονικές Ιδέες Καταθλιπτική διάθεση Μεταβολές στον ύπνο Αισθήματα ενοχής/ Αναξιότητας Αδυναμία συγκέντρωσης Κατάθλιψη Ανησυχία ή Νοθρώτητα Μεταβολές βάρους Απουσία ενδιαφέροντος Κόπωση 1. DSM-IV. APA. 1994.

Ομάδες αντικαταθλιπτικών φαρμάκων Τρικυκλικά Τεταρτοκυκλικά Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) Αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRIs) Αναστολείς της ΜΑΟ (MAO-I) Άτυπα

Μηχανισμός δράσης των αντικαταθλιπτικών φαρμάκων Τα ΤΚΑ (π.χ. Αμιτριπτυλίνη) ενισχύουν τη δράση των βιογενών αμινών με αναστολή των κυρίων μηχανισμών αδρανοποίησής τους, δηλ. τη μεταφορά και επαναπρόσληψή τους στα συναπτικά άκρα, διαφορετικά για κάθε βιογενή αμίνη Οι SSRIs (π.χ. Φλουοξετίνη) παρουσιάζουν σχετικά εκλεκτική επίδραση στην αναστολή της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης Oι SNRIs (π.χ. ντουλοξετίνη βενλαφαξίνη) σεροτονίνης και νορ-επινεφρίνης

Μηχανισμός δράσης των αντικαταθλιπτικών φαρμάκων Άτυπα (π.χ.τραζοδόνη,)παρουσιάζουν αγωνιστική δράση στους 5-ΗΤ1 υποδοχείς, η νεφαζοδόνη) μεταβολίζεται σε mCPP (μετα-χλωροφαινυλπιπε-ραζίνη, η βουπροπιόνη πιθανώς να παρουσιάζει in vivo αμφεταμινική δράση Οι ΜΑΟ-Ι αναστέλλουν τη δραστηριότητα της μονοάμινοξειδάσης που μεταβολίζει τις αμίνες

Σχηματική σεροτονεργική σύναψη Following release of a neurotransmitter, such as serotonin, from the presynaptic terminal into the synaptic cleft, it acts upon postsynaptic receptors. Neurotransmitter which does not bind is normally washed away in the extracellular fluid and into the cerebrospinal fluid. The neurotransmitter moves back into the cerebral venous system through the arachnoid villi, where it is taken up by ‘transporters’ or reuptake sites. Transporters are found on the surface of the presynaptic nerve terminal. The selective serotonin reuptake inhibitors and the serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor venlafaxine XR prevent the reuptake of serotonin by binding to these transporters. Norepinephrine reuptake sites and dopamine reuptake sites are also found on the surface of presynaptic nerve terminals.

Δράση των SSRIs στους υποδοχείς A Β The serotonergic system is well established as a target for antidepressant therapy, as evidenced by the efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and the serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) venlafaxine. The need to circumvent the problem of sexual dysfunction, however, still remains. The specificity of the serotonin (5-HT) signal is provided not by 5-HT release in different brain areas, but by the relative distribution of the postsynaptic 5-HT receptors. It is therefore essential to define which 5-HT receptors mediate the therapeutic effects of SSRIs and which are responsible for the adverse events. Consequently the best strategy may be to target individual 5-HT subtypes, resulting in more selective antidepressants acting on serotonergic circuits. Potential strategies could include the combination of an SSRI and a selective 5-HT receptor antagonist targeting the receptor responsible for sexual dysfunction or the use of an SSRI agonist acting at the 5-HT receptor mediating the therapeutic effects of the SSRIs. Nemeroff CB. Psychopharmacology of affective disorders in the 21st century. Biol Psychiatry 1998; 44: 517-525. Nemeroff. Biol Psych 1998; 44: 517-525.

Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (TCAs) Αναστέλλουν την επαναπρόσληψη της NE & σεροτονίνης Ενισχύουν τα αποτελέσματα Παρόμοιες ανεπιθύμητες ενέργειες με τις φαινοθειαζίνες

Άνοια τύπου Alzheimer’s και συναφείς άνοιες

Τύποι φαρμάκων θεραπείας της άνοιας 1. Αναστολείς της χολινεστεράσης 2. NMDA διεγέρτες 3. Χρήση αντιψυχωτικών στην άνοια 5. Πιθανοί τρόποι πρόληψης

Χολινεργική υπόθεση Η ελάττωση των ακετυλχολινεργικών και νικοτινικών υποδοχέων θεωρείται αιτιολογική στην εμφάνιση άνοιας τύπου AD Ο εστιασμός της θεραπευτικής αφορά αναστολείς της χολινεστεράσης και νικοτινικούς διεγέρτες

Αναστολείς της χολινεστρεάσης Μελέτες σε ελαφρά και μέτρια νόσο (10-24 on MMSE) Σταθεροποιούν τη νοϊτική έκπτωση και βελτιώνουν την ποιότητα ζωής για τουλάχιστον ένα χρόνο Παρενέργειες: γαστρεντερικές, καρδιαγγειακές

Αναστολείς χολινεστεράσης Tacrine (Cognex) Donepezil (Aricept) Rivastigmine (Exelon) Galantamine (Reminyl) (Πιθανώς 2ος μηχανισμός ρύθμισης υποδοχέων)

Memantine (Ebixa) Διεγέρτης του υποδοχέα NMDA (glutamate) που εμπλέκεται στην νευροεκφύλιση

Έλεγχος της απελευθέρωσης Νόσος Parkinson’s Ο λεπτός κινητικός έλεγχος εξαρτάται από το ισοζύγιο των διεγερτικών και ανασταλτικών νευροδιαβιβαστών Acetylcholine = διεγερτικός Dopamine = ανασταλτικός GABA= ανασταλτικός Έλεγχος της απελευθέρωσης του GABA

Νόσος Parkinson’s

Θεραπεία νόσου Parkinson’s Ντοπαμινεργική προσέγγιση  Απελευθέρωση της ντοπαμίνης  [Ντοπαμίνη]  Μείωση της διάσπασης της ντοπαμίνης Χολινεργική προσέγγιση  Ποσού της ACh Άμεση δέσμευση των υποδοχέων της ACh Όλες οι θεραπείες είναι συμπτωματικές και περιορισμένης σε χρόνο αποτελεσματικότητας

Λεβοντόπα Sinemet ® = levodopa + carbidopa Αυξάνει τα επίπεδα ντοπαμίνης στο ΚΝΣ Ανεπιθύμητες ενέργειες: Ναυτία και εμετός Δυσκινησία (~80% του πληθυσμού) καρδιαγγειακές (δυσρρυθμίες)

Μηχανισμός Levodopa