Αγγειοχειρουργική Ενδαγγειακές τεχνικές Διαδερμική διαυλική αγγειοπλαστική: Επαναστένωση Φραγκίσκα Σιγάλα Επίκουρη καθηγήτρια Αγγειοχειρουργικής Α΄ Προπαιδευτική Χειρουργική Κλινική, ΓΝΑ «Ιπποκράτειο», Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Αγγειοχειρουργική Ενδαγγειακές τεχνικές

1964: Dotter and Judkins Circulation. 1964 Nov;30:654-70. Αγγειοπλαστική 1964: Dotter and Judkins Circulation. 1964 Nov;30:654-70. Σήμερα εφαρμόζεται σε στενώσεις και αποφράξεις σε όλα τα επίπεδα του αρτηριακού συστήματος από τις στεφανιαίες έως τις κνημιαίες αρτηρίες.

Αγγειοπλαστική Κλάδοι αορτικού τόξου Μεσεντέριες και νεφρικές αρτηρίες Αορτολαγόνιος άξονας Περιφερικές αρτηρίες κάτω άκρων

Αγγειοπλαστική ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ

Στένωση >50% της διαμέτρου του αγγείου ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ ΟΡΙΣΜΟΣ Στένωση >50% της διαμέτρου του αγγείου

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ Παράγοντες κινδύνου Παλαιότερες Θεωρίες : Τοπικοί αιμοδυναμικοί παράγοντες Τεχνική επιτυχία Σύγχρονες Θεωρίες : Γενετική έκφραση φλεγμονωδών και αντιφλεγμονωδών γονιδίων 6

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ Απώλεια ενδοθηλιακής στοιβάδας, με αποτέλεσμα απώλεια της αντιθρομβωτικής ικανότητας του αγγείου Έκθεση της υπενδοθηλιακής στοιβάδας στα έμμορφα συστατικά του αίματος Η υπενδοθηλιακή στοιβάδα περιέχει πλήθος θρομβογόνων παραγόντων όπως throbin , throboxane, platelet –activating factors και collagen, με αποτέλεσμα τη δημιουργία θρόμβων. Οι μικροθρομβώσεις εκλύουν μιτογόνους και χημειοτακτικούς παράγοντες για τα VSMCs. Η έκφραση κυτταροκινών και αυξητικών παραγόντων ενεργοποιεί την αλλαγή του φαινοτύπου των VSMCs. Τα τροποποιημένα VSMCs είναι υπεύθυνα για την ενδοθηλιακή υπερπλασία. Zargham R . Clinical Science 2008;114:257-264

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ Zargham R . Clinical Science 2008;114:257-264

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ Zargham R . Clinical Science 2008;114:257-264

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ Τραυματισμός ενδοθηλίου Ενεργοποίηση των προφλεγμονωδών μορίων και των κυκλοφορούντων μονοκυττάρων Έκφραση των E-,L -Selectins και των μορίων προσκόλλησης (CAMs) Έκφραση της Monocyte chemotactic protein –1 ( MCP-1) Μετανάστευση των λείων μυΐκών κυττάρων στον ενδοθηλιακό και υπενδοθήλιο χώρο,πολλαπλασιασμός των μυοϊνοβλαστών και αυξημένη σύνθεση μεταλλοπρωιτενασών (MMPs) Ενδοθηλιακή Υπερπλασία και Επαναστένωση Schillinger and Monar Vasc Health and Risk Manag 2005;1:73-78

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ Σημαντικός ο ρόλος των φλεγμονωδων δεικτών και των πρωτεïνών οξείας φάσης Αύξηση CRP, ινωδογόνου, A – αμυλοειδές (SAA) στον ορό. Schillinger and Monar Vasc Health and Risk Manag 2005;1:73-78

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ Δύο γενετικοί πολυμορφισμοί φαίνεται να συμβάλλουν στην επαναστένωση αγγειοπλαστικής περιφερικών αγγείων: Heme oxygenase 1 genotype (HO-1) – αντιφλεγμονώδες γονίδιο Ιντερλευκίνη 6 (IL-6) - φλεγμονώδες γονίδιο

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ Η βατότητα και ο ρυθμός επαναστένωσης εξαρτάται από τον ιστολογικό τύπο της αρτηρίας. Ελαστικές αρτηρίες (έσω καρωτίδα, λαγόνιες) : χαμηλός ρυθμός επαναστένωσης Μυϊκές αρτηρίες (μηροϊγνυακός άξονας, κνημιαίες αρτηρίες) : υψηλός ρυθμός επαναστένωσης 13

Υποκλείδιος, ανώνυμη, κοινή καρωτίδα ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ ΚΛΑΔΟΙ ΑΟΡΤΙΚΟΥ ΤΟΞΟΥ Υποκλείδιος, ανώνυμη, κοινή καρωτίδα 5 ετής πρωτογενής βατότητα PTA σε στενώσεις υποκλειδίου αρτηρίας :73% - 90%.και δευτερογενής 90%-94%. Sullivan TM et al . J Vasc Surg 1998;28: 1059-65 Henry M et al . J Endovasc Surg 1999;6:33-41 De Vries JPM et al J Vasc Surg 2005;41:19-23

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ 4 ετής πρωτογενής βατότητα PTA σε αποφράξεις υποκλειδίου αρτηρίας <50% Düber C et al. Cardiovasc Intervent Radiol. 1992 15:205-10 PTA /Stenting versus carotid-subclavian Bypass 5 ετής πρωτογενής βατότητα 98% versus 70% Aburahma et al J Vasc Surg 2000:32;411-9

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ ΚΛΑΔΟΙ ΑΟΡΤΙΚΟΥ ΤΟΞΟΥ Πρωτογενής βατότητα PTA σε στένωση της εκφύσεως των κλάδων του αορτικού τόξου σε 3 έτη, από τρείς μεγάλες μελέτες ήταν 77 % - 86% Sullivan TM et al . J Vasc Surg 1998;28: 1059-65 Bakken AM et al . Ann Vasc Surg 2008;22:388-394 Bates MC et al . Catheter Cardiovasc Ιnterv 2004;61:5-11

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ Stroke 2005;36:281-286

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ Stroke 2005;36:281-286

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ Συμπεράσματα : Υψηλό ποσοστό επαναστένωσης (19,5% μετά από ένα έτος ) Μικρό ποσοστό είχε συμπτωματολογία όταν η στένωση ήταν μεγαλύτερη από 70% Stroke 2005;36:281-286

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ Επαναστένωση > 70% στην 5 ετία ήταν 30,7% για την ομάδα της ενδαγγειακής αντιμετώπισης και 10.5% για την χειρουργική. Η ομαδα με PTA –Stent (η=50)είχε μικρότερο κίνδυνο επαναστένωσης σε σύγκριση με την ομάδα με μόνο PTA (η= 145) (p=0.04). O κίνδυνος εμφάνισης συπμτωματολογίας ήταν μεγαλύτερος στην ομάδα με επαναστένωση > 70% μετά τον πρώτο έτος σε σύγκριση με την ομάδα με επαναστένωση < 70% (5-ετής 23% vs 11%, p=0.04)

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ Νεφρικές αρτηρίες Η επαναστένωση μετά PTA στην έκφυση των νεφρικών κυμαίνεται στις δίαφορες μελέτες από 27%-100% . Hoffmann O et al. J Vasc Interv Radiol 1998;9:65-73 Grim CE et al. Ann Intern Med 1981; 95:439-442 Baert AL et al. Cardiovasc Intervent Radiol 1990;13:22-28

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ Leertouwer et al.Radiology 2000;216:78-85

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ To ποσοστό επαναστένωσης είναι στατιστικά χαμηλότερο στην ομάδα με stent σε σχέση με την PTA (17% vs 26% p<0.001 Leertouwer et al.Radiology 2000;216:78-85

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ Μεσεντέριες αρτηρίες 22 ασθ. με 24 στενωτικές συμπτωματικές αλλοιώσεις Follow-up 26 m (range 1-54) .Το ποσοστό της ελευθερίας από επαναστένωση (>70%) ήταν στον 1, 2, 3,και 4 έτη ήταν 65%, 47%, 39% και 13% αντιστοίχως. 24

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ Μεσεντέριες αρτηρίες Αν και το ποσοστό επαναστένωσης της PTA των μεσεντερίων αρτηριών είναι υψηλό, εντούτοις το ποσοστό της απώτερης θρόμβωσης είναι χαμηλό και όμοιο με της χειρουργικής αντιμετώπισης

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ Λαγόνιες αρτηρίες

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ Λαγόνιες αρτηρίες

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ Λαγόνιες αρτηρίες 279 ασθενείς: ομάδα Ι primary stent (n=143) ομάδα ΙΙ Primary PTA with selective stent palcement (n=136) 2 ετής πρωτογενής βατότητα ήταν 71% και 70% ενώ το ποσοστό επανεπεμβάσεων ήταν 7% και 4% για την ομάδα Ι και ομάδα ΙΙ αντιστοίχως. Tettero E et al

Επιπολής μηριαία αρτηρία ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ Επιπολής μηριαία αρτηρία Πρωτογενής και δευτερογενής βατότητα στους 6 μήνες,1, 2, 3 και 4 έτη είναι 73%,58%, 51%,47% και 40% και 80%,69%,63%,53% και 53% αντιστοίχως Αίτια : elastic recoil Ενδοθηλιακή υπερπλασία, διεργασία αθηροσκλήρυνσης Dorrucci V J CardiovascSurg 2004;45:193-201

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ Επιπολής μηριαία αρτηρία

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ 934 ασθενεις: 452 PTA , 482 Stent Πρωτογενή βατότητα 1 ετος 45% - 84.2% 63 % -90% 2 ετη 25%- 77.2% 46 % - 87%

Balloon-expandable STENTS?? ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ Επιπολής μηριαία αρτηρία Balloon-expandable STENTS?? The 2000 TASC document and CIRSE guidelines state that” there is no place for primary stenting in the SFA and that use of stents should be restricted to patients with insufficient angiographic result after PTA (residual stenosis due to elastic recoil) or flow-limiting dissections at the PTA site” 32

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ 104 Ασθενείς (51 stent,53 PTA) Επαναστένωση Stent PTA

ΕΠΑΝΑΣΤΕΝΩΣΗ Κνημιαίες αρτηρίες Τεχνική επιτυχία :78-100% Πρωτογενής βατότητα 13-81% στο 1ο έτος 48-78% στα 2 έτη 34

Romiti et al :Meta-analysis of 30 studies with 2557 Patients (2653 limbs) 35 35

Romiti et al :Meta-analysis of 30 studies with 2557 Patients (2653 limbs) J Vasc Surg 2008 36 36

  Αγγειοπλαστική σε ασθενείς με αθηρωσκληρυντικές αλλοιώσεις των αγγείων κάτωθεν του γόνατος 268 Ασθενείς, 282 κάτω άκρα 188 διαβητικοί TASC A: 40, B:157, C:67, D:18 Τεχνική επιτυχία:274 άκρα (97.2%) Τοπικές επιπλοκές: 3 αιματώματα Θνητότητα 30- ημερών :2 άνδρες (1 ανακοπή,1 σήψη) Sigala F, W.Hepp St Josef Krankenhaus ,Haan,Germany   37 37

Πρωτογενής βατότητα 1 μήνας: 96% 1 έτος: 72.5% 2 έτη: 60.42% 1 μήνας: 96% 1 έτος: 72.5% 2 έτη: 60.42% 3 έτη: 50% Διάσωση σκέλους 1 μήνας: 98% 1 έτος: 91. 24% 2 έτη:88.68% 3 έτη: 84.67% 38 38

Τοποθέτηση STENT Μόνο σε μη ικανοποιητικά αποτελέσματα μετά από αγγειοπλαστική όπως διαχωρισμοί > 50% στένωση Προβλήματα ενδοθηλιακή υπερπλασία πρώιμη απόφραξη/στένωση 39

Τοποθέτηση STENT 6 μήνες μετά από τοποθέτηση Stent σε αρτηρίες κάτωθεν του γόνατος ο αγγειογραφικός έλεγχος έδειξε: >50% σοβαρού βαθμού επαναστένωση 40 40

Σκοπός της νέας τεχνολογίας Βελτίωση της πρωτογενούς βατότητος της αγγειοπλαστικής των περιφερικών αρτηριών Μείωση των ακρωτηριασμών Καλύτερη ποιότητα ζωής 41

Νέα Τεχνολογία στην Αγγειοπλαστική των Περιφερικών αρτηριών Φέρουν κυτταροστατική ουσία, η οποία αποδεσμεύεται τοπικά βραδέως, χωρίς την πρόκληση τοξικότητας 42

Sirolimus μειώνει τη μετανάστευση και τον πολλαπλασιασμό των VSMCs Αναστολέας του πολλαπλασιασμού των ενδοθηλιακών κυττάρων Αναστολέας της φλεγμονής Αυξημένη εναπόθεση ινικής και μειωμένη ενδοθηλιοποιήση Αυξημένος κίνδυνος θρόμβωσης (αύξηση θρομβίνης και TNF-a) Αυξημένη τοπική αντίδραση υπερευαισθησίας με αποτέλεσμα την απώτερη θρόμβωση

Πολυκεντρικές Μελέτες με DES (drug eluting stents) στην επιπλολής μηριαία

DES vs Bare –metal Stent στις αρτηρίες κάτωθεν του γόνατος BMS vs Sirolimus (Cypher) 6 – μήνες αγγειογραφική επαναστένωση BMS Cypher Scheinert 2006 56% 0% Siablis 2006 55% 4% Bosiers 2006 - 45 45

Τοποθέτηση DES στις αρτηρίες κάτωθεν του γόνατος Η συστηματική τοποθέτηση DES (Cypher) χρήζει τεκμηρίωσης. Το κλινικό όφελος θα συγκριθεί με Αγγειοπλαστική ή Bare –metal stent ? 46 46

Drug-eluting balloon?(paclitaxel-coated balloons) Δύο Μέλετες Thunder Trial Femoral Paclitaxel Trial Tepe G et al:N Engl J Med 2008;358:689-699 Werk M et al:Circulation 2008,118:1358-1365 47

Drug-eluting balloon?(paclitaxel-coated balloons)

Επιπολής μηριαία αρτηρία CRYOPLASTY Αύξηση της απόπτωσης των VSMCs , μείωση της φλεγμονής Σε ανάλυση 102 ασθενών η 9-μηνών βατότητα ήταν 82.2% Σε ανάλυση 15 ασθενών η 6- μηνών και 14-μηνών βατότητα ήταν100% και 83.3%αντίστοιχα. Σύστημα μπαλονιού που προκαλεί ψύξη από τους 37ºC στους -10ºC για 1 min με nitrous oxide Laird J et al. J Endovasc Ther 2006;13: II52-II59 Fava M et al. J Vasc Interv Radiol 2004;15:1239-1243

Νέα τεχνολογία στην αγγειοπλαστική των περιφερικών αρτηριών Cutting balloons (Barath ,San Diego , CA) Σχεδιάστηκαν για τις επαναστενώσεις ιδιαίτερα των μικρής διαμέτρου αγγείων Μειώνει το διαχωρισμό Μειονεκτήματα : ρήξη, υψηλό κόστος Amighi J et al. Radiology. 2008 Apr;247(1):267-72. Albiero R et al. J Am Coll Cardiol. 2004 17;43(6):943-9 50 50

Cathet and Cardiovasc Intervent 2004;61:1-4 Ansel et al. Cutting balloon PTA of the popliteal and infrapopliteal vessel for symptomatic limb ischemia. Cathet and Cardiovasc Intervent 2004;61:1-4 51 51

Επιπολής μηριαία αρτηρία Intravascular Brachytherary Μέσω ειδικών καθετήρων χορηγείται τοπικά ακτινιβολία για 3-5 min Gamma –ray emitting Iridiuum –192 wires Beta- ray emitting Strodium-90 pellets Beta –ray emitting Phosphorus-32 in stents Μείωση της φλεγμονής Αναστολή του πολλαπλασιασμού των ινοβλαστών και των VSMCs

Επιπολής μηριαία αρτηρία 53

Επιπολής μηριαία αρτηρία De Novo Lesions PTA (n=68) vs PTA and Bracytherapy(n=66) Recurrent Lesions PTA (n=31) vs PTA and Bracytherapy(n=34) P=0.004 P=0.32 Wolfram RM et al. Radiology 2005;236:338-342 54

Νέα τεχνολογία στην αγγειοπλαστική των αρτηρίων κάτωθεν του γόνατος Επενδεδυμένα stents Stents επενδεδυμένα με επίστρωση πυρολικού άνθρακα (Carbofilm), υλικό θρομβοανθεκτικό και βιοσυμβατό. 55

56

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Στατίνες :(pitavastatin) μειώνουν την ενδοθηλιακή υπερπλασία μέσω των αντιφλεγμονωδών ιδιοτήτων τους Yokoyama T et al.Atherosclerosis 2004;174:253-9 Χορήγηση κορτιζόνης : (prednisone) σε αυξημένα επίπεδα CRP μετά από αγγειοπλαστική Versaci et al. J Am Coll Cardiology 2002;40:1935-42 Σιλοσταζόλη (Cilostazol) :έχει αντιαιμοπεταλιακή και αγγειοδιασταλτική δράση καθώς και την ικανότητα να αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των VSMCs Iida O et al. Circ J. 2005 Oct;69(10):1256-9 Iida O et al. J Vasc Surg. 2008 Jul;48(1):144-9.

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Probucol Αποτελεί ένα υποσχόμενο φάρμακο, εξαιτίας των αντιοξειδωτικών ιδιοτήτων του και της αναστολής του πολλαπλασιασμού των VSMCs Gallino AJ et al. Endovasc Ther. 2004 Dec;11(6):595-604. Κυτταροστατικά (Everolimus, Sirolimus) Everolimus : σημαντική μείωση της ενδοθηλιακής υπερπλασίας σε πειραματικό μοντέλο Waksman R et al. Cardiovasc Revasc Med. 2006 Jul-Sep;7(3):179-84 Sirolimus : Σε διπλή τυφλή μελέτη με 300 ασθενείς υπήρχε σημαντική μείωση της επαναστένωσης από 42.2% σε 38.6% και 22.1% στην ομάδα ελέγχου, χαμηλής και υψηλής δόσης αντίστοιχα. Chaves και συν δεν έδειξε διαφορά στην επαναστένωση με την από του στόματος χορήγηση Sirolimus μετά την τοποθέτηση ενδοαυλικού νάρθηκα στα στεφανιαία αγγεία Hausleiter J et al. Circulation. 2004 Aug 17;110(7):790-5. Chaves AJ et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2005 Dec;66(4):535-40

ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΤΟΥ ΜΕΛΛΟΝΤΟΣ Γενετικές θεραπείες Γονιδιακές θεραπείες σε πειραματικά μοντέλα υπόσχονται πολλά στην πρόληψη της επαναστένωσης μετά από αγγειοπλαστική. Σε πειραματικά μοντέλα Χορήγηση τοπικά μέσω αδενοïού I –kappa B allpha gene Breuss JM et al:Circulation 2002;105:633-8 Χορήγηση προ της αγγειοπλαστικής Antibodies εναντίον του leukocyte P-selsctin glycoprotein ligand-1. Tanguay JF et al:Thromb Haemost 2004;91:1186-93

Vascular progenitor cells (VPCs) και επαναστένωση STEM CELLS.ΤΟ ΜΕΛΛΟΝ ? Vascular progenitor cells (VPCs) και επαναστένωση Η πρώιμη επίστρωση από μία στιβάδα ενδοθηλιακών κυττάρων αποτελεί πρόληψη της ενδοθηλιακής υπερπλασίας και θρόμβωσης. Η HEALING-FIM registry είναι η πρώτη μελέτη με EPC επικεκαλλυμένο stent στα στεφανιαία αγγεία. Αoki J et al:J Am Coll.Cardiol 2005;45:1574-1579

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η ανάπτυξη νέας τεχνολογίας φαίνεται να συμβάλλει στη βελτίωση της βατότητας των ενδαγγειακών τεχνικών Χρειάζονται μεγάλες πολυκεντρικές μελέτες για την ευρεία εφαρμογή τους λόγω του μεγάλου κόστους.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ