Καρκίνος ουροδόχου κύστης Χημειοθεραπεία Πάρις Δ. Μακραντωνάκης Παθολόγος-Ογκολόγος

Estimated incidence of cancer in Europe and European Union, 2006 Ferlay, J et al. Ann Oncol 2007 18:581-592; doi:10.1093/annonc/mdl498

Estimated mortality from cancer in Europe and European Union, 2006 Ferlay, J et al. Ann Oncol 2007 18:581-592; doi:10.1093/annonc/mdl498 .

Εισαγωγή Ο καρκίνος από μεταβατικό επιθήλιο είναι σχετικά χημειοευαίσθητη νόσος. Στην δεκαετία του ’80, πριν από την εισαγωγή του M-VAC (Methotrexate – Vinblastin / Adriamycine / Cisplatin), οι ανταποκρίσεις της μεταστατικής νόσου κυμαίνονταv από 19-30%. Μετά από μονοθεραπεία ή συνδυασμένη χημειοθεραπεία περιέχουσα cisplatin αυξήθηκε σε 29-30% Η πτωχή όμως μέση επιβίωση, που δεν υπερέβαινε τους 4-6 και 8 μήνες για μονο- και πολυχημειοθεραπεία αντιστοίχως δεν ενεθάρρυνε την εφαρμογή της.

Το 1989 η εικόνα άλλαξε θεαματικά με την εφαρμογή του M-VAC. Οι ανταποκρίσεις πλέον ξεπερνούν το 70% με 35% ΠΥ και η μέση επιβίωση κυμαίνεται από 10-16 μήνες.

Η χημειοθεραπεία βρέθηκε να είναι δραστικότερη σε λεμφαδενικές μεταστάσεις συγκριτικά προς τις σπλαχνικές με μέση ανταπόκριση 71% έναντι 40% και επιβίωση 33 έναντι 12 μηνών αντιστοίχως.

Θεραπευτική προσέγγιση αναλόγως σταδίου

Στάδιο Ι. Θεραπεία Annals of Oncology 18: ii40-ii41, 2007 Στάδιο Ι. Θεραπεία ΤUR ακολουθούμενη από ενδοκυστική έγχυση ή παρακολούθηση στα χαμηλής επικινδυνότητας Στα υψηλής επικινδυνότητας ενδοκυστική έγχυση BCG Κυστεκτομή εάν δεν απαντήσουν στην ενδοκυστική έγχυση BCG Annals of Oncology 18: ii40-ii41, 2007

Στάδιο ΙΙ και ΙΙΙ. Θεραπεία Στάδιο ΙΙ και ΙΙΙ. Θεραπεία Ριζική κυστεκτομή αφαίρεση πυελικών λεμφαδένων. Διατήρηση κύστης με ΤUR και ταυτόχρονη ακτινοχημειοθεραπεία όταν υπάρχουν αντενδείξεις για κυστεκτομή. Δύο τυχαιοποιημένες μελέτες και μία μετα-ανάλυσης υποστηρίζουν την προεγχειρητική χημειοθεραπεία πρό της κυστεκτομής για όγκους Τ2-3. Η μετεγχειρητική (adjuvant) θεραπεία δεν συνιστάται στην κλινική πράξη. Annals of Oncology 18: ii40-ii41, 2007

Στάδιο ΙV. Θεραπεία Χημειοθεραπεία περιέχουσα πλατίνη. Η καρβοπλατίνη ή μονοθεραπεία με ταξάνες ή Gemcitabine είναι εναλλακτικές λύσεις. Επιλεγμένοι ασθενείς με τοπικά προχωρημένη νόσο(Τ4b, Ν1) μπορεί να χειρουργηθούν ή να ακτινοβοληθούν μετά την χημειοθεραπεία. Ανακουφιστική ακτινοθεραπεία συνιστάται ως συμπτωματική αγωγή. Annals of Oncology 18: ii40-ii41, 2007

Μονοχημειοθεραπεία Σε μελέτες φάσης ΙΙ ή Ι/ΙΙ, δέκα φάρμακα έχουν δώσει αξιόλογες ανταποκρίσεις (29-42%), ενώ οκτώ άλλα επιφέρουν ύφεση σε 12-19% των ασθενών. Η cisplatin παραμένει καθοριστικό φάρμακο και βασικό συστατικό των συνδυασμών

Η Paclitaxel και η Docetaxel έχουν επιτύχει ενθαρρυντικές ανταποκρίσεις (42% και 31%, φάση ΙΙ αντιστοίχως) και ήδη δοκιμάζονται σε διάφορους συνδυασμούς. Η Gemcitabine, αποτελεί ίσως τον πλέον μελετημένο και ενδιαφέροντα νέο παράγοντα. Σε πολλές μελέτες φάσης Ι και ΙΙ η ανταπόκριση κυμάνθηκε από 23-28% και η μέση επιβίωση από 5-12.4 μήνες.

Συνδυασμένη χημειοθεραπεία Πέραν του καθιερωμένου M-VAC, αρκετοί συνδυασμοί που αναπτύχθηκαν στις ΗΠΑ και την Ευρώπη έχουν δώσει ικανοποιητικά αποτελέσματα στον μεταστατικό ΚΜΕ. Αναφέρονται τα: CMV (Cisplatin / Methotrexate / Vinblastine, της EORTC / MRC), OS 56% CR 28%. CISCA (Cisplatin / Cyclophosphamide / Adriamycine, από το MD Anderson, USA) CM (Cisplatin / Methotrexate, της EORTC / MRC), M-VEC (Methrotrexate, Vinblastine / Epirubicine / Cisplatin). Μέχρι σήμερα, την υψηλότερη δραστικότητα φαίνεται να διατηρεί το M-VAC

Ο συνδυασμός Paclitaxel με Carboplatin έχει δώσει ενθαρρυντκές ανταποκρίσεις της τάξης του 53-67% σε μη προθεραπευμένους ασθενείς, ενώ σε συνδυασμούς με Gemcitabine η δραστικότητα κυμαίνεται σε παρόμοια επίπεδα. Σε συνδυασμούς όπως Cisplatin και Methotrexate ή Ifosfamide ή Gemcitabine παρατηρήθηκαν ανταποκρίσεις 40%, 68% και 79% αντιστοίχως.

Von der Maase H et al JCO 2000; 17: 3068-3077 Θεραπευτικά σχήματα Ο συνδυασμός Gemcitabine με Cisplatin σε διάφορα σχήματα, σε μελέτες φάσης ΙΙI, έδωσε ανταποκρίσεις 42-66% και επιβίωση μέχρι 13.2 μήνες, ενώ σε πρόσφατη μελέτη με Epirubicine 46% με καλή ανοχή. Von der Maase H et al JCO 2000; 17: 3068-3077

Θεραπευτικά σχήματα Πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη, συνέκρινε το κλασικό M-VAC με τον συνδυασμό Gemcitabine / Cisplatin (GEM 1000mg/m2 d1,8,15 – Cispl 70mg/m2 d2, q4 weeks) σε 405 ασθενείς με προχωρημένο ΚΟΚ (η μεγαλύτερη μέχρι σήμερα σχετική μελέτη). Τα αποτελέσματα καταρρίπτουν ουσιαστικά την εξίσωση M-VAC = Gold standard, αφού ο υπό μελέτη συνδυασμός οδήγησε στον ίδιο αριθμό υφέσεων και επιβίωσης με σαφώς μεγαλύτερη ασφάλεια και ανοχή. Η μελέτη αυτή καθιέρωσε τον συνδυασμό CG ως θεραπεία εκλογής. Von der Maase H et al JCO 2000; 17: 3068-3077

Θεραπευτικά σχήματα με ταξάνες Μελέτη φάσης ΙΙΙ της ΕCOG που συνέκρινε M- VAC με καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη έκλεισε νωρίτερα λόγω μικρού αριθμού ασθενών που ήθελαν να ενταχθούν. Άλλη μελέτη που συνέκρινε M- VAC με καρβοπλατίνη και δοσιταξέλη έδωσε καλύτερα αποτελέσματα στο M- VAC

Θεραπευτικά σχήματα με ταξάνες Η προσθήκη τρίτου φαρμάκου όπως η πακλιταξέλη στο συνδυασμό CG εφαρμόζεται ήδη από την ΕORTC και αναμένονται με πολύ ενδιαφέρον τα αποτελέσματα.

Στόχος η διάσωση του οργάνου

Θεραπεία με στόχο τη διάσωση του οργάνου Είναι ιδιαίτερα επιθυμητή από τους ασθενείς. Βελτιώνει την ποιότητα ζωής. Επιτυγχάνεται σε ασθενείς σταδίου Τ2 και Τ3α με χημειοακτινοθεραπεία και σε ορισμένες επιλεκτικές περιπτώσεις με μερική κυστεκτομή ή ΤUR. Υπάρχουν μελέτες που το αποδεικνύουν.

Θεραπεία με στόχο τη διάσωση του οργάνου 75% είναι επιφανειακός καρκίνος. 25% είναι διηθητικός καρκίνος εκ των οποίων το 20% πρωτοεμφανίζεται με μεταστάσεις. Θεραπεία εκλογής του διηθητικού καρκίνου χωρίς μεταστάσεις είναι η ριζική κυστεκτομή με 5-ετή επιβίωση 60-88% και 26-74% για στάδια P2 και P3a αντίστοιχα. Το 50% των ασθενών θα καταλήξουν λόγω απομακρυσμένων μεταστάσεων.

Θεραπεία με στόχο τη διάσωση του οργάνου Η ακτινοθεραπεία επιτυγχάνει τοπικό έλεγχο της νόσου με διατήρηση της ουροδόχου κύστης με ανταποκρίσεις 30-50% και 5-ετή επιβίωση 25-30%. Σε υποτροπή μπορεί να ακολουθήσει κυστεκτομή διάσωσης. Μειονέκτημα της ακτινοθεραπείας η πιθανότητα 10-50% ανάπτυξης νέου καρκίνου.

Θεραπεία με στόχο τη διάσωση του οργάνου Οι μέχρι σήμερα τυχαιοποιημένες μελέτες δεν έχουν καταλήξει εάν υπάρχει όφελος στην επιβίωση. Η μελέτη της MRC-EORT με 976 ασθενείς έδειξε όφελος 5% στην 3-ετή επιβίωση που δεν ήταν σημαντικό υπέρ του σκέλους που πήρε 3 κύκλους ΜCV και εν συνεχεία ακολούθησε η τοπική θεραπεία.

Θεραπεία με στόχο τη διάσωση του οργάνου Τελικά φαίνεται ότι η εφαρμογή της εισαγωγικής χημειοθεραπείας και της ακολουθούμενης τοπικής θεραπείας με ακτινοθεραπεία ή μερική κυστεκτομή ή ικανοποιητική διουρηθρική εκτομή μπορεί να διασώσει επί μακρόν την ουροδόχο κύστη.

Δεύτερης γραμμής θεραπεία Pemetrexate Ένα νέο φάρμακο με ανταποκρίσεις σε μελέτες φάσης ΙΙ που φθάνουν το 28% και με ήπια τοξικότητα. Η διάμεση επιβίωση ήταν 9.6 μήνες. Ο συνδυασμός του με Gemcitabine δεν είχε καλύτερα αποτελέσματα από το CG.

Δεύτερης γραμμής θεραπεία H Vinflunine άλλο ένα νέο φάρμακο έδωσε ανταποκρίσεις 18% και διάμεση επιβίωση 6.6 μήνες. Culine S. et al Br J Cancer 2006; 94: 1395-1401

Βιολογικοί παράγοντες Η υπερέκφραση του EGFR σχετίζεται με πτωχή πρόγνωση. Μελέτες φάσης ΙΙ όπου χορηγήθηκε gefitinib μαζί με CG δεν έδωσε καλύτερα αποτελέσματα από το CG μόνο του. Laffaioli R et al Annals of Oncology 18; 2007 vi153-vi156

Βιολογικοί παράγοντες Η υπερέκφραση του HER2 σχετίζεται με πτωχή πρόγνωση. Trastuzumab σε συνδυασμό με Paclitaxel, carboplatin, gemcitabine σε μελέτες φάσης ΙΙ έδωσαν ανταποκρίσεις που έφθασαν το 77% και διάμεση επιβίωση 15.2 μήνες. Lapatinib έδωσε ανταποκρίσεις που έφθασαν το 14% και ΤtP 8.6 εβδομάδες σε μονοθεραπεία. Laffaioli R et al Annals of Oncology 18; 2007 vi153-vi156

Συμπεράσματα Υπάρχει ένα πλατώ που οι συνδυασμοί δεν κατώρθωσαν να ξεπεράσουν εδώ και πολλά χρόνια (από 1989). Θεραπεία εκλογής θεωρείται σήμερα το CG ως λιγότερο τοξικό σχήμα συγκριτικά με το Μ-VAC

Συμπεράσματα Η εισαγωγική χημειοθεραπεία και η ακτινοθεραπεία μετά από μια καλή σταδιοποίηση με ικανοποιητική διουρηθρική εκτομή φαίνεται να προσφέρει πολλά στην διατήρηση του οργάνου. Οι βιολογικοί παράγοντες που ερευνούνται σήμερα ίσως βοηθήσουν για αποτελεσματικότερες θεραπείες με μικρότερη τοξικότητα.