Φλεγμονή και οξειδωτικό stress στο Σύνδρομο Απνοιών-Υποπνοιών Υπνου Θεόδωρος Βασιλακόπουλος Αναπληρωτής Καθηγητής Εντατικής Θεραπείας-Πνευμονολογίας Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών

Shamsuzzaman et al, Circulation 2002;105:2462-2464 Συστηματική φλεγμονή Shamsuzzaman et al, Circulation 2002;105:2462-2464

Συστηματική φλεγμονή sCD40 Ligand TNF-α CRP Kobayashi, K. et al. Chest 2006;129:632-637

Ohga, E. et al. J Appl Physiol 94: 179-184 2003 Συστηματική φλεγμονή ICAM-1 IL-8 Ohga, E. et al. J Appl Physiol 94: 179-184 2003

Circulating monocyte chemoattractant protein-1 στο ΣΑΥ Ohga, E. et al. J Appl Physiol 94: 179-184, 2003

Συστηματική φλεγμονή ΒΜΙ= Weight / Height2 Vgontzas A et al J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:1313-6

Μήπως φταίει η παχυσαρκία; Vgontzas A et al J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:1151-1158

Η συστηματική φλεγμονή δεν οφείλεται στην παχυσαρκία στο ΣΑΥ

Η φλεγμονή εξαρτάται από τη βαρύτητα του ΣΑΥΥ Η φλεγμονή εξαρτάται από τη βαρύτητα του ΣΑΥΥ Shamsuzzaman et al, Circulation 2002;105:2462-2464

Η φλεγμονή εξαρτάται από τη βαρύτητα του ΣΑΥΥ Yokoe T et al Circulation 2003; 107:1129-1143

Η φλεγμονή εξαρτάται από τη βαρύτητα του ΣΑΥΥ Ryan S et al, Am J Respir Crit Care Med 174:824-30, 2006

Η φλεγμονή εξαρτάται από τη βαρύτητα του ΣΑΥΥ Apnea Index desaturation magnitude (DM) Ohga, E. et al. J Appl Physiol 94: 179-184 2003

Ειναι η σχέση ανάμεσα στην φλεγμονή και το ΣΑΥ αιτιολογική;

H CPAP μειώνει τη φλεγμονή 4 εβδομάδες Yokoe T et al Circulation 2003; 107:1129-1143

H CPAP μειώνει τη φλεγμονή 6 εβδομάδες Ryan S et al, Am J Respir Crit Care Med 174:824-30, 2006

H CPAP μειώνει τη φλεγμονή sCD40 Ligand TNF-α Kobayashi, K. et al. Chest 2006;129:632-637

H CPAP μειώνει τη φλεγμονή 12 εβδομάδες Arias et al, Eur Respir J 2008;32:1009-15

H CPAP μειώνει τη φλεγμονή Ohga, E. et al. J Appl Physiol 94: 179-184 2003 8 μήνες

Το ΣΑΑΥ συνοδεύεται από συστηματική φλεγμονή Ποια είναι η πηγή προέλευσης των κυτταροκινών; Ποιό είναι το ερέθισμα για την παραγωγή τους;

Φλεγμονή Ανώτερων Αεραγωγών Gas chromatography Olopade C et al Chest 1997; 111:1500-4

Φλεγμονή Ανώτερων Αεραγωγών Breath condensate Carpagnano G et al Chest 2002; 122:1162-67

Η πειραματική σύγκλιση και διάνοιξη των ανώτερων αεραγωγών προκαλέί φλεγμονή στη μαλθακή υπερώα Almendros et al, Eur Respir J 2008;32:399-404

TNF-α στη μαλθακή υπερώα ασθενών με ΣΑΑΥ Loubaki et al, Chest 2008;134:911-8

TNF-α στη μυική στοιβάδα της μαλθακής υπερώας ασθενών με ΣΑΑΥ Loubaki et al, Chest 2008;134:911-8

Κυτταροκίνες στο βλενογόννο των ανώτερων αεραγωγών ασθενών με ΣΑΥ Kimoff et al, ERJ 2010, in press, Sept 16

IL-6 στους μύες των ανώτερων αεραγωγών ασθενών με ΣΑΥ Kimoff et al, ERJ 2010, in press, Sept 16

TGF-β στους ανώτερους αεραγωγούς ασθενών με ΣΑΥ Kimoff et al, ERJ 2010, in press, Sept 16

Συνδετικός ιστός στους ανώτερους αεραγωγούς ασθενών με ΣΑΥ Kimoff et al, ERJ 2010, in press, Sept 16

Οξειδωτικό stress στους ανώτερους αεραγωγούς ασθενών με ΣΑΥ Kimoff et al, ERJ 2010, in press, Sept 16

Τα μονοκύτταρα μπορούν να παράγουν κυτταροκίνες Παραγωγή IL-6 από μη διεγερμένα μονοκύτταρα Yokoe T et al Circulation 2003; 107:1129-1143

Strollo P and Rogers R. N Engl J Med 1996;334:99-104 Figure 1. Manifestations of Upper-Airway Closure. Panel A depicts obstructive apnea. Increasing ventilatory effort is seen in the rib cage, the abdomen, and the level of esophageal pressure (measured with an esophageal balloon), despite lack of oronasal airflow. Arousal on the electroencephalogram (EEG) is associated with increasing ventilatory effort, as indicated by the esophageal pressure. Oxyhemoglobin desaturation follows the termination of apnea. Note that during apnea, the movements of the rib cage and the abdomen (Effort) are in opposite directions (arrows) as a result of attempts to breathe against a closed airway. Once the airway opens in response to arousal, rib-cage and abdominal movements become synchronous. Panel B depicts obstructive hypopnea. Decreased airflow is associated with increasing ventilatory effort (reflected by the esophageal pressure) and subsequent arousal on the EEG. Rib-cage and abdominal movements are in opposite directions during hypopnea (arrows), reflecting increasingly difficult breathing against a partially closed airway. Rib-cage and abdominal movements become synchronous after arousal produces airway opening. Oxyhemoglobin desaturation follows the termination of hypopnea. Panel C depicts upper-airway resistance. Asynchronous movements of the rib cage and abdomen and a substantial decrease in airflow are not seen. Arousal on the EEG is associated with increasing ventilatory effort due to increased airway resistance, as reflected by the esophageal pressure. There is no significant oxyhemoglobin desaturation. Strollo P and Rogers R. N Engl J Med 1996;334:99-104

H εισπνοή μέσα από αντιστάσεις επάγει κυτταροκίνες στο πλάσμα Vassilakopoulos T et al. Am J Physiol 1999; 277: R1013-R1019

Vassilakopoulos T et al Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:154-161 H εισπνοή μέσα από αντιστάσεις οδηγεί σε παραγωγή κυτταροκινών από τους αναπνευστικούς μύες αρουραίοι διάφραγμα Ribonuclease Protection Assay mRNAs κυτταροκινών Vassilakopoulos T et al Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:154-161

Η εισπνοή μέσα από αντιστάσεις οδηγεί σε παραγωγή κυτταροκινών από τους αναπνευστικούς μύες mRNA κυτταροκινών μέσα στο διάφραγμα Vassilakopoulos T et al Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:154-161

NF-κB στο διάφραγμα σε πειραματικό μοντέλο ΣΑΑΥ Nacher et al, Sleep Med 2009;10:892-7

Κυτταροκίνες πλάσματος σε πειραματικό μοντέλο ΣΑΑΥ Nacher et al, Sleep Med 2009;10:892-7

Η άσκηση και η υποξία έχουν συνεργική δράση στην αύξηση της IL-6 60 min cycling 45% VO2,max Lundby et al Eur J Appl Physiol 2004;91:88-93

που προκαλούνται από τις άπνοιες-υπόπνοιες Yπόθεση Οι κυτταροκίνες αυξάνονται κατά τη διάρκεια της νύχτας σε ασθενείς με ΣΑΥ λόγω: Έντονων συσπάσεων του διαφράγματος Επεισοδίων αποκορεσμού που προκαλούνται από τις άπνοιες-υπόπνοιες

Ασθενείς με ΣΑΥ μελετήθηκαν 3 φορές κατά τη διάρκεια της νύχτας: Mέθοδος Προοπτική μελέτη Ασθενείς με ΣΑΥ μελετήθηκαν 3 φορές κατά τη διάρκεια της νύχτας: Αρχική μελέτη ύπνου Μελέτη ύπνου με χορήγηση Ο2 Μελέτη ύπνου με CPAP Αιμοληψίες κάθε 20 λεπτά Επίπεδα κυτταροκινών πλάσματος (ELISA)

IL-6 κατά τη διάρκεια της νύχτας O2 CPAP controls Prezerakos et al, in preparation

IL-6 κατά τη διάρκεια της νύχτας O2 CPAP controls Prezerakos et al, in preparation

IL-6 κατά τη διάρκεια της νύχτας Prezerakos et al, in preparation

Multiple linear regression Eξαρτημένη μεταβλητή: IL-6 Ανεξάρτητες μεταβλητές BMI, ηλικία Αριθμός απνοιών/20min Αριθμός υποπνοιών/20min Μέση διάρκεια απνοιών Μέση διάρκεια υποπνοιών Μέση τιμή κορεσμού Hb O2 Μέση διάρκεια απνοιών/20min ήταν η μόνη μεταβλητή που παρέμεινε στο μοντέλο R=0,31 F=5,32 p<0,00003, beta=0,257 Prezerakos et al, in preparation

IL-6 κατά τη διάρκεια της νύχτας Area Under the Curve, a.u. Prezerakos et al, in preparation

Vassilakopoulos T et al Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:154-161 Η διαλείπουσα σύσπαση του διαφράγματος παράγει περισσότερες κυτταροκίνες από τη συνεχή συσπαση Vassilakopoulos T et al Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:154-161

Ο TNF-α αυξάνει μετά από επεισόδια άπνοιας Αlberti A et al J Sleep Research 2003; 12:305-311

Η συστηματική φλεγμονή στο ΣΑΑΥ προέρχεται από: Η συστηματική φλεγμονή στο ΣΑΑΥ προέρχεται από: Φλεγμονή αεραγωγών Μονοκύτταρα Διάφραγμα

Τα μονοκύτταρα των ασθενών με ΣΑΑΥ έχουν οξειδωτικό stress OSA OSA C C Kύτταρα που οξειδώνουν dihydroethidium (DHE) and και εκφράζουν συγκεκριμένα CD Dyugovskaya L, et al, Am J Respir Crit Care med 2002; 165: 934-939

H nCPAP μειώνει το οξειδωτικό stress στους αεραγωγούς Breath condensate * 8-isoprostane Carpagnano G et al Chest 2003; 124:1386-1392

H CPAP μειώνει το οξειδωτικό stress στο πλάσμα Christou et al, Sleep Med 2009;10:87-94

Oxidative stress stimulates resistive breathing-induced cytokines in the diaphragm Sigala I et al, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2011, in press

Tα αντιοξειδωτικά μειώνουν την παραγωγή κυτταροκινών TNF-α IL-1β IL-6 ANTIOXIDANTS: Vit A, Vit C, Vit E, Allopurinol, N-acetylcysteine Vassilakopoulos T et al Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:1307-8

Το οξειδωτικό stress είναι πιθανό ερέθισμα για την παραγωγή των κυτταροκινών στο ΣΑΑΥ

nCPAP μειώνει φλεγμονή, οξειδωτικό stress AΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΑ; Φλεγμονή αεραγωγών Συστηματική φλεγμονή Διάφραγμα Μονοκύτταρα Οξειδωτικό stress nCPAP μειώνει φλεγμονή, οξειδωτικό stress AΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΑ;