SENIORS SENIORS Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure The SENIORS study was performed to assess the effects of the highly selective beta-blocker nebivolol in patients > 70 years, regardless of ejection fraction. In large randomized trials it was shown that in patients with heart failure treated with beta-blockers, mortality and hospital admissions were reduced, but the effect of betablockers in elderly patients with a broad range of LVEF are uncertain.

Συμμετέχουσες χώρες Γερμανία Τσεχοσλοβακία Ολλανδία Ηνωμένο Βασίλειο Ουκρανία Γαλλία Ρουμανία Ισπανία Iταλία Ουγγαρία Ελβετία

Σχεδιασμός της μελέτης Διπλή τυφλή Τυχαιοποιημένη Συγκρινόμενη με εικονικό φάρμακο Πολυκεντρική, πολυεθνική

Κριτήρια Εισαγωγής Ηλικία  70 ετών Κλινική διάγνωση χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας (HF) και: α) Τεκμηριωμένο LVEF  35% εντός των τελευταίων 6 μηνών ή β) Είσοδος στο νοσοκομείο με καρδιακή ανεπάρκεια εντός του τελευταίου έτους Έγγραφη συγκατάθεση εισαγωγής στη μελέτη Κριτήρια Εισαγωγής

Κριτήρια μη εισαγωγής στη μελέτη Νέο φάρμακο για την καρδιακή ανεπάρκεια Αλλαγή στην καρδιαγγειακή θεραπευτική αντιμετώπιση, 2 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση Καρδιακή ανεπάρκεια λόγω προυπάρχουσας βαλβιδοπάθειας Αντένδειξη ή προηγούμενη δυσανεξία στους β-αποκλειστές Καρδιακή συχνότητα < 60 beats per minute Συστολική αρτηριακή πίεση < 90mmHg

Σχεδιασμός μελέτης Final Follow up Screening Observation Period Randomisation EOP Visit FFU Visit Final Follow up Screening Observation Period Up-Titration (mg) Down-Titration Maintenance 10 5 2.5 1.25 Up to 16 weeks 1 to 4 weeks 3 weeks 1 month Up to 30 months

Καταληκτικά σημεία Κύριο καταληκτικό σημείο Συνδυασμένο καταληκτικό σημείο θνησιμότητας κάθε αιτιολογίας και εισαγωγής στο νοσοκομείο λόγω καρδιαγγειακού συμβάματος* (Χρόνος από το πρώτο επεισόδιο) * Admissions for AMI, unstable angina pectoris, worsening of CHF, stroke, TIA, cardiac arrhythmia, cardiac arrest, thromboembolic episode, dissection of aortic aneurysm, invasive/surgical procedure, or other cardiac reasons)

Καταληκτικά σημεία Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (χρόνος από το επεισόδιο) Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας ή εισαγωγή στο νοσοκομείο κάθε αιτιολογίας Εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω καρδιαγγειακού συμβάματος Θνησιμότητα λόγω καρδιαγγειακού συμβάματος Εισαγωγή στο νοσοκομείο κάθε αιτιολογίας Θνησιμότητα λόγω καρδιαγγειακού συμβάματος ή εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω καρδιαγγειακού συμβάματος Λειτουργική ικανότητα κατά NYHA class και τεστ βαδίσματος 6 λεπτών Ασφάλεια

Χαρακτηριστικά ασθενών Nebivolol Placebo Age (mean, yrs) 76.1 76.1 Male (n, %) 657 (61.6) 686 (64.7) LVEF  35 % (n, %) * 683 (64.3) 686 (64.8) LVEF (mean, %) 36.0 36.0 NYHA Class (n, %) I 32 (3.0) 29 (2.7) II 603 (56.5) 597 (56.3) III 413 (38.7) 411 (38.7) SENIORS patients mean age almost exactly reflects the mean age of heart failure patients in the community, being over 76 years old. Moreover,it included the important group of patients with preserved sysotolic function (more than one-third of these patients had heart failure with left ventricular ejection fraction > 35%) IV 19 (1.8) 24 (2.3) * 7 patients with missing LVEF at baseline

Ηλικία 70 75 80 85 90 95 Μέσος όρος ηλικίας = 75.2 έτη

Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας LVEF < 35%: mean value = 28.7% LVEF > 35%: mean value = 49.2%

Ποια θεραπευτική δόση επιτεύχθηκε από τους ασθενείς;

Καλή ανοχή της νεμπιβολόλης λόγω καλής συμμόρφωσης και σταθεροποίησης στη δοσολογία στόχο Nebivolol Placebo On-drug at : End of titration phase 1019 (95.5%) 1026 (96.7%) 6 months (n, %) 885 (82.9%) 898 (84.6%) 12 months (n, %) 741 (69.5%) 743 (70.0%) End of study (n, %) 693 (65.0%) 681 (64.2%) Mean treatment dose mg 7.7 8.5 > 5 mg (%) 80.4% 87.1% On 10 mg (%) 67.9% 79.6%

Πρόωρη αποχώρηση από τη μελέτη* Κατ’αίτηση ασθενών Μη ολοκλήρωση των επισκέψεων παρακολούθησης Ανεπιθύμητες ενέργειες Άλλη αιτία * Για άλλους λόγους εκτός από τον θάνατο Nebivolol Placebo Ασθενείς που αποχώρησαν από τη μελέτη 129 (12.0%) 128 (12.2%)

Πρόωρη αποχώρηση λόγω θεραπείας * Κατ’αίτηση ασθενών Άλλη αιτία Αντένδειξη που προέκειψε από τη μελέτη Κύρια ένδειξη Δυσανεξία στη Χαμηλότερη δοσολογία * Για άλλους λόγους εκτός από τον θάνατο Nebivolol Placebo

Ποια ήταν η επίπτωση της βραδυκαρδίας; * excluding 8 patients who did not tolerate the lowest dose of 1.25 mg

Επηρεάστηκαν τα επίπεδα γλυκόζης από τη θεραπεία με νεμπιβολόλη; Change in mean fasting blood glucose (mmol/l) in diabetic and non-diabetic patients

Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας ή εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω καρδιαγγειακού συμβάματος (Κύριο καταληκτικό σημείο) Hazard Ratio 0.86 [0.74;0.99] p-value = 0.039¹ Mean Follow up 21 months ¹ adjusted by sex, age and baseline LVEF; unadjusted HR= 0.85 [0.74; 0.99] p-value= 0.034 No. of events: Nebivolol 332 (31.1%); Placebo 375 (35.3%)

Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας (Δευτερεύον καταληκτικό σημείο) Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας (Δευτερεύον καταληκτικό σημείο) Hazard Ratio 0.88 [0.71;1.08] p-value = 0.21¹ Mean Follow up 21 months ¹ adjusted by sex, age and baseline LVEF No.of events: Nebivolol 169 (15.8%); Placebo 192 (18.1%)

Θνησιμότητα λόγω καρδιαγγειακού συμβάματος ή εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω καρδιαγγειακού συμβάματος (Δευτερεύον καταληκτικό σημείο) Hazard Ratio 0.84 [0.72;0.98] p-value = 0.027¹ Mean Follow up 21 months ¹ adjusted by sex, age and baseline LVEF No.of events: Nebivolol 305 (28.6%); Placebo 350 (33.0%)

Θάνατος ή εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω καρδιαγγειακού συμβάματος στις υποομάδες των ασθενών Favours Nebivolol Favours Placebo Nebivolol Placebo 125 (33.6%) 110 (28.9%) > 35 % Κλάσμα εξώθησης Αρ. Κοιλίας 249 (36.3%) 219 (32.1%)  35 % 0.50 0.60 0.70 0.80 0.90 1.00 1.10 125 (33.3%) 101 (24.6%) Female Φύλο 250 (36.4%) 231 (35.2%) Male 199 (37.1%) 184 (34.8%) > 75 y Ηλικία 176 (33.5%) 148 (27.5%) < 75 y 375 (35.3%) 332 (31.1%) Total 1.20 Hazard ratio and 95% CI

Ποια ήταν η αποτελεσματικότητα της νεμπιβολόλης στο κύριο καταληκτικό σημείο ανάλογα με τη δοσολογία; Primary endpoint: Time to All-Cause Mortality or Cardivascular Hospitalisation The optimum advantage of nebivolol on the primary endpoint was observed with the > 5 mg dose

Effect of the 10 mg dose on secondary end-points Endpoint (time to first event) 10 mg dose group SENIORS overall HR [CI 95%] p-value P-value All cause mortality or CV hospital admission 0.73 [0.61-0.87] < 0.001 0.86 [0.66-0.95] 0.039 All cause mortality 0.76 [0.59-0.97] 0.027 0.88 [0.71-1.08] 0.214 All cause hospital admission 0.79 [0.67-0.94] 0.008 0.95 [0.82-1.10] 0.473 All cause mortality or all cause hospital admission 0.75 [0.64-0.88] 0.89 [0.78-1.02] 0.082 CV mortality 0.71 [0.53-0.95] 0.020 0.84 [0.66-1.07] 0.165 CV hospital admission 0.74 [0.60-0.90] 0.003 0.90 [0.76-1.06] 0.204 CV mortality or CV hospital admission 0.70 [0.58-0.84] 0.84 [0.72-0.98] SENIORS efficacy results: relative risk reduction vs placebo for nebivolol 10 mg dose and nebivolol all doses (SENIOR overall)

Υποομάδες ασθενών της SENIORS που προσομοιάζουν σε εκείνους που συμμετείχαν σε άλλες μεγάλες μελέτες με β-αποκλειστές 250 700 600 200 500 150 400 Number of patients Number of patients 300 100 200 50 100 75 yrs 70 80 85 90 95 35% '10-14 20-24 40-44 50-54 60-64 70-74 Age (years) LVEF (%) Flather MD. EHJ 2005;26:215-5

Σύγκριση μελέτης SENIORS με προηγούμενες μελέτες με β-αναστολείς Αποτελέσματα για κάθε αιτία θανάτου 1. CIBIS II Investigators, Lancet 1999; 353:9-13; 2. MERIT HF Study group, Lancet 1999; 353: 2001-07; 3. Packer M et al. N Eng J Med 2001;344(22):1651-1658

SENIORS versus MERIT-HF Subgroup  65 years The “younger” SENIORS patients and the “elderly” MERIT-HF patients match in mean age (SENIORS. 72.4  1.6 yrs., MERIT: 72.0  4.0 yrs.) Deedwania PC et al. Eur Heart J 2004; 25: 1300-1309

Gr.1 Change in LVEF at 12 months 49 + 4.5% p=0.008 Change in LVEF (%) at 12 months - 0.1% Mean Mean±0.95 Conf. Interval Placebo Nebivolol

Gr.1 Change in LVESV at 12 months 50 Gr.1 Change in LVESV at 12 months + 7.0 ml Change in LVESV (ml) at 12 months p=0.016 - 19.2 ml Mean Mean±0.95 Conf. Interval Placebo Nebivolol

SENIORS –Κλινικά Συμπεράσματα H νεμπιβολόλη μείωσε στατιστικά σημαντικά τον θάνατο ή την εισαγωγή στο νοσοκομείο με καρδιαγγειακό σύμβαμα των ηλικιωμένων ασθενών, ανεξάρτητα από το κλάσμα εξώθησης ή το φύλο Η νεμπιβολόλη ήταν καλά ανεκτή και το 68% των ηλικιωμένων ασθενών έλαβαν τη μέγιστη ημερήσια δόση των 10mg ημερησίως.

SENIORS –Κλινικά Συμπεράσματα Η προχωρημένη ηλικία δεν πρέπει να θεωρείται αντένδειξη ως προς τη χρησιμοποίηση της Νεμπιβολόλης στην χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια Η μελέτη SENIORS δείχνει ότι η Νεμπιβολόλη ενδείκνυται για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας ανεξαρτήτως του κλάσματος εξώθησης (επιβεβαιώνεται από τα New European Guidelines για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας). Η Νεμπιβολόλη είναι αποτελεσματική για τους ηλικιωμένους ασθενείς που πάσχουν από Χρόνια Καρδιακή Ανεπάρκεια