6ο Ετήσιο Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο Υγρών, Ηλεκτρολυτών και Οξεοβασικής Ισορροπίας Κομοτηνή, 28 & 29 Σεπτεμβρίου 2012 Στρογγυλό τραπέζι ΙΙΙ : Υπονατριαιμία Ο εγκέφαλος και η υπονατριαιμία (ένοχος ή θύμα) Ευάγγελος Γιαννάτος Νεφρολόγος Γενικό Νοσοκομείο Κεφαλονιάς

Αφετηρίες της συζήτησης Η υπονατριαιμία ( [Na]πλάσματος < 136 mmol / L ) αντιπροσωπεύει διαταραχή του ισοζυγίου του νερού και όχι διαταραχή του ισοζυγίου του Na (ποσού Na : ρυθμιστής του όγκου του ΕΞΚΥ)

Αφετηρίες της συζήτησης Η υπονατριαιμία ( [Na]πλάσματος < 136 mmol / L ) αντιπροσωπεύει διαταραχή του ισοζυγίου του νερού και όχι διαταραχή του ισοζυγίου του Na (ποσού Na : ρυθμιστής του όγκου του ΕΞΚΥ) ↑ όγκος ΕΞΚΥ Υπονατριαιμία ↔ όγκος ΕΞΚΥ ↓ όγκος ΕΞΚΥ

Αφετηρίες της συζήτησης Η υπονατριαιμία ( [Na]πλάσματος < 136 mmol / L ) αντιπροσωπεύει διαταραχή του ισοζυγίου του νερού και όχι διαταραχή του ισοζυγίου του Na (ποσού Na : ρυθμιστής του όγκου του ΕΞΚΥ) ↑ όγκος ΕΞΚΥ Υπονατριαιμία ↔ όγκος ΕΞΚΥ ↓ όγκος ΕΞΚΥ [Na]πλάσματος ~ ~ 1/ όγκος ΕνδοΚΥ Δραστική Ωσμωτικότητα _

Αφετηρίες της συζήτησης Η υπονατριαιμία ( [Na]πλάσματος < 136 mmol / L ) αντιπροσωπεύει διαταραχή του ισοζυγίου του νερού και όχι διαταραχή του ισοζυγίου του Na (ποσού Na : ρυθμιστής του όγκου του ΕΞΚΥ) ↑ όγκος ΕΞΚΥ Υπονατριαιμία ↔ όγκος ΕΞΚΥ ↓ όγκος ΕΞΚΥ [Na]πλάσματος ~ ~ 1/ όγκος ΕνδοΚΥ Δραστική Ωσμωτικότητα _ Υπονατριαιμία ↑ όγκος ΕνδοΚΥ

Ενότητες της συζήτησης Ρύθμιση του ισοζυγίου νερού (ADH,δίψα) από εγκεφαλικά κέντρα Παθοφυσιολογία υπονατριαιμιών Δευτεροπαθής εμπλοκή του εγκεφάλου Πρωτοπαθής εμπλοκή του εγκεφάλου ένοχος Συνέπειες υπονατριαιμίας στον εγκέφαλο θύμα

Ισοζύγιο νερού

Verney EB. Absorption and excretion of water: the antidiuretic hormone Verney EB. Absorption and excretion of water: the antidiuretic hormone. Lancet 1946; 2:781 Υπέρτονο διάλυμα NaCl στη μηριαία αρτηρία

Αμετάβλητηπαραγωγή ούρων Verney EB. Absorption and excretion of water: the antidiuretic hormone. Lancet 1946; 2:781 Υπέρτονο διάλυμα NaCl Αμετάβλητηπαραγωγή ούρων στη μηριαία αρτηρία

Αμετάβλητηπαραγωγή ούρων Verney EB. Absorption and excretion of water: the antidiuretic hormone. Lancet 1946; 2:781 Υπέρτονο διάλυμα NaCl στην καρωτίδα Υπέρτονο διάλυμα NaCl Αμετάβλητηπαραγωγή ούρων στη μηριαία αρτηρία

Verney EB. Absorption and excretion of water: the antidiuretic hormone Verney EB. Absorption and excretion of water: the antidiuretic hormone. Lancet 1946; 2:781 Υπέρτονο διάλυμα NaCl στην καρωτίδα Μεγάλη μείωση του ποσού των ούρων : «αντιδιούρηση» Υπέρτονο διάλυμα NaCl Αμετάβλητηπαραγωγή ούρων στη μηριαία αρτηρία

Verney EB. Absorption and excretion of water: the antidiuretic hormone Verney EB. Absorption and excretion of water: the antidiuretic hormone. Lancet 1946; 2:781 Υπέρτονο διάλυμα NaCl στην καρωτίδα ; Μεγάλη μείωση του ποσού των ούρων : «αντιδιούρηση» Υπέρτονο διάλυμα NaCl Αμετάβλητηπαραγωγή ούρων στη μηριαία αρτηρία

Παραγωγή και έκκριση Αντιδιουρητικής Oρμόνης (ADH) στον εγκέφαλο

Ουσία με ισχυρή αγγειοσυσπαστική δράση σε υψηλές συγκεντρώσεις Oliver G, Schaefer EA: On the physiological actions of extracts of the pituitary body and certain other glandular organs. J Physiol (Lond) 1895; 18:277-279

Ουσία με ισχυρή αγγειοσυσπαστική δράση σε υψηλές συγκεντρώσεις Oliver G, Schaefer EA: On the physiological actions of extracts of the pituitary body and certain other glandular organs. J Physiol (Lond) 1895; 18:277-279 Βιοχημική ταυτοποίηση Αργινίνη - βαζοπρεσσίνη (AVP)

Ουσία με ισχυρή αγγειοσυσπαστική δράση σε υψηλές συγκεντρώσεις Oliver G, Schaefer EA: On the physiological actions of extracts of the pituitary body and certain other glandular organs. J Physiol (Lond) 1895; 18:277-279 Βιοχημική ταυτοποίηση Αργινίνη - βαζοπρεσσίνη (AVP) Η μόνη φυσικά υπάρχουσα αντιδιουρητική ουσία Du Vigneaud V: Hormones of the posterior pituitary gland: Oxytocin and vasopressin. In: DuVigneaud V, Bing RJ, Oncley JL, ed. The Harvey Lectures, 1954-55, New York: Academic Press; 1956:1-28

Ουσία με ισχυρή αγγειοσυσπαστική δράση σε υψηλές συγκεντρώσεις Oliver G, Schaefer EA: On the physiological actions of extracts of the pituitary body and certain other glandular organs. J Physiol (Lond) 1895; 18:277-279 Βιοχημική ταυτοποίηση Αργινίνη - βαζοπρεσσίνη (AVP) Η μόνη φυσικά υπάρχουσα αντιδιουρητική ουσία Du Vigneaud V: Hormones of the posterior pituitary gland: Oxytocin and vasopressin. In: DuVigneaud V, Bing RJ, Oncley JL, ed. The Harvey Lectures, 1954-55, New York: Academic Press; 1956:1-28 Αργινίνη- βαζοπρεσσίνη AVP = ADHΑντιδιουρητική Ορμόνη

Αργινίνη – βαζοπρεσσίνη και παρόμοια 9-πεπτίδια Αργινίνη – βαζοπρεσσίνη και παρόμοια 9-πεπτίδια Αργινίνη-βαζοπρεσσίνη: η ADH στον άνθρωπο

Αργινίνη – βαζοπρεσσίνη και παρόμοια 9-πεπτίδια Αργινίνη – βαζοπρεσσίνη και παρόμοια 9-πεπτίδια Λυσίνη-βαζοπρεσσίνη: η ADH στους χοίρους Αργινίνη-βαζοπρεσσίνη: η ADH στον άνθρωπο

Αργινίνη – βαζοπρεσσίνη και παρόμοια 9-πεπτίδια Αργινίνη – βαζοπρεσσίνη και παρόμοια 9-πεπτίδια Λυσίνη-βαζοπρεσσίνη: η ADH στους χοίρους Αργινίνη-βαζοπρεσσίνη: η ADH στον άνθρωπο Ωκυτοκίνη: Ασθενής αντιδιούρηση, Ισχυρή συστολή λείων μυών στη μήτρα και στους μαζικούς αδένες

Αργινίνη – βαζοπρεσσίνη και παρόμοια 9-πεπτίδια Αργινίνη – βαζοπρεσσίνη και παρόμοια 9-πεπτίδια Λυσίνη-βαζοπρεσσίνη: η ADH στους χοίρους Αργινίνη-βαζοπρεσσίνη: η ADH στον άνθρωπο Ωκυτοκίνη: Ασθενής αντιδιούρηση, Ισχυρή συστολή λείων μυών στη μήτρα και στους μαζικούς αδένες Vincent du Vigneaud Nobel Χημείας 1955 Σύνθεση

Αργινίνη – βαζοπρεσσίνη και παρόμοια 9-πεπτίδια Αργινίνη – βαζοπρεσσίνη και παρόμοια 9-πεπτίδια Deamino- d- (dextro-ισομερές) Λυσίνη-βαζοπρεσσίνη: η ADH στους χοίρους Αργινίνη-βαζοπρεσσίνη: η ADH στον άνθρωπο Ωκυτοκίνη: Ασθενής αντιδιούρηση, Ισχυρή συστολή λείων μυών στη μήτρα και στους μαζικούς αδένες DdAVP Δεσμοπρεσσίνη (συνθετική) Αργός καταβολισμός Διάρκεια δράσης: 6 – 14 ώρες

Έκκριση ADH στην πίσω Υπόφυση 1. Συντίθεται στους μεγακυτταρικούς νευρώνες των υποθαλαμικών πυρήνων ως Υπεροπτικός πυρήνας Παρακοιλιακός πυρήνας Πίσω Υπόφυση Πρεπροπρεσσοφυσίνη ADH COOH-Γλυκοπρωτεΐνη Νευροφυσίνη 1 9 13 105 107 145

Έκκριση ADH στην πίσω Υπόφυση 1. Συντίθεται στους μεγακυτταρικούς νευρώνες των υποθαλαμικών πυρήνων ως Υπεροπτικός πυρήνας Παρακοιλιακός πυρήνας Πίσω Υπόφυση Πρεπροπρεσσοφυσίνη ADH COOH-Γλυκοπρωτεΐνη Νευροφυσίνη 1 9 13 105 107 145 ADH COOH-Γλυκοπρωτεΐνη Νευροφυσίνη 2. Ενζυματική διάσπαση στα εκκριτικά κοκκία κατά την νευραξονική μεταφορά

Έκκριση ADH στην πίσω Υπόφυση 1. Συντίθεται στους μεγακυτταρικούς νευρώνες των υποθαλαμικών πυρήνων ως Υπεροπτικός πυρήνας Παρακοιλιακός πυρήνας Πίσω Υπόφυση Πρεπροπρεσσοφυσίνη ADH COOH-Γλυκοπρωτεΐνη Νευροφυσίνη 1 9 13 105 107 145 ADH COOH-Γλυκοπρωτεΐνη Νευροφυσίνη 2. Ενζυματική διάσπαση στα εκκριτικά κοκκία κατά την νευραξονική μεταφορά 3. Απελευθέρωση στη συστηματική κυκλοφορία από τα τελικά κομβία στην πίσω υπόφυση ανάλογη με τη διέγερση των μεγακυτταρικών νευρώνων Νευροφυσίνη COOH-Γλυκοπρωτεΐνη ADH

Έκκριση ADH στην πίσω Υπόφυση Υπεροπτικός πυρήνας Παρακοιλιακός πυρήνας Πίσω Υπόφυση Υποφυσιακή αποθήκη ADH: επαρκής για > 1 εβδομάδα μέγιστης αντιδιούρησης Χρόνος απόκρισης : μερικά λεπτά (↑[ADH]πλάσματος μετά από διέγερση των νευρώνων) 3. Απελευθέρωση στη συστηματική κυκλοφορία από τα τελικά κομβία στην πίσω υπόφυση ανάλογη με τη διέγερση των μεγακυτταρικών νευρώνων Νευροφυσίνη COOH-Γλυκοπρωτεΐνη ADH

Δράσεις της ADH Νεφρικές δράσεις (V2 υποδοχείς) Αγγειακές δράσεις (V1a υποδοχείς) ↑ διαπερατότητα στο νερό του επιθηλίου στο τέλος του άπω και σε όλο το (φλοιικό και μυελικό) αθροιστικό σωληνάριο ↑επαναρρόφηση Na στο παχύ ανιόν σκέλος της αγγύλης του Henle ↑μεταφορείς ουρίας στο αθροιστικό σωληνάριο του έσω μυελού Αγγειοσύσπαση (Βαζοπρεσσίνη) σε ↑↑↑[ADH] ↑Παράγων VIII και ↑von Willebrand ↑προσκόλληση αιμοπεταλίων

Νεφρικές δράσεις της ADH Aquaporins Η ADH συνδέεται με τον V2 υποδοχέα (V2R) Σχηματίζεται c-AMP Αυξημένη έκφραση AQP2 και AQP3 Ενσωμάτωση μονάδων AQP2 στη μεμβράνη της αυλικής επιφάνειας Αυξημένη διαπερατότητα στο νερό του επιθηλίου στο τέλος του άπω εσπειραμμένου και σε όλο το (φλοιικό και μυελικό) αθροιστικό σωληνάριο Agre J, Am Soc Nephrol 2000;11:764-777

Aquaporins Σωληνωτές πρωτεΐνες με υδρόφιλο αυλό που βρίσκονται σε αφθονία στις κυτταρικές μεμβράνες AQP1, AQP2, AQP3, AQP4, AQP6, AQP7, AQP8, AQP10

Ο όγκος των ούρων εξαρτάται: H ADH δρα H2O [ADH] V2 Υποδοχείς ουρία 1. το ρυθμό αποβολής δραστικών ωσμωλών 2. τη δραστική ωσμωτικότητα του έσω μυελού Ο όγκος των ούρων εξαρτάται:

Απουσία Αντιδιουρητικής Ορμόνης Απουσία ADH : τα αθροιστικά σωληνάρια αδιαπέραστα στο νερό H2O Υπολειμματική διαπερατότητα στο νερό Σχεδόν όλο το νερό που φθάνει στον άπω νεφρώνα αποβάλλεται στα ούρα Ρυθμός αποβολής νερού ~ παροχή διηθήματος στον άπω νεφρώνα = GFR - εγγύς επαναρρόφηση

Σχέση μεταξύ ωσμωτικότητας πλάσματος, [ADH]πλ 5% ↑Ωσμωτικότηταπλασμ. → μέγιστη αντιδιούρηση [ADH]πλασμ. ~ Ωσμωτικότητα ούρων Όγκος ούρων ~ 1/Ωσμωτικότητα ούρων Ωσμωτικό κατώφλι δίψας > Ωσμωτικότηταπλασμ. Για τη μέγιστη αντιδιούρηση

Ρύθμιση της έκκρισης ADH Κύρια διεγερτικά ερεθίσματα: Αύξηση ωσμωτικότητας πλάσματος 2. Μειωμένος δραστικός όγκος κυκλοφορίας (υπόταση ή υποογκαιμία) + + + +

Ρύθμιση της έκκρισης ADH Κύρια διεγερτικά ερεθίσματα: Αύξηση ωσμωτικότητας πλάσματος 2. Μειωμένος δραστικός όγκος κυκλοφορίας (υπόταση ή υποογκαιμία) + + + + Αλλά με διαφορετικό κατώφλι απόκρισης και διαφορετικές ευαισθησίες

Ρύθμιση της έκκρισης ADH Κύρια διεγερτικά ερεθίσματα: ↓ 1. ↑ Αλλά με διαφορετικό κατώφλι απόκρισης και διαφορετικές ευαισθησίες Brenner & Rector's THE KIDNEY Eighth Edition

Ρύθμιση της έκκρισης ADH Κύρια διεγερτικά ερεθίσματα: ↓ Γραμμική συσχέτιση (σταθερή ευαισθησία) με την [ADH]πλάσματος 1. ↑ Αλλά με διαφορετικό κατώφλι απόκρισης και διαφορετικές ευαισθησίες

Ρύθμιση της έκκρισης ADH Κύρια διεγερτικά ερεθίσματα: ↓ Γραμμική συσχέτιση (σταθερή ευαισθησία) με την [ADH]πλάσματος 1. ↑ Αλλά με διαφορετικό κατώφλι απόκρισης και διαφορετικές ευαισθησίες Κατώφλι Ωσμωτικότητας

Ρύθμιση της έκκρισης ADH Κύρια διεγερτικά ερεθίσματα: 2. ↓ 1. ↑ Αλλά με διαφορετικό κατώφλι απόκρισης και διαφορετικές ευαισθησίες

Ρύθμιση της έκκρισης ADH Κύρια διεγερτικά ερεθίσματα: 2. ↓ μεταβαλλόμενη συσχέτιση (μεταβαλλόμενη ευαισθησία) με την [ADH]πλάσματος 1. ↑ Αλλά με διαφορετικό κατώφλι απόκρισης και διαφορετικές ευαισθησίες

Ρύθμιση της έκκρισης ADH Κύρια διεγερτικά ερεθίσματα: 2. ↓ μεταβαλλόμενη συσχέτιση (μεταβαλλόμενη ευαισθησία) με την [ADH]πλάσματος 1. ↑ Αλλά με διαφορετικό κατώφλι απόκρισης και διαφορετικές ευαισθησίες Κατώφλι δραστ. όγκου κυκλοφορίας

Ρύθμιση της έκκρισης ADH Κύρια διεγερτικά ερεθίσματα: 2. ↓ κλινικά σημαντική ↑ [ADH]πλάσμ. όταν ↓δρ. όγκ. κυκλ. > 10% μεταβαλλόμενη συσχέτιση (μεταβαλλόμενη ευαισθησία) με την [ADH]πλάσματος 1. ↑ Αλλά με διαφορετικό κατώφλι απόκρισης και διαφορετικές ευαισθησίες Κατώφλι δραστ. όγκου κυκλοφορίας

Ρύθμιση της έκκρισης ADH Κύρια διεγερτικά ερεθίσματα: Η μέγιστη απόκριση της [ADH]πλάσματος >> της απάντησης σε ↑ωσμωτικότητας 2. ↓ κλινικά σημαντική ↑ [ADH]πλάσμ. όταν ↓δρ. όγκ. κυκλ. > 10% μεταβαλλόμενη συσχέτιση (μεταβαλλόμενη ευαισθησία) με την [ADH]πλάσματος 1. ↑ Αλλά με διαφορετικό κατώφλι απόκρισης και διαφορετικές ευαισθησίες Κατώφλι δραστ. όγκου κυκλοφορίας

Ρύθμιση της έκκρισης ADH Κύρια διεγερτικά ερεθίσματα: Η μέγιστη απόκριση της [ADH]πλάσματος >> της απάντησης σε ↑ωσμωτικότητας κλινικά σημαντική ↑ [ADH]πλάσμ. όταν ↓δρ. όγκ. κυκλ. > 10% μεταβαλλόμενη συσχέτιση (μεταβαλλόμενη ευαισθησία) με την [ADH]πλάσματος

Κύριες υποθαλαμικές οδοί που μεσολαβούν στην έκκριση της ADH Όργανο κάτωθεν της ψαλίδος (Subfornical organ) Περιοχή Ωσμωυποδοχέων Πρόσθιος σύνδεσμος Παρακοιλιακός πυρήνας Μέσος προοπτικός πυρήνας Υπεροπτικός Αγγειοβριθές όργανο του τελικού πετάλου Οπτικό χίασμα Χωρίς τυπικό αιματο-εγκεφαλικό φραγμό Παραβραχιακός πυρήνας Πυρήνας μονήρους δεματίου Χολοκυστο-κινίνη Κοιλιοπλάγιος προμήκης

Κύριες υποθαλαμικές οδοί που μεσολαβούν στην έκκριση της ADH

Κύριες υποθαλαμικές οδοί που μεσολαβούν στην έκκριση της ADH Tο κατώφλι ωσμωτικότητος και η ευαισθησία της απόκρισης της ADH μεταβάλλεται αναλόγως των συνθηκών

Συνήθης παθοφυσιολογικός μηχανισμός σε υπονατριαιμίες με ↓δραστικό όγκο κυκλοφορίας: Καρδιακή ανεπάρκεια, ηπατική κίρρωση, βαρύ νεφρωσικό σύνδρομο, αληθή υποογκαιμία Μέγιστη αντιδιούρηση

Συνήθης παθοφυσιολογικός μηχανισμός σε υπονατριαιμίες με ↓δραστικό όγκο κυκλοφορίας: Καρδιακή ανεπάρκεια, ηπατική κίρρωση, βαρύ νεφρωσικό σύνδρομο, αληθή υποογκαιμία ↑Εγγύς επαναρρόφηση + Μέγιστη αντιδιούρηση

Συνήθης παθοφυσιολογικός μηχανισμός σε υπονατριαιμίες με ↓δραστικό όγκο κυκλοφορίας: Καρδιακή ανεπάρκεια, ηπατική κίρρωση, βαρύ νεφρωσικό σύνδρομο, αληθή υποογκαιμία ↓GFR ↑Εγγύς επαναρρόφηση + Μέγιστη αντιδιούρηση

Συνήθης παθοφυσιολογικός μηχανισμός σε υπονατριαιμίες με ↓δραστικό όγκο κυκλοφορίας: Καρδιακή ανεπάρκεια, ηπατική κίρρωση, βαρύ νεφρωσικό σύνδρομο, αληθή υποογκαιμία ↑ ADHπλασμ. ↓GFR ↑Εγγύς επαναρρόφηση + + Μέγιστη αντιδιούρηση

Κύριες υποθαλαμικές οδοί που μεσολαβούν στην έκκριση της ADH Tο κατώφλι ωσμωτικότητος και η ευαισθησία της απόκρισης της ADH μεταβάλλεται αναλόγως των συνθηκών Brenner & Rector's THE KIDNEY Eighth Edition

Φάρμακα και ορμόνες που επηρεάζουν την έκκριση ADH Διεγερτικά Ανασταλτικά Acetylcholine Norepinephrine Nicotine Fluphenazine Apomorphine Haloperidol Morphine (high doses) Promethazine Epinephrine Oxilorphan Isoproterenol Butorphanol Histamine Opioid agonists Bradykinin Morphine (low doses) Prostaglandin Ethanol β-Endorphin Carbamazepine Cyclophosphamide IV Glucocorticoids Vincristine Clonidine Insulin Muscimol 2-Deoxyglucose Phencyclidine Angiotensin II Phenytoin Lithium Corticotropin-releasing factor Naloxone Cholecystokinin Brenner & Rector's THE KIDNEY Eighth Edition

Φάρμακα που σχετίζονται με υπονατριαιμία Ανάλογα ADH Desmopressin acetate Oxytocin Επαυξάνουν την έκκριση ADH Chlorpropamide Clofibrate Carbamazepine, oxycarbazepine Vincristine Nicotine Narcotics (μ-opioid receptors) Antipsychotics, antidepressants Ifosfamide Ενισχύουν τη νεφρική δράση της ADH Chlorpropamide Cyclophosphamide Nonsteroidal anti-inflammatory drugs Acetaminophen Προκαλούν υπονατριαιμία με άγνωστους μηχανισμούς Haloperidol Fluphenazine Amitriptyline Thioridazine Selective serotonin reuptake inhibitors Ecstasy (amphetamine-related) Brenner & Rector's THE KIDNEY Eighth Edition Data from Berl T, Schrier RW: Disorders of water metabolism. In Schrier RW (ed): Renal and Electrolyte Disorders, 6th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.

Άλλα μη ωσμωτικά ερεθίσματα για την έκκριση ADH Πόνος Χειρουργικό stress Ναυτία Brenner & Rector's THE KIDNEY Eighth Edition Robertson GL: The regulation of vasopressin function in health and disease. Rec Prog Horm Res 1976; 33:333-385.

Υπονατριαιμία σε μετεγχειρητικούς ασθενείς + Πόνος + Χειρουργικό stress + Ναυτία + Φάρμακα

Υπονατριαιμία σε μετεγχειρητικούς ασθενείς + Πόνος + Χειρουργικό stress + Ναυτία + Φάρμακα ↑ Έκκριση ADH + Υπότονοι οροί (D/W 5%) ή νερό Ρ.Ο. Υπονατριαιμία

Υπονατριαιμία σε μετεγχειρητικούς ασθενείς + Πόνος + Χειρουργικό stress + Ναυτία + Φάρμακα ↑ Έκκριση ADH + Χορήγηση N/S 0,9% Χορηγήθηκαν 1L 150 mmol/L NaCl 1L 150 mmol/L NaCl +

Υπονατριαιμία σε μετεγχειρητικούς ασθενείς + Πόνος + Χειρουργικό stress + Ναυτία + Φάρμακα ↑ Έκκριση ADH + Χορήγηση N/S 0,9% Αποβάλλεται στα ούρα Χορηγήθηκαν 1L 300 mmol/L NaCl 1L 150 mmol/L NaCl 1L 150 mmol/L NaCl Αποβάλλουν όλο το NaCl σε 1 L ούρα +

Υπονατριαιμία σε μετεγχειρητικούς ασθενείς + Πόνος + Χειρουργικό stress + Ναυτία + Φάρμακα ↑ Έκκριση ADH + Χορήγηση N/S 0,9% Υπονατριαιμία Κατακρατείται στο σώμα Αποβάλλεται στα ούρα Χορηγήθηκαν 1L 0 mmol/L NaCl 1L 300 mmol/L NaCl 1L 150 mmol/L NaCl 1L 150 mmol/L NaCl Αποβάλλουν όλο το NaCl σε 1 L ούρα + +

Υπονατριαιμία σε οξεία ψύχωση Πολυπαραγοντικός μηχανισμός Έλλειμμα ωσμωρύθμισης : εκκρίνεται ADH ενώ [Na]πλάσματος < φυσιολογική τιμή Έλλειμμα στην αραίωση των ούρων, ↑ νεφρική ευαισθησία στη δράση της ADH ↑[ADH] σε εξάρσεις της ψύχωσης ↑αίσθηση δίψας → υπερβολική κατανάλωση νερού

Υπονατριαιμία σε οξεία ψύχωση Πολυπαραγοντικός μηχανισμός Έλλειμμα ωσμωρύθμισης : εκκρίνεται ADH ενώ [Na]πλάσματος < φυσιολογική τιμή Έλλειμμα στην αραίωση των ούρων, ↑ νεφρική ευαισθησία στη δράση της ADH ↑[ADH] σε εξάρσεις της ψύχωσης ↑αίσθηση δίψας → υπερβολική κατανάλωση νερού + Φάρμακα → αντιχοληνεργική δράση → ξηρότητα βλεννογόνων

Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης ADH (SIADH) Πρώτη περιγραφή από τον Schwartz το 1957 σε δύο ασθενείς με βρογχογενές καρκίνωμα Σήμερα αντιπροσωπεύει την πιο συνήθη αιτία υποτονικής υπονατριαιμίας με φυσιολογικό όγκο Η έκκριση ADH είναι ανεξάρτητη από ωσμωτικά ή αιμοδυναμικά ερεθίσματα Αιτίες: 1.κακοήθειες (έκτοπη παραγωγή ADH από τον όγκο) 2.διαταραχές ΚΝΣ (↑υποθαλαμική παραγωγή ADH) 3.διαταραχές πνευμόνων(ασαφής μηχανισμός ↑ ADH)

Αιτίες συνδρόμου απρόσφορης έκκρισης ADH Data from Berl T, Schrier RW: Disorders of water metabolism. In Schrier RW (ed): Renal and Electrolyte Disorders, 6th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2003. Brenner & Rector's THE KIDNEY Eighth Edition

Παθοφυσιολογία Υπονατριαιμίας στο SIADH Κατακράτηση νερού ↓[Na] πλάσματος (έλλειμμα στη ρύθμιση της δίψας ;) πρώιμα

Παθοφυσιολογία Υπονατριαιμίας στο SIADH Κατακράτηση νερού ↓[Na] πλάσματος Διαστολή Όγκου ↑ Αποβολή Na στα ούρα (έλλειμμα στη ρύθμιση της δίψας ;) πρώιμα

Παθοφυσιολογία Υπονατριαιμίας στο SIADH Κατακράτηση νερού ↓[Na] πλάσματος Διαστολή Όγκου ↑ Αποβολή Na στα ούρα (έλλειμμα στη ρύθμιση της δίψας ;) πρώιμα καθυστερημένα Μειωμένο ποσό Na στο σώμα Brenner & Rector's THE KIDNEY Eighth Edition

Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης ADH (SIADH) Διάγνωση εξ αποκλεισμού: Αποκλείονται ασθενείς με ↓δραστικό όγκο κυκλοφορίας ή ↓GFR Αποκλείονται ασθενείς με υποθυρεοειδισμό και καθαρή ανεπάρκεια κορτιζόλης Διαγνωστικό κριτήριο: Υπονατριαιμία και ωσμωτικότης ούρων > 100 mOsm/kg (συχνά > ωσμωτικότητα πλάσματος), με φυσιολογικό δραστικό όγκο κυκλοφορίας κλινικά [Na]ούρων > 30 mmol/L ενώ η πρόσληψη άλατος είναι συνήθης ↓[ουρία]πλάσματος και ↓ [ουρικό οξύ]πλάσματος

Εγκεφαλική απώλεια άλατος Ο όρος χρησιμοποιήθηκε πριν την περιγραφή του SIADH το1957 για την τριάδα: Εγκεφαλική βλάβη (συνήθως υπαραχνοειδής αιμορραγία) Απώλεια άλατος (δηλ. ↑νεφρική αποβολή NaCl ενώ υπάρχει ↓δραστικού όγκου κυκλοφορίας) Υπονατριαιμία Ο όρος εξαφανίστηκε από τη βιβλιογραφία μετά τη περιγραφή του SIADH το1957 , για >20 χρόνια 1981- 2008: 119 άρθρα στο Medline Richard H. Sterns and Stephen M. Silver: Cerebral Salt Wasting Versus SIADH: What Difference ? J Am Soc Nephrol 19: 194–196, 2008.

Σε ασθενή με εγκεφαλική βλάβη: Εγκεφαλική απώλεια άλατος ≠ SIADH ; ↑νεφρική αποβολή NaCl: πρωτοπαθής (από ↑BNP ή digitalis like sub.) ↓δραστικού όγκου κυκλοφορίας ↑ADH δευτεροπαθής

Σε ασθενή με εγκεφαλική βλάβη: Εγκεφαλική απώλεια άλατος ≠ SIADH ; ↑νεφρική αποβολή NaCl: πρωτοπαθής (από ↑BNP ή digitalis like sub.) ↓δραστικού όγκου κυκλοφορίας ↑ADH δευτεροπαθής ↑ADH πρωτοπαθής ↔δραστικός όγκος κυκλοφορίας (ή ήπια ↑ πρώιμα) ↑νεφρική αποβολή NaCl: δευτεροπαθής (για διατήρηση ισοζυγίου NaCl, λόγω ↑ χορήγησης)

Σε ασθενή με εγκεφαλική βλάβη: Εγκεφαλική απώλεια άλατος ≠ SIADH ; ↑νεφρική αποβολή NaCl: πρωτοπαθής (από ↑BNP ή digitalis like sub.) ↓δραστικού όγκου κυκλοφορίας ↑ADH δευτεροπαθής ↑ADH πρωτοπαθής ↔δραστικός όγκος κυκλοφορίας (ή ήπια ↑ πρώιμα) ↑νεφρική αποβολή NaCl: δευτεροπαθής (για διατήρηση ισοζυγίου NaCl, λόγω ↑ χορήγησης) Δύσκολη αντικειμενική απόδειξη

Σε ασθενή με εγκεφαλική βλάβη: Εγκεφαλική απώλεια άλατος ≠ SIADH ; ↑νεφρική αποβολή NaCl: πρωτοπαθής (από ↑BNP ή digitalis like sub.) ↓δραστικού όγκου κυκλοφορίας ↑ADH δευτεροπαθής ↑ADH πρωτοπαθής ↔δραστικός όγκος κυκλοφορίας (ή ήπια ↑ πρώιμα) ↑νεφρική αποβολή NaCl: δευτεροπαθής (για διατήρηση ισοζυγίου NaCl, λόγω ↑ χορήγησης) ; Δύσκολη αντικειμενική απόδειξη Ύπαρξη του συνδρόμου ;

Σε ασθενή με εγκεφαλική βλάβη: Εγκεφαλική απώλεια άλατος ≠ SIADH Υπονατριαιμία από απώλεια Na (-150 mmol) Na H2O (0 L) Χορήγηση Na+K 150 mmol 1L Αποβολή 300 mmol

Σε ασθενή με εγκεφαλική βλάβη: Εγκεφαλική απώλεια άλατος ≠ SIADH Υπονατριαιμία από απώλεια Na (-150 mmol) Na H2O (0 L) Χορήγηση Na+K 150 mmol 1L Αποβολή 300 mmol

Σε ασθενή με εγκεφαλική βλάβη: Εγκεφαλική απώλεια άλατος ≠ SIADH Υπονατριαιμία από απώλεια Na (-150 mmol) Na H2O (0 L) Χορήγηση Na+K 150 mmol 1L Αποβολή 300 mmol Υπονατριαιμία από κατακράτηση H2O (0 mmol) Na H2O (+1 L) Χορήγηση Na+K 150 mmol 2L Αποβολή 300 mmol 1L

Σε ασθενή με εγκεφαλική βλάβη: Εγκεφαλική απώλεια άλατος ≠ SIADH Υπονατριαιμία από απώλεια Na (-150 mmol) Na H2O (0 L) Χορήγηση Na+K 150 mmol 1L Αποβολή 300 mmol Υπονατριαιμία από κατακράτηση H2O (0 mmol) Na H2O (+1 L) Χορήγηση Na+K 150 mmol 2L Αποβολή 300 mmol 1L

Σε ασθενή με εγκεφαλική βλάβη: Εγκεφαλική απώλεια άλατος ≠ SIADH Υπονατριαιμία από απώλεια Na (-150 mmol) Na H2O (0 L) Χορήγηση Na+K 150 mmol 1L Αποβολή 300 mmol Υπονατριαιμία από κατακράτηση H2O (0 mmol) Na H2O (+1 L) Χορήγηση Na+K 150 mmol 2L Αποβολή 300 mmol 1L Η υπονατριαιμία αντιπροσωπεύει «ιατρικό λάθος» στην επιλογή των χορηγουμένων IV υγρών

Σε ασθενή με εγκεφαλική βλάβη: Εγκεφαλική απώλεια άλατος ≠ SIADH Υπονατριαιμία από απώλεια Na (-150 mmol) Na H2O (0 L) Χορήγηση Na+K 150 mmol 1L Αποβολή 300 mmol Υπονατριαιμία από κατακράτηση H2O (0 mmol) Na H2O (+1 L) Χορήγηση Na+K 150 mmol 2L Αποβολή 300 mmol 1L [Na]πλάσματος χωρίς μεταβολή (0 mmol) Na H2O (0 L) Χορήγηση Na+K 300 mmol 1L Αποβολή

Σε ασθενή με εγκεφαλική βλάβη: Εγκεφαλική απώλεια άλατος ≠ SIADH Υπονατριαιμία από απώλεια Na (-150 mmol) Na H2O (0 L) Χορήγηση Na+K 150 mmol 1L Αποβολή 300 mmol Υπονατριαιμία από κατακράτηση H2O (0 mmol) Na H2O (+1 L) Χορήγηση Na+K 150 mmol 2L Αποβολή 300 mmol 1L [Na]πλάσματος χωρίς μεταβολή (0 mmol) Na H2O (0 L) Χορήγηση Na+K 300 mmol 1L Αποβολή Ισοζύγιο τονικότητας (δραστικής ωσμωτικότητας) χορηγ. – αποβαλ. υγρών Κοινή αντιμετώπιση εγκεφαλικής απώλεια άλατος και SIADH

Συνέπειες της υπονατριαιμίας στον εγκέφαλο και προσαρμοστική απάντηση Φυσιολογικός εγκέφαλος Φυσιολογική [Na]πλάσματος Αιφνίδια ↓[Na]πλάσματος : Οξεία υπονατριαιμία (< 48 ώρες) Οίδημα εγκεφάλου και υψηλή ενδοκράνια πίεση

Συνέπειες της υπονατριαιμίας στον εγκέφαλο και προσαρμοστική απάντηση Φυσιολογικός εγκέφαλος Φυσιολογική [Na]πλάσματος Αιφνίδια ↓[Na]πλάσματος : Οξεία υπονατριαιμία (< 48 ώρες) Οίδημα εγκεφάλου και υψηλή ενδοκράνια πίεση ↓όγκου κοιλιών μικρή ↓ενδοκράνιας πίεσης Συμπτώματα Κεφαλαλγία Ευερεθιστότητα Ναυτία και έμετοι Σύγχυση Αποπροσανατολισμός Οξύ πνευμονικό οίδημα Stupor / κώμα Σπασμοί Αναπνευστικό arrest

Συνέπειες της υπονατριαιμίας στον εγκέφαλο και προσαρμοστική απάντηση Φυσιολογικός εγκέφαλος Φυσιολογική [Na]πλάσματος Αιφνίδια ↓[Na]πλάσματος : Οξεία υπονατριαιμία (< 48 ώρες) Οίδημα εγκεφάλου και υψηλή ενδοκράνια πίεση Όταν ↑όγκου εγκεφάλου →15% Συμπτώματα Κεφαλαλγία Ευερεθιστότητα Ναυτία και έμετοι Σύγχυση Αποπροσανατολισμός Οξύ πνευμονικό οίδημα Stupor / κώμα Σπασμοί Αναπνευστικό arrest Ο εγκέφαλος πιέζεται στο μείζον κρανιακό τρήμα κραν. τρήμα Μείζον ↓ Φλεβικής επιστροφής ενώ ↔αρτηριακή παροχή

Συνέπειες της υπονατριαιμίας στον εγκέφαλο και προσαρμοστική απάντηση Φυσιολογικός εγκέφαλος Φυσιολογική [Na]πλάσματος Αιφνίδια ↓[Na]πλάσματος : Οξεία υπονατριαιμία (< 48 ώρες) Οίδημα εγκεφάλου και υψηλή ενδοκράνια πίεση Όταν ↑όγκου εγκεφάλου →15% Συμπτώματα Κεφαλαλγία Ευερεθιστότητα Ναυτία και έμετοι Σύγχυση Αποπροσανατολισμός Οξύ πνευμονικό οίδημα Stupor / κώμα Σπασμοί Αναπνευστικό arrest Ο εγκέφαλος πιέζεται στο μείζον κρανιακό τρήμα κραν. τρήμα Μείζον ↓ Φλεβικής επιστροφής ενώ ↔αρτηριακή παροχή Αιφνίδια και μεγάλη ↑ενδοκράνιας πίεσης Halperein, Kamel and Goldstein. Fluid, Electrolyte and Acid-Base Physiology, 4th ed. 2010 μικρή επιπλέον ↓ [Na]πλάσματος

Συνέπειες της υπονατριαιμίας στον εγκέφαλο και προσαρμοστική απάντηση Φυσιολογικός εγκέφαλος Φυσιολογική [Na]πλάσματος Αίτια οξείας υπονατριαιμίας (< 48 ώρες) Α. Εκτός Νοσοκομείου (πρόσληψη μεγάλης ποσότητας νερού) Οξεία ψύχωση Ecstasy Μαραθωνοδρόμοι Μεγάλη κατανάλωση μπύρας Πρόσφατη χορήγηση θειαζίδης Β. Σε νοσηλευόμενους ασθ Περιεγχειρητική υπονατριαιμία

Το [Na]πλάσματος στο φλεβικό αίμα δεν αντικατοπτρίζει το εγκεφαλικό οίδημα αμέσως μετά την πρόσληψη μεγάλης ποσότητος νερού έντερο νερό καρδιά Το πιο χαμηλό [Na]πλάσματος στη πυλαία φλέβα

Το [Na]πλάσματος στο φλεβικό αίμα δεν αντικατοπτρίζει το εγκεφαλικό οίδημα αμέσως μετά την πρόσληψη μεγάλης ποσότητος νερού μύες χαμηλό [Na]πλάσματος στο αρτηριακό αίμα έντερο νερό καρδιά παροχή αίματος 1L/min παροχή αίματος 1L/min Το πιο χαμηλό [Na]πλάσματος στη πυλαία φλέβα

Το [Na]πλάσματος στο φλεβικό αίμα δεν αντικατοπτρίζει το εγκεφαλικό οίδημα αμέσως μετά την πρόσληψη μεγάλης ποσότητος νερού μύες Μυϊκή μάζα = 20 Χ χαμηλό [Na]πλάσματος στο αρτηριακό αίμα έντερο νερό καρδιά παροχή αίματος 1L/min παροχή αίματος 1L/min Το πιο χαμηλό [Na]πλάσματος στη πυλαία φλέβα

Το [Na]πλάσματος στο φλεβικό αίμα δεν αντικατοπτρίζει το εγκεφαλικό οίδημα αμέσως μετά την πρόσληψη μεγάλης ποσότητος νερού μύες Μυϊκή μάζα = 20 Χ χαμηλό [Na]πλάσματος στο αρτηριακό αίμα έντερο νερό καρδιά μύες παροχή αίματος 1L/min παροχή αίματος 1L/min Το πιο χαμηλό [Na]πλάσματος στη πυλαία φλέβα

Το [Na]πλάσματος στο φλεβικό αίμα δεν αντικατοπτρίζει το εγκεφαλικό οίδημα αμέσως μετά την πρόσληψη μεγάλης ποσότητος νερού μύες Μυϊκή μάζα = 20 Χ χαμηλό [Na]πλάσματος στο αρτηριακό αίμα έντερο νερό καρδιά μύες παροχή αίματος 1L/min παροχή αίματος 1L/min Το πιο υψηλό [Na]πλάσματος στο περιφερικό φλεβικό αίμα Το πιο χαμηλό [Na]πλάσματος στη πυλαία φλέβα

Πτώση στο [Na]πλάσματος σε αρτηριακό και φλεβικό αίμα μετά φορτίο νερού 20ml/kg σωμ. βάρους, που καταναλώθηκε σε 15 min Φλεβικό αίμα = συνεχής γραμμή Αρτηριακό αίμα = στικτή γραμμή Halperein, Kamel and Goldstein: Fluid, Electrolyte and Acid-Base Physiology, fourth edition, 2010

Συνέπειες της υπονατριαιμίας στον εγκέφαλο και προσαρμοστική απάντηση Φυσιολογικός εγκέφαλος Φυσιολογική [Na]πλάσματος Προοδευτική ↓[Na]πλάσματος 2 Έναρξη μόλις εμφανισθεί οίδημα Κ+ + Α-

Συνέπειες της υπονατριαιμίας στον εγκέφαλο και προσαρμοστική απάντηση Φυσιολογικός εγκέφαλος Φυσιολογική [Na]πλάσματος Προοδευτική ↓[Na]πλάσματος 2 Έναρξη μόλις εμφανισθεί οίδημα Κ+ + Α- Οργανικοί οσμολύτες Γλουταμίνη Ταυρίνη Μυοϊνοσιτόλη Συστατικά χολίνης Προοδευτική έναρξη

Συνέπειες της υπονατριαιμίας στον εγκέφαλο και προσαρμοστική απάντηση Φυσιολογικός εγκέφαλος Φυσιολογική [Na]πλάσματος Προοδευτική ↓[Na]πλάσματος 2 Κ+ + Α- Νερό Οργανικοί οσμολύτες Ολοκλήρωση σε 2 – 4 ημέρες Χρόνια υπονατριαιμία (> 48 ώρες) Όγκος εγκεφάλου σχεδόν φυσιολογικός

Συνέπειες της υπονατριαιμίας στον εγκέφαλο και προσαρμοστική απάντηση Φυσιολογικός εγκέφαλος Φυσιολογική [Na]πλάσματος Προοδευτική ↓[Na]πλάσματος 2 Κ+ + Α- Νερό Οργανικοί οσμολύτες Ολοκλήρωση σε 2 – 4 ημέρες Αβληχρά συμπτώματα Κόπωση Αστάθεια (κίνδυνος πτώσεων) Έλλειψη προσοχής Χρόνια υπονατριαιμία (> 48 ώρες) Όγκος εγκεφάλου σχεδόν φυσιολογικός

Συνέπειες της υπονατριαιμίας στον εγκέφαλο και προσαρμοστική απάντηση Φυσιολογικός εγκέφαλος Φυσιολογική [Na]πλάσματος Προοδευτική ↓[Na]πλάσματος Κ+ + Α- πρώιμα Οργανικοί οσμολύτες καθυστερημένα Αργή ↑ [Na]πλάσματος Χρόνια υπονατριαιμία (> 48 ώρες) Όγκος εγκεφάλου σχεδόν φυσιολογικός

Συνέπειες της υπονατριαιμίας στον εγκέφαλο και προσαρμοστική απάντηση Φυσιολογικός εγκέφαλος Φυσιολογική [Na]πλάσματος Προοδευτική ↓[Na]πλάσματος Κ+ + Α- πρώιμα Οργανικοί οσμολύτες καθυστερημένα Η ανάκτηση των ενδοκυττάριων οσμολών απαιτεί χρόνο και καλή θρέψη. Αργή ↑ [Na]πλάσματος Χρόνια υπονατριαιμία (> 48 ώρες) Όγκος εγκεφάλου σχεδόν φυσιολογικός

Συνέπειες της υπονατριαιμίας στον εγκέφαλο και προσαρμοστική απάντηση Φυσιολογικός εγκέφαλος Φυσιολογική [Na]πλάσματος Προοδευτική ↓[Na]πλάσματος Ωσμωτική απομυελίνωση (ρίκνωση νευρικών κυττάρων – αποκόλληση από το περίβλημα μυελίνης) Κ+ + Α- πρώιμα Οργανικοί οσμολύτες καθυστερημένα Η ανάκτηση των ενδοκυττάριων οσμολών απαιτεί χρόνο και καλή θρέψη. Αργή ↑ [Na]πλάσματος Ταχεία ↑ [Na]πλάσματος Χρόνια υπονατριαιμία (> 48 ώρες) Όγκος εγκεφάλου σχεδόν φυσιολογικός

Συνέπειες της υπονατριαιμίας στον εγκέφαλο και προσαρμοστική απάντηση Φυσιολογικός εγκέφαλος Φυσιολογική [Na]πλάσματος Προοδευτική ↓[Na]πλάσματος Ωσμωτική απομυελίνωση (ρίκνωση νευρικών κυττάρων – αποκόλληση από το περίβλημα μυελίνης) Κ+ + Α- πρώιμα Οργανικοί οσμολύτες καθυστερημένα Η ανάκτηση των ενδοκυττάριων οσμολών απαιτεί χρόνο και καλή θρέψη. Αργή ↑ [Na]πλάσματος Ταχεία ↑ [Na]πλάσματος Υποθρεπτικοί , καλιοπενικοί ασθενείς με χρόνια υπονατριαιμία έχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν ωσμωτική απομυελίνωση Χρόνια υπονατριαιμία (> 48 ώρες) Όγκος εγκεφάλου σχεδόν φυσιολογικός

Συνέπειες της υπονατριαιμίας στον εγκέφαλο και προσαρμοστική απάντηση Ωσμωτική Απομυελίνωση ή Κεντρική Γεφυρική Μυελινόλυση : Εμφανίζεται σε μία έως και μερικές ημέρες μετά την ταχεία διόρθωση χρόνιας υπονατριαιμίας Σημεία : δυσαρθρία, δυσφαγία, χαλαρή ή σπαστική τετραπάρεση, κώμα Ταχεία ↑ [Na]πλάσματος Χρόνια υπονατριαιμία (> 48 ώρες) Όγκος εγκεφάλου σχεδόν φυσιολογικός

Συνέπειες της υπονατριαιμίας στον εγκέφαλο και προσαρμοστική απάντηση Ωσμωτική Απομυελίνωση ή Κεντρική Γεφυρική Μυελινόλυση : Εμφανίζεται σε μία έως και μερικές ημέρες μετά την ταχεία διόρθωση χρόνιας υπονατριαιμίας Σημεία : δυσαρθρία, δυσφαγία, χαλαρή ή σπαστική τετραπάρεση, κώμα Διάγνωση με MRI Μεγάλη νοσηρότητα και θνησιμότητα Καμιά γνωστή θεραπεία Ταχεία ↑ [Na]πλάσματος Χρόνια υπονατριαιμία (> 48 ώρες) Όγκος εγκεφάλου σχεδόν φυσιολογικός

Συμπεράσματα Ο εγκέφαλος με την έκκριση της ADH και τη δίψα ρυθμίζει το ισοζύγιο νερού στο σώμα. Επειδή η υπονατριαιμία αντιπροσωπεύει διαταραχή του ισοζυγίου νερού, ο εγκέφαλος εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία τών υπονατριαιμιών με αυξημένη έκκριση ADH, από μη ωσμωτικά ερεθίσματα δευτεροπαθώς ή σε εγκεφαλικά νοσήματα πρωτοπαθώς. Μόνιμες βλάβες του ασθενούς ή θάνατος από υπονατριαιμία οφείλονται στις συνέπειες της υπονατριαιμίας στον εγκέφαλο (εγκεφαλικό όδημα, ωσμωτική απομυελίνωση), που είναι οι πιο δραματικές συγκριτικά με άλλα όργανα.