Διερεύνηση και θεραπεία υποτροπιάζουσας λιθίασης Dr Stelios Voulgaris Clinical Research Fellow Postgraduate Medical School Royal Surrey County Hospital Guildford, UK

Τύποι λίθων ουροποιητικού Οξαλικού ασβεστίου (Μονοϋδρικού ή Διυδρικού) Φωσφορικού ασβεστίου (Brushite) Ουρικού οξέως Struvite (Εναμμώνιο φωσφορικό μαγνήσιο) Κυστίνης Ξανθίνης Ακυκλοβίρης Τριαμτερένης

Παράγοντες κινδύνου για υποτροπή λιθίασης Έναρξη της νόσου < 25 ετών Brushite λιθίαση Μονήρης λειτουργικός νεφρός Νόσοι : Φάρμακα (τριαμτερένη, ινδιναβίρη, συμπληρώματα ασβεστίου και βιταμίνης D) Ανατομικές ανωμαλίες: Νόσος Crohn Υπερπαραθυρεοειδισμός Σύνδρομα δυσαπορρόφησης Εκτομή λεπτού εντέρου Σωληναριακή οξέωση Υπερθυρεοειδισμός Σαρκοείδωση Σπογγώδης Μυελώδης Νεφρός Στένωση PUJ Στένωμα ουρητήρα ΚΟΥΠ Εκκόλπωμα κάλυκα Πεταλοειδής νεφρός EAU Guidelines Lithiasis

Ενδιαφέρονται οι ασθενείς για πρόληψη της λιθίασης; Εκδήλωση ενδιαφέροντος Πρωτοεμφανιζόμενη λιθίαση Υποτροπιάζουσα λιθίαση Επεξήγηση αιτιολογίας 95% 96% Αποτροπή μελλοντικών υποτροπών 99% 98% Προθυμία για συλλογή ούρων 24ωρου 92% Προσφέρθηκε διερεύνηση απο παθολόγο ή ουρολόγο 30% 46% Grampsas SA, Moore M, ChandhokcPS. 10-yearex-pcrience with extracorporeal shockwave lithotripsy in the state of Colorado. J Endourol 2000:14:711.

Προϋποθέσεις για διερεύνηση Δεν απαιτείται ο άρρωστος να είναι ελεύθερος λίθου Απουσία αιματουρίας Απουσία απόφραξης ουροποιητικού Μεσοδιάστημα 2-4 εβδομάδων απο προηγούμενη ESWL ή ενδοουρολογική επέμβαση Chandhoke PS. Evaluation of the recurrent stone former. Urol Clin N Am 2007; 34: 315-322.

Ποιός ΔΕΝ χρειάζεται διερεύνηση; Περιστασιακές υποτροπές (λιγότερες απο μια κάθε 5 χρόνια) Πρώτο επεισόδιο σε ενήλικα: Λίθος ασβεστίου Απουσία οικογενειακού ιστορικού Απουσία γνωστής μεταβολικής διαταραχής Chandhoke PS. Evaluation of the recurrent stone former. Urol Clin N Am 2007; 34: 315-322.

Ποιός χρειάζεται διερεύνηση; Όλοι οι λίθοι ουρικού οξέως και κυστίνης Συχνά υποτροπιάζοντες λίθοι ασβεστίου Πολλαπλοί λίθοι ασβεστίου Ασθενείς με δυσκολίες στη θεραπεία (παχυσαρκία, ανατομικές δυσμορφίες) Παιδιά Μονήρης νεφρός Ασθενείς με νεφρασβέστωση ή οστική νόσο Ασθενείς με νόσους γαστρεντερικού (νόσος Crohn, ελκώδης κολίτιδα) Taylor EN; Stampfer MJ. Curhan GC. Obesity, weight gain, and risk of kidney stones. JAMA 2005;293;455-62.

Μεταβολική Διερεύνηση Βιοχημική ανάλυση λίθου το πρώτο βήμα (προσδιορισμός περαιτέρω διερεύνησης) Δείγμα ορρού αίματος Ούρα 24ωρου (προσδιορισμός καταλληλότητας δείγματος και νορμαλοποίηση του με μέτρηση Cr ούρων)

Μεταβολική διερεύνηση ΜΗ ασβεστούχων λίθων Ουρικού οξέως: Cr και ουρικό οξύ ορρού και ούρων Struvite: Αποκλεισμός ανατομικών ανωμαλιών – Μεταβολική διερεύνηση κυρίως σε λίθους περιέχοντες ασβέστιο Κυστίνη: Καθορισμός επιπέδων κυστίνης ούρων 24ωρου – Παρακολούθηση επίτευξης θεραπευτικών δόσεων φαρμακευτικής θεραπείας

Θεραπεία λιθίασης ουρικού οξέως Ι Πηγές ουρικού οξέως Διατροφή: Ψάρια, πουλερικά, κόκκινο κρέας (50% του συνολικού ουρικού οξέως) De novo σύνθεση Τελικό προϊόν καταβολισμού ιστών  Figure 12-18. Uric acid sources. As with other stone types, urate will be precipitated only if the solubility product is exceeded. Quite distinct from calcium oxalate, however, its solubility is markedly influenced by the urine pH as well as by its concentration. This figure indicates the potential sources of urate. Thus, in the primary prevention of uric acid stones, diet does have the potential to play a very important role. Fish, poultry, and red meats are significant sources of purines, which cause a high level of uric acid excretion. Fluid intake is also of considerable importance. It would seem that low fluid intake coupled with a high-purine diet leads to persistently acidic urine. Individuals who have gouty diathesis frequently have acidic urine; it may well be that the key factor in stone formation in this group is the acidity of the urine rather than the high level of urate.

Θεραπεία λιθίασης ουρικού οξέως ΙΙ Αύξηση του pH των ούρων μεταξύ 6-6.5 (Κιτρικό Κάλιο ή Διττανθρακικό Νάτριο) Έλεγχος του pH απο τον ίδιο τον ασθενή Μείωση της απέκκρισης ουρικού οξέως με χρήση αλλοπουρινόλης σε: Υπερουριχαιμία Αποτυχία άλλων συντηρητικών μεθόδων Χημειοθεραπεία για μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα Figure 12-19. Dissolution of uric acid stones. Uric acid stones have the almost unique distinction of being able to be dissolved. This figure lists the strategies that are most frequently used to achieve this outcome. The urinary pH level can be best adjusted by the use of either potassium citrate or sodium bicarbonate. The usual dose of sodium citrate is 30 to 60 mEq/L in divided doses, and the usual dose of sodium bicarbonate is 650 mg three times a day. It is important whenever possible to get the patient to monitor the urinary pH level because the ideal level is around 6.5. Levels higher than 7 may predispose to calcium oxalate crystal and stone formation, although this may be more a theoretical than practical consideration. Figure 12-20. Indications for allopurinol therapy. The hallmark of treatment to prevent uric acid stone recurrence is a high fluid intake (more than 2 L in 24 hours) and a diet low in fish, poultry, and red meats. The other valuable addition is the alkalization of the urine. Allopurinol is well tolerated, and the major side effects are a rash and gastrointestinal symptoms.

Θεραπεία υποτροπών φλεγμονωδών λίθων (Struvite) Μείωση pH (μείωση αμμωνίας ούρων) Αναστολείς ουρεάσης: Συνήθης ανεπιθύμητη ενέργεια: Κεφαλαλγία Υδροξυουρία Υδροκαρβαμίδη Υδροξαμικό οξύ  Figure 12-23. Other known inhibitors of urease. Although these agents may be useful in the treatment of staghorn stones, little more than pilot studies have been undertaken with these agents to date, and thus their value is yet to be established.

Θεραπεία λιθίασης κυστίνης Επίτευξη διούρησης >3000mls/24hr (απαιτείται κατανάλωση >150mls/hr υγρών) Αλκαλοποίηση των ούρων με κιτρικό κάλιο για επίτευξη pH >7.5 Όταν συγκέντρωση κυστίνης <3-3.5mmol/24hr τότε ασκορβικό οξύ (3-5gr/24hr) Όταν συγκέντρωση κυστίνης >3.5mmol/24hr τότε Thiola (250-2000mg/24hr) ή Καπτοπρίλη (75-150mg/24hr) EAU Guidelines Lithiasis

Μεταβολική διερεύνηση ασβεστούχων λίθων Βασική διερεύνηση (γενικός ουρολόγος) Αναλυτική διερεύνηση (εξειδικευμένα ακαδημαϊκά κέντρα λιθίασης) Κύρια διαφορά είναι στη διάκριση των διαφόρων τύπων υπερασβεστιουρίας

Βασική διερεύνηση λίθων ασβεστίου Προσδιορισμός: ασβεστίου, νατρίου, καλίου, ουρίας, κρεατινίνης, CO2, χλωρίου, ουρικού οξέως ορρού Δυο τυχαία δείγματα ούρων 24ωρου για προσδιορισμό: όγκου, κρεατινίνης, ασβεστίου, οξαλικού, ουρικού οξέως, κιτρικού, νατρίου

Αναλυτική διερεύνηση λίθων ασβεστίου Όμοιες εξετάσεις ορρού αίματος Δυο τυχαία δείγματα ούρων 24ωρου όπου επιπλέον ελέγχονται Κ+, Ph, Mg Ακολουθεί μια εβδομάδα δίαιτας χαμηλής σε Ca2+, Na+, ουρικό οξύ και πουρίνες Νέο δείγμα ούρων 24ωρου Στη συνέχεια “load test” ασβεστίου και δυο μετρήσεις κλάσματος Ca/Cr

Πιθανές διαγνώσεις μετά μεταβολική διερεύνηση Χαμηλός όγκος ούρων (<2L/d) Υπερουρικοζουρία (>750mg/d) Υπεροξαλουρία (>40mg/d) Υποκιτρουρία (<300mg/d) Υπερασβεστιουρία (>250mg/d γυναίκες >300mg/d άντρες)

Πιθανές διαγνώσεις μετά μεταβολική διερεύνηση Χαμηλός όγκος ούρων (<2L/d) Υπερουρικοζουρία (>750mg/d) Υπεροξαλουρία (>40mg/d) Υποκιτρουρία (<300mg/d) Υπερασβεστιουρία (>250mg/d γυναίκες >300mg/d άντρες)

Χαμηλός όγκος ούρων Ενυδάτωση 1.6 lt/24hr Αυξημένη λήψη υγρών 2 ώρες μετά κάθε γεύμα Αύξηση λήψης υγρών ικανή να προκαλεί αφύπνιση και άρα κινητοποίηση ασθενούς κατά τις νυκτερινές ώρες Borghi L, Meschi T, Amato F, et al. Urinary volume, water and recurrences in idiopathic calcium nephrolithiasis: a 5-year randomized prospective study. J Urol 1996; 155:839-43

Πιθανές διαγνώσεις μετά μεταβολική διερεύνηση Χαμηλός όγκος ούρων (<2L/d) Υπερουρικοζουρία (>750mg/d) Υπεροξαλουρία (>40mg/d) Υποκιτρουρία (<300mg/d) Υπερασβεστιουρία (>250mg/d γυναίκες >300mg/d άντρες)

Υπερουρικοζουρία (20% ασθενών με λιθίαση οξαλικού αβεστίου) Υπερουρικοζουρία (20% ασθενών με λιθίαση οξαλικού αβεστίου) Ρόλος ουρικού οξέως στη λιθίαση οξαλικού ασβεστίου: Θεραπεία: Δίαιτα χαμηλή σε πουρίνες ή/και αλλοπουρινόλη  Πυρηνοποίηση με επίταξη Αδρανοποίηση αναστολέων λιθίασης στα ούρα όπως είναι οι γλυκοζαμινογλυκάνες Διευκόλυνση σχηματισμού οξαλικού ασβεστίου απο οξαλικά άλατα Figure 12-15. Role of urate in calcium oxalate lithiasis. Since the work of Yu and Gutman [], there has been considerable interest in the mechanism by which urate may promote calcium oxalate lithiasis. As can be seen from this figure, both epitaxial nucleation of calcium oxalate crystallization by urate and the reduction in the activity of urinary inhibitors have been proposed as the mechanism for this effect of allopurinol, but neither mechanism has been demonstrated to occur under physiologic conditions. More recent studies [], [] have indicated that salting out is the most likely explanation for this phenomenon, and it would seem that the other proposed mechanisms should now be rejected. A number of studies have shown a reduction in stone recurrence, but there has been a paucity of randomized trials (five studies have been identified), again with variable outcomes [], []. Uncertainty still remains regarding 1) the effectiveness of allopurinol in the prevention of calcium oxalate stone recurrence and 2) which abnormal urinary findings will predict a beneficial response to therapy.

Πιθανές διαγνώσεις μετά μεταβολική διερεύνηση Χαμηλός όγκος ούρων (<2L/d) Υπερουρικοζουρία (>750mg/d) Υπεροξαλουρία (>40mg/d) Υποκιτρουρία (<300mg/d) Υπερασβεστιουρία (>250mg/d γυναίκες >300mg/d άντρες)

Υπεροξαλουρία Πρωτοπαθής: Δευτεροπαθής: Σπάνια μεταβολική πάθηση Συνήθως θανατηφόρα κατά την παιδική ηλικία Φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου Εκτομή λεπτού εντέρου Θεραπεία: Δίαιτα χαμηλή σε οξαλικό (σπανάκι, ξηροί καρποί, σοκολάτα, τσάι, σόγια) Σε αποτυχία: χορήγηση συμπληρωμάτων ασβεστίου Πυριδοξίνη

Πιθανές διαγνώσεις μετά μεταβολική διερεύνηση Χαμηλός όγκος ούρων (<2L/d) Υπερουρικοζουρία (>750mg/d) Υπεροξαλουρία (>40mg/d) Υποκιτρουρία (<300mg/d) Υπερασβεστιουρία (>250mg/d γυναίκες >300mg/d άντρες)

Υποκιτρουρία Χορήγηση Κιτρικού Καλίου (60-120mEq/24hr) Μηχανισμός δράσης: Καλή ανεκτικότητα (σπάνια ήπιες γαστρ/κες διαταραχές) Αναστολέας συσσωμάτωσης κρυστάλλων οξαλικού ασβεστίου Ενώνεται με ασβέστιο σχηματίζοντας ευδιάλυτο άλας κιτρικού ασβεστίου Ίσως αυξάνει τη νεφρική επαναρρόφηση ασβεστίου   Figure 12-14. Use of citrate. In recent years, there has been an increase in the use of citrate to reduce stone recurrence. This increase was supported by the observation that hypocitruria was found quite frequently in stone-formers, although this has not been by any means a universal finding []. Again, there is a paucity of randomized trials (only four studies currently identified) []. These studies do not all show a significant improvement; the number of subjects in the studies is relatively small, and follow-up is short. Nevertheless, the results do appear promising. Further studies are needed before citrate be unequivocally recommended as an effective preventive agent. The major side effect is gastrointestinal disturbance. Because of this somewhat lower side-effect profile, it may be a better alternative than thiazide for the prevention of recurrence.

Πιθανές διαγνώσεις μετά μεταβολική διερεύνηση Χαμηλός όγκος ούρων (<2L/d) Υπερουρικοζουρία (>750mg/d) Υπεροξαλουρία (>40mg/d) Υποκιτρουρία (<300mg/d) Υπερασβεστιουρία(>250mg/d γυναίκες >300mg/d άντρες)

Τύποι υπερασβεστιουρίας Διαταραχή απορρόφησης ασβεστίου (τύπος Ι, ΙΙ, ΙΙΙ) Υπερασβεστιουρία λόγω νεφρικής «διαρροής» Υπερασβεστιουρία αποδόμησης(οστική νόσος, υπερπαραθυρεοειδισμός) <5% λίθων

Θεραπεία διαφόρων τύπων υπερασβεστιουρίας Νεφρική Διαρροή Διαταραχή Απορρόφησης Διαταραχή Αποδόμησης Τύπος Ι Τύπος ΙΙ Τύπος ΙΙΙ Θεραπεία Θειαζίδες (ή Φωσφορική Κυτταρίνη) Δίαιτα χαμηλή σε ασβέστιο Ορθοφωσφατάση Παραθυρεοει- δεκτομή Τύπος Ι Θειαζίδες αυξηση επαναρρόφησης Ca απο εγγυς κ άπω εσπειραμενο. Φωσφορική κυτταρίνη δέσμευση Ca στο έντερο Τύπος ΙΙ ο πιο συχνός. Μείωση διαιτιτικού Ca 600-800mg/d αν δεν υπάρχει κίνδυνος οστεοπόρωσης. Εναλλακτικά θειαζίδες (κίνδυνος ανάπτυξης αντοχής σε πολυετή χρήση>5 έτων δυο τυχαιοποιημένες μελέτες αλλά με μικρό αριθμό ασθενών) Τύπος ΙΙΙ Οφείλεται σε νεφρική διαρροή Ph άρα αύξηση βιταμίνης D άρα αύξηση απορόφησης Ph αλλά και Ca apo to έντερο. Θεραπεία συμπλήρωμα Ph (ορθοφωσφατάση)

Φάρμακα για αντιμετώπιση υποτροπών λιθίασης οξαλικού ασβεστίου Θειαζιδικά διουρητικά Φωσφορική κυτταρίνη Ορθοφωσφατάση Κιτρικό κάλιο Μαγνήσιο (αναστολέας κρυσταλλοποίησης) Αλλοπουρινόλη  Figure 12-9. Agents most frequently used to try to prevent stone recurrence. To date, thiazides have probably been the most widely used; in the view of Coe et al. [], they are the best in the prevention of stone recurrence. In this era of greater emphasis on evidence-based medicine, the value of any of these agents must be challenged because of the paucity of randomized trials. In the case of diuretic therapy for the prevention of stones, Menon et al. [] were able to find seven randomized trials up to 1998. Interestingly enough, even in those randomized trials, four did not find a significant difference in stone recurrence rates. Unfortunately, all the trials can be criticized because of poor stratification, the inability to be certain of the dropout rates, and the small numbers of participants. All but one trial had fewer than 100 participants, and the total number in the seven studies was just over 500 subjects. It is, in many ways, quite surprising that so few patients have been subjected to randomized trials, given that millions of people have been treated with lithotripsy over the last decade!

Μηχανισμός δράσης θειαζιδικών διουρητικών Άυξηση της επαναπρόσληψης ασβεστίου στο εγγύς και στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο Μείωση εξωκυττάριου όγκου με αποτέλεσμα την αύξηση της επαναπρόσληψης ασβεστίου Πιθανή άμεση δράση στην απορρόφηση ασβεστίου στο έντερο Πιθανή μείωση της απέκκρισης οξαλικού στα ούρα Βελτίωση της ανασταλτικής ικανότητας των ούρων με την αύξηση της απέκκρισης ψευδαργύρου και μαγνησίου  The need to assess carefully the potential value of thiazides before commencing treatment is particularly important because of the significant number of adverse side effects associated with them. It has been reported that 30% to 50% of patients may cease treatment as a consequence of these effects [].

Ανεπιθύμητες ενέργειες θειαζιδικών διουρητικών Εύκολη κόπωση Στυτική δυσλειτουργία Κακουχία Δυσκοιλιότητα Υπασβεσταιμία Υποουριχαιμία Μεταβολική αλκάλωση  Πόλλεσ ανεπιθύμητες ενέργειες γι αυτό 30-50% ασθενών σταματούν τη θεραπεία σε κάποιο στάδιο

Ρόλος της φωσφορικής κυτταρίνης Δέσμευση ασβεστίου στο λεπτό έντερο Αύξηση απέκκρισης οξαλικού στα ούρα (Δυνητικά αρνητική δράση)  Πρόβλημα η δυνητικά αρνητική δράση τησ υπεροξαλουρίας όπως επίσης και η χαμήλη συμμόρφωση των ασθενών λόγο του ότι απαιτούνται 10-15γρ την ημέρα να λαμβάννται μαζί με τα γεύματα.

Ρόλος της ορθοφωσφατάσης Μείωση των επιπέδων της 1,25-(OH)2 βιταμίνης D Μείωση της απέκκρισης ασβεστίου Αύξηση απέκκρισης πυροφωσφατάσης και κιτρικών αλάτων (αμφότεροι αναστολείς κρυσταλλοποίησης) Κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια: Διάρροια  Κάποιες μη τυχαιοποιημένες μελέτες απέδειξαν αποτελεσματικότητα αλλά μέχρι στιγμής μόνο μια μικρή τυχαιοποιημένη μελέτη έχει πραγματοποιηθεί η οποία δεν έδειξε στατιστικά σημαντική αποτελεσματικότητα. Μικρή αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμάκου.

Ρόλος κιτρικού καλίου Αναστολέας συσσωμάτωσης κρυστάλλων οξαλικού ασβεστίου Ενώνεται με ασβέστιο σχηματίζοντας ευδιάλυτο άλας κιτρικού ασβεστίου Ίσως αυξάνει τη νεφρική επαναρρόφηση ασβεστίου   In recent years, there has been an increase in the use of citrate to reduce stone recurrence. This increase was supported by the observation that hypocitruria was found quite frequently in stone-formers, although this has not been by any means a universal finding []. Again, there is a paucity of randomized trials (only four studies currently identified) []. These studies do not all show a significant improvement; the number of subjects in the studies is relatively small, and follow-up is short. Nevertheless, the results do appear promising. Further studies are needed before citrate be unequivocally recommended as an effective preventive agent. The major side effect is gastrointestinal disturbance. Because of this somewhat lower side-effect profile, it may be a better alternative than thiazide for the prevention of recurrence.

Παράγοντες-κλειδιά για την αποφυγή λίθων οξαλικού ασβεστίου Διούρηση >2000mls/24hr Διατροφή: Αποφυγή τροφών πλούσιων σε οξαλικό (σπανάκι, σοκολάτα, ξηροί καρποί, τσάι) Περιορισμός κατανάλωσης ζωϊκής προέλευσης πρωτεϊνών στα 150gr/24hr Δόσεις Βιταμίνης C μέχρι 4gr/24hr θεωρούνται ασφαλείς (αυξάνει την απορρόφηση οξαλικού) Αποφυγή τροφών πλούσιων σε ουρικό (σε περίπτωση υπερουρικοζουρικής λιθίασης οξαλικού ασβεστίου) όπως είναι συκώτι, πουλερικά, σαρδέλες, αντσούγιες κτλ Δε χρειάζεται ιδιαίτερος περιορισμός πρόσληψης ασβεστίου (<1000mg/24hr) The work of Blacklock is frequently cited. In that study, he reported that stone formation dropped by 86% in British sailors when the average urine output was increased from 800 to 1200 mL. Note that a 1200-mL output did not entirely prevent stone formation. On the basis of epidemiologic studies [], an output of more than 2 L per day appears to be the minimum requirement to prevent stone formation. Curhan et al. [] found that subjects on a high-calcium diet had a lower incidence of stones than those who had a low consumption of calcium. The question then is how we can reconcile this observation with the theoretical aspects of calcium oxalate crystallization. This somewhat paradoxical situation is due to the fact that if calcium is reduced in the diet, less oxalate is bound to calcium in the gut. As a result, enteric oxalate absorption is increased. Because oxalate is more important in determining the urinary saturation of calcium oxalate than calcium, it has the potential to increase crystal formation. Thus, lowering calcium levels in the diet is not protective unless the level of oxalate is also lowered. EAU Guidelines Lithiasis

“Take home” messages! Κάθε ασθενής με υποτροπιάζουσα λιθίαση δικαιούται (και επιθυμεί!) μεταβολική διερεύνηση Ανάλυση λίθου και ούρα 24ώρου οι καταλληλότερες μέθοδοι Αύξηση διούρησης ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ (>2 lt/24hr) Μείωση πρόσληψης Ca συνήθως ΟΧΙ απαραίτητη Υπερασβεστιουρία δίχως υπερασβεστιαιμία χρήζει χορήγησης θειαζίδης Αλκαλοποίηση ούρων με κιτρικό κάλιο σε λιθίαση ουρικού οξέως ή κιτρικού καλίου

Σας Ευχαριστώ!