Ουρολοίμωξη της κοινότητας από ανθεκτικά βακτήρια Ηλίας Π. Ιωσηφίδης Παιδίατρος Εξειδικευόμενος Λοιμωξιολογίας Γ’ Παιδιατρική Κλινική Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης

Ουρολοίμωξη στα παιδιά Κοινότητας Συχνότητα Συχνότερη βακτηριακή λοίμωξη στα παιδιά Νοσοκομειακή Επιπλοκές Άμεσες (επέκταση φλεγμονής, απόστημα) Απώτερες (νεφρικές ουλές, νεφρική υπέρταση, ΧΝΑ) ευαισθησία Τα υπεύθυνα βακτήρια στα συνήθη αντιμικροβιακά αντοχή

Τα υπεύθυνα βακτήρια… Gram Είδος ουροπαθογόνου Συχνότητα απομόνωσης E. coli Συχνή αρνητικά (-) Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Proteus spp. Enterobacter spp. Morganella morganii Citrobacter spp. Serratia spp. Λιγότερο συχνή Το είδος ποικίλλει ανάλογα με την ηλικία, το φύλο (πρωτέας), τη συχνότητα των υποτροπών, την ύπαρξη ανωμαλιών του ουροποιητικού συστήματος και την τυχόν ύπαρξη χειρουργικών επεμβάσεων, καθετήρες .. Λιγότερο συχνή Enterococci Staphylococcus saprophyticus θετικά (+)

Συνήθη αντιμικροβιακά Β-λακτάμες Αμινογλυκοσίδες Σουλφοναμίδες/ Τριμεθοπρίμη Νιτροφουραντοΐνη (Φθοροκινολόνες) Αντιμικροβιακό φάσμα Περισσότερα ουροπαθογόνα Φαρμακοκινητική & φαρμακοδυναμική Απέκκριση από τους νεφρούς Υψηλές συγκεντρώσεις στα ούρα Προβλήματα Ύπαρξη ή εμφάνιση αντοχής

Μικροβιακή αντοχή Γενετική Βιοχημικοί μηχανισμοί γονίδια αντοχής Βιοχημικοί μηχανισμοί υποκείμενοι μηχανισμοί αντοχής Δοκιμασίες ευαισθησίας στα αντιμικροβιακά ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs) φαινότυποι αντοχής Κλινικό θεραπευτικό αποτέλεσμα

Γενετική της αντοχής Φυσική ή ενδογενής αντοχή Επίκτητη αντοχή Φυσική ή ενδογενής αντοχή Υπάρχει σε όλα τα στελέχη ενός είδους μικροβίων Χρωμοσωμιακή Εξαρτάται από το είδος των βακτηρίων Ανεξάρτητη από τη χρήση αντιβιοτικών Eίναι προβλέψιμη! Επίκτητη αντοχή Υπάρχει σε μερικά στελέχη Είναι αποτέλεσμα είτε αλλαγών (μεταλλάξεων) στο χρωμοσωμιακό DNA ή και απόκτηση γενετικού υλικού από άλλα βακτήρια Συσχετίζεται με τη χρήση των αντιβιοτικών Απρόβλεπτη (;;)

Ενδογενής αντοχή στα ουροπαθογόνα   Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Enterobacter cloacae Pseudomonas aeruginosa Entero-coccus Αντιβιοτικά από του στόματος Αμοξυκιλλίνη Αμοξ/νη κλαβ Κεφ/νες 2ης γ. Κοτριμοξαζόλη Νιτροφουραντοίνη Αντιβιοτικά για ενδοφλέβια χρήση Κεφ/νες 3ης γ. Καρβαπενέμες Αμινογλυκοσίδες Φθοροκινολόνες = ενδογενής αντοχή Leclercq R, et al, 2013

Επίκτητη αντοχή στα ουροπαθογόνα   Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Enterobacter cloacae Pseudomonas aeruginosa Entero-coccus Αντιβιοτικά από του στόματος Αμοξυκιλλίνη Αμοξ/νη κλαβ Κεφ/νες 2ης γ. Κοτριμοξαζόλη Νιτροφουραντοίνη Αντιβιοτικά για ενδοφλέβια χρήση Κεφ/νες 3ης γ. Καρβαπενέμες Αμινογλυκοσίδες Φθοροκινολόνες = ενδογενής αντοχή = επίκτητη αντοχή Leclercq R, et al, 2013

Mηχανισμοί αντοχής στα ουροπαθογόνα Ελαττωμένη διαπερατότητα X Ενεργητική απομάκρυνση Τροποποίηση του στόχου δράσης DNA Απενεργοποίηση Συχνότερος τρόπος επίκτητης αντοχής στα ουροπαθογόνα (παραγωγή β-λακταμάσης) Οι μηχανισμοί με τους οποίους ένα μικρόβιο αποκτά αντοχή σε ένα αντιμικροβιακό απεικονίζεται στο σχήμα. Από γενετική άποψη η αντοχή μπορεί να είναι ενδογενής ή επίκτητη. Η επίκτητη είναι αποτέλεσμα είτε μετάλλαξης στο μικρόβο είτε απόκτησης ενός νέου ανθεκτικού γονιδίου.

Β-λακταμάσες και E. coli N O S N O S Καρμπαπενέμες N O COOH Πενικιλλίνες Κεφαλοσπορίνες Αμινοπενικι- λίνες Συνδυασμός με αναστολέα Καρμπαπενέμες 1ης γενιάς 2ης γενιάς 3ης γενιάς Καρβαπενεμάσες Ευρέως φάσματος β-λακταμάσες (ESBL) ↑↑↑ παραγωγή πενικιλλινάσης Πενικιλλινάση (ΤΕΜ-1, SHV-1) Χρωματική διαβιμισ Δραστικότητα

In vitro αντοχή-Αντιβιόγραμμα Μέθοδο των δίσκων (μέθοδος διάχυσης του αντιβιοτικού στο άγαρ) Αποτέλεσμα: Ευαίσθητο S Ενδιάμεσης ευαισθησίας Ι Ανθεκτικό R Μέθοδο αραίωσης του αντιβιοτικού σε υγρά ή στερεά θρεπτικά υλικά Αποτέλεσμα: Εύρος MIC E-test Αποτέλεσμα: Ακριβής MIC (π.χ. MIC=2mg/l)

Φαινότυποι αντοχής και ερμηνευτικό διάβασμα αντιβιογράμματος Extended-Spectrum β-Lactamases (ESBL) Αντοχή Πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες 1ης,2ης, 3ης, 4ης γενιάς, αζτρεονάμη ΌΧΙ τις κεφαμυκίνες (κεφοξιτίνη), ΌΧΙ τις καρβαπενέμες Μπορεί να υπάρχει ευαισθησία/αντοχή στους αναστολείς των β-λακταμασών (κλαβουλανικό, ταζομπακτάμη, σουλβακτάμη) Συνήθως συνυπάρχει αντοχή Αμινογλυκοσίδες, Κινολόνες Κοτριμοξαζόλη Συνήθως πλασμιδιακές ΤΕΜ οικογένεια SHV οικογένεια CTX-M οικογένεια  επικρατεί στα στελέχη κοινότητας (ST131)

Βαρύτητα κλινικής εικόνας Ο ρόλος της Μικροβιακής αντοχής σε Kλινικό επίπεδο: επιλογή της αντιμικροβιακής αγωγής Αντιμικροβιακή αγωγή Εντόπιση λοίμωξης Βαρύτητα κλινικής εικόνας Ηλικία Αντοχή μικροβίων Κίνδυνος μικροβιακής αντοχής 1) Τοπική επιδημιολογία της αντοχής στην κοινότητα 2) Ατομικοί παράγοντες

Ουρολοίμωξη της κοινότητας από ανθεκτικά μικρόβια στα παιδιά Πόσο συχνό είναι να απομονώνεται στέλεχος με ενδογενή αντοχή στα συνήθη αντιβιοτικά και από ποιους παράγοντες επηρεάζεται; Είδος των ουροπαθογόνων

Είδος ουροπαθογόνων κα αντοχή Non –E. coli (15-40%) Bitsori M, et al 2013, Mantadakis E, et al 2011, Markus et al 2005

Non-E. coli (20-40%)

Πολυπαραγοντική ανάλυση P. aeruginosa (2-10%) Κεφαλ. 2 γενιάς Κοτριμοξαζόλη Αντοχή Πολυπαραγοντική ανάλυση Λήψη αντιβιοτικής αγωγής τον προηγούμενο μήνα Υποκείμενη νόσος του ουροποιητικού (κυρίως παθολογικό υπερηχογράφημα νεφρών)

Enterococcus spp. (4-5%) Κεφαλοσπορίνες Αμινογλυκοσίδες Κοτριμοξαζόλη Αντοχή

Ουρολοίμωξη της κοινότητας από ανθεκτικά μικρόβια στα παιδιά Πόσο συχνό είναι να εμφανίζεται επίκτητη αντοχή στο συχνότερο ουροπαθογόνο (E. coli) και από ποιους παράγοντες επηρεάζεται Ποσοστά ευαισθησίας και φαινότυποι αντοχής συχνότερων ουροπαθογόνων

Επίκτητη μικροβιακή αντοχή Στελέχη E. coli * Πανεπ. ΓΝ, Ηράκλειο ** Βενιζέλειο ΓΝ, Ηράκλειο Bitsori M, et al 2013 Anatoliotaki M, et al 2007

Επίκτητη μικροβιακή αντοχή ΙΙ Στελέχη E. coli Mantadakis E, et al 2011 Ιωσηφίδης και συν, 2006

√ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ Παράγοντες κινδύνου εμφάνισης ουροπαθογόνων E. coli και K. pneumoniae με ESBL (2-10%) στην κοινότητα Ερευνητής & έτος δημ. N cases vs N controls Υποκείμενη νόσος ουρ. Πρόσφατη νοσηλεία Χημειοπρο-φύλαξη Συχνές υποτροπές Πρόσφατη χρ. αντιμικρ Απομόνωση K.pneum. Ηλικία <1έτους Topaloglu 2010 155 Dayan 2013 25 125 Kizilca 2012 146 196 Fan 104 208 Bitsori * 2009 27 363 √ √ √ √ √ √ √ Τελευταία μελέτη περιείχε και νοσοκομειακά, √ √ √ √ √ √

Κλινική πράξη: επιλογή θεραπείας Κίνδυνο αντοχής Οριστική ή κατευθυνόμενη θεραπεία Στρατηγικές Εμπειρική θεραπεία Εντόπιση Ηλικία Κλινική εικόνα Έγκαιρη & κατάλληλη Επίδραση στη νοσηρότητα Αντοχή, κόστος

Εμπειρική θεραπεία: Σενάριο 1 Ηλικία < 3μηνών ή Βρέφος- παιδί με τοξική κλινική εικόνα Λαμβάνουμε υπόψη την ύπαρξη αντοχής έστω και μικρής πιθανότητας Ιδίως στα νεογνά για τα μη E. coli στελέχη Στα μεγαλύτερα παιδιά για επίκτητη αντοχή Ηλικία< 3 μηνών Αμπικιλλίνη και αμινογλυκοσίδη  Βαρέως πάσχων ασθενής Κεφαλοσπορινη 3ης γενιας & αμινογλυκοσίδη

Εμπειρική θεραπεία: Σενάριο 2 Βρέφος-παιδί >3μηνών Χωρίς τοξική κλινική εικόνα Χωρίς παράγοντες κινδύνου Λαμβάνουμε υπόψη την τοπική επιδημιολογία Υψηλή αντοχή σε αμοξυκιλλίνη και αμπικιλλίνη Υψηλή αντοχή σε κοτριμοξαζόλη Μικρότερη αλλά υπαρκτή η αντοχή στα υπόλοιπα αντιμικροβιακά Συνήθη αντιμικροβιακά για την ουρολοίμωξη Κεφαλοσπορίνη 2ης γενιάς (από το στόμα) ή 3ης γενιάς (ενδοφλέβια) ή αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό (από το στόμα) Η οδός χορήγησης καθορίζεται ανάλογα με την εντόπιση/κλινική εικόνα

Εμπειρική θεραπεία: Σενάριο 3 Βρέφος (>3μηνών) ή παιδί Χωρίς τοξική εικόνα Με παράγοντες κινδύνου Υποκείμενη νόσο του ουροποιητικού Λήψη χημειοπροφύλαξης Λήψη αντιμικροβιακής αγωγής το τελευταίο μήνα Υποτροπιάζουσες ουρολοιμώξεις Αποφυγή χρήσης αντιμικροβιακών που έχουν χρησιμοποιηθεί Ανάλογα με τη βαρύτητα της κλινικής εικόνας (εμπύρετη ουρολοίμωξη vs κυστίτιδα) μπορεί να χρειαστεί να γίνει συνδυασμός β-λακταμικού με αμινογλυκοσίδη τις πρώτες ημέρες

Κατευθυνόμενη θεραπεία Τροποποίηση της αγωγής ανάλογα με το αντιβιόγραμμα  Ανθεκτικά/Πολυανθεκτικά μικρόβια Δραστικό αντιμικροβιακό = όφελος για τον ασθενή Υπερβολική χρήση  αντοχή για τον ίδιο και τους άλλους Δραστικό αντιμικροβιακό Περαιτέρω ανάπτυξη αντοχής

Βέλτιστη αντιμικροβιακή αγωγή σε πολυανθεκτικά ουροπαθογονα (ESBL) Ανεπαρκή δεδομένα EUCAST: Εντεροβακτηριοειδή Στα παιδιά: ελάχιστα δεδομένα Μελέτες ασθενών-μαρτύρων Leclercq R, et al, 2013

Ακατάλληλη εμπειρική αγωγή Με τη γνωστοποίηση της αντοχής (4-5 ημέρες) 92% περιπτώσεων τροποποιήθηκε η αγωγή

Ακατάλληλη αγωγή σε όλη τη θεραπεία Στην κατηγορία non-carbapenem 83% έλαβε β-λακταμικό που ήταν ευαίσθητο στο αντιβιόγραμμα (κεφοταξίμη, πιπερ/ταζομπ)

Έκβαση: ESBL ↑ νοσηρότητα

Αντί επιλόγου 7% των παιδιών σε Παιδ. Σταθμούς στη Γαλλία ήταν αποικισμένα με ανθεκτικά στελέχη E. coli (ESBL και αντοχή στις κινολόνες) από τον ίδιο κλώνο….

Ευχαριστώ για την προσοχή σας!