Φαρμακοκινητική Ενδοφλέβιας Χορήγησης 1) Ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση (bolus intravenous injection): Ενδοαγγειακή χορήγηση φαρμάκων Φαρμακοκινητική: Παράγοντες που επηρεάζουν το ρυθμό και την έκταση της απορρόφησης, κατανομής, μεταβολισμού και απέκκρισης των φαρμάκων. Μέτρηση του φαρμάκου κυρίως στο πλάσμα, ορό αίματος, αίμα και ούρα. Με την ταχεία ενδοφλέβια έγχυση επιτυγχάνονται υψηλές συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο αίμα σε σύντομο χρονικό διάστημα - ταχεία έναρξη φαρμακολογικής δράσης – κίνδυνος τοξικότητας.

Φαρμακοκινητικές Διαδικασίες Φαρμάκων

Απομάκρυνση του νερού από το δοχείο

Φαρμακοκινητική Ταχείας Ενδοφλέβιας Χορήγησης (Bolus) Φάση κατανομής – συνήθως διαρκεί μικρό χρονικό διάστημα - το λιγότερο περίπου 10 min (ένα διαμέρισμα) Φάση απομάκρυνσης – κύρια φαρμακοκινητική διαδικασία (βραδύτερη διαδικασία) Όσο περισσότερο νερό υπάρχει στο δοχείο τόσο μεγαλύτερος είναι ο ρυθμός απομάκρυνσής του από το δοχείο dA/dt = -k.A (1) Όπου: Α = Ποσότητα του νερού στο δοχείο dA/dt = Ρυθμός μεταβολής της ποσότητας του νερού στο δοχείο k = Σταθερά ταχύτητας απομάκρυνσης του νερού (σταθερά αναλογίας – αρνητική)

Φαρμακοκινητική Ταχείας Ενδοφλέβιας Χορήγησης (Bolus) Ολοκληρώνοντας την προηγούμενη σχέση παίρνουμε: A = A0.e-kt (2) Για t = 0 τότε e-kt =1 και A = A0 Ο ρυθμός μεταβολής του νερού στο δοχείο είναι ανάλογος της ποσότητας του νερού στο δοχείο Στην περίπτωση της ταχείας ενδοφλέβιας έγχυσης ισχύουν τα ίδια (προϋπόθεση πολύ γρήγορη κατανομή) A = D.e-kt (3) Όπου: Α = Ποσότητα του φαρμάκου στο σώμα για μια δεδομένη χρονική στιγμή D = Αρχική ποσότητα (δόση) του φαρμάκου k = Σταθερά ταχύτητας απομάκρυνσης του φαρμάκου

Φαρμακοκινητική Ταχείας Ενδοφλέβιας Χορήγησης (Bolus) Λογαριθμώντας την προηγούμενη σχέση παίρνουμε: lnA = lnD – kt Ημιλογαριθμικό χαρτί (ευθεία γραμμή – φαρμακοκινητική πρώτης τάξεως – linear kinetics) Κινητική μηδενικής τάξεως (κορεσμός) μη γραμμική φαρμακοκινητική – non-linear kinetics Κλίση ευθείας, slope = (lnC1-lnC2)/(t1-t2) Πολύ καλός τρόπος για τον υπολογισμό της κλίσης (αρνητική η κλίση) Διαιρώντας τη σχέση A = A0.e-kt με τον όγκο κατανομής (V) παίρνουμε τη σχέση: A/V = C = C0.e-kt Όπου: C0 = Συγκέντρωση του φαρμάκου για χρόνο t = 0

Φαρμακοκινητική Ταχείας Ενδοφλέβιας Χορήγησης (Bolus) Για A = D/2 (μισό της δόσης) παίρνουμε: A/D = 1/2 = e–kt1/2 ln1/2 = -kt1/2 και ln2 = kt1/2 t1/2 = 0.693/k (χρόνος ημίσειας ζωής, half-life) Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι ανεξάρτητος από τη δόση και είναι χαρακτηριστικός για κάθε φάρμακο Αρχική φάση κατανομής 10 – 20 min. Η C0 υπολογίζεται με επέκταση (extrapolation) της ευθείας απομάκρυνσης. Από τη σχέση V = D/C0 μπορούμε να υπολογίσουμε το V (όχι πολύ ακριβής μέθοδος) Φαρμακοκινητικές παράμετροι t1/2 = Χρόνος ημίσειας ζωής: Σε 5 t1/2 το 97% του φαρμάκου απομακρύνεται. k = Σταθερά ταχύτητας απομάκρυνσης (χρόνος-1) k = dA/(dt.A)

Φαρμακοκινητική Ταχείας Ενδοφλέβιας Χορήγησης (Bolus) Ο χρόνος ημίσειας ζωής δεν εξαρτάται από τη δόση και είναι χαρακτηριστικός για κάθε φάρμακο Από τη σχέση A = D.e-kt παίρνουμε τη σχέση: A/D = e-kt (Ποσοστό φαρμάκου που παραμένει στο σώμα). Αν εκφράσουμε το χρόνο σε χρόνους ημίσειας ζωής, τότε παιρνουμε τη σχέση: n = t/t1/2 αnό την οποία παίρνουμε t = n.t1/2 και t = n.0.693/k A/D = e-k.0.693.n/k = e-0.693n αλλά e-0.693 = 1/2 A/D = e-kt = (1/2)n 50%, 75%, σε 3.3t1/2 = 90% dA/dt = CL.C = k.A = k.V.C και CL = k.V k = CL/V και t1/2 = 0.693V/CL

Φαρμακοκινητική Ταχείας Ενδοφλέβιας Χορήγησης (Bolus)

Φαρμακοκινητική Ταχείας Ενδοφλέβιας Χορήγησης (Bolus) Το k και ο t1/2 εξαρτώνται από την κάθαρση και τον όγκο κατανομής AUC (Area Under the Curve): Εμβαδόν κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα – χρόνου Ρυθμός απομάκρυνσης = dA/dt = CL.C dA = CL.C.dt όπου C.dt = Εμβαδόν (Area) κάτω από την καμπύλη C-t. Για πολύ μικρό χρονικό διάστημα, dt, παρατηρούμε ότι η ποσότητα του φαρμάκου που απομακρύνθηκε, dA, ισούται με το γινόμενο της κάθαρσης, CL, επί το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη C-t. Ολοκληρώνοντας τη σχέση dA = CL.C.dt παίρνουμε τη σχέση: D = CL.AUC0-∞ και CL = D/AUC0-∞

Φαρμακοκινητική Ταχείας Ενδοφλέβιας Χορήγησης (Bolus) Ένας καλύτερος (πιο ακριβής) τρόπος για τον υπολογισμό της CL και του V, ανεξάρτητα αν ισχύει το μονοδιαμερισματικό πρότυπο (φαρμακοκινητική πρώτης τάξεως, γραμμική φαρμακοκινητική) Άλλες σχέσεις: CL = k.V V = CL/k = D/(k.AUC0-∞) και V = (1.44D.t1/2)/AUC0-∞

Εμβαδόν κάτω από την καμπύλη C-t (AUC)

Εμβαδόν κάτω από την καμπύλη C-t (AUC)

Παθητική Διάχυση

Υπολογισμός του AUC Κανόνας του τραπεζίου (trapezoidal rule) E = (t2 – t1) x C2 + 1/2(t2 – t1) x (C1 – C2) Ε = 1/2(t2 – t1) x (C1 + C2) AUCt1-t2 = 1/2(C1 + C2) x (t2 – t1) AUC0-∞ = Άθροισμα των επιμέρους τραπεζίων AUCtn-∞ = Ctn/k και AUC0-∞ = C0/k (για ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση – ταχεία κατανομή) AUC0-∞ = AUC0-tn + Ctn/k Πολλά δείγματα για ακριβή υπολογισμό του AUC

Υπολογισμός του AUC t (h) C (mg/L) ti+1-ti 1/2(C1 + C2) (mg/L) AUC (mg/h/L) 1 2 3 4 5 6 7 10 2.5 1.25 0.6 3.5 8.5 7.5 3.75 1.88 0.93 25.96

Απέκκριση του Φαρμάκου στα Ούρα Για φάρμακα που απεκκρίνονται χημικά αμετάβλητα στα ούρα σε σχετικά μεγάλο ποσοστό (fe ↑) Ευκολία συλλογής των ούρων Συνήθως αυξημένη συγκέντρωση του φαρμάκου στα ούρα Τεχνητά προβλήματα – όχι μεγάλη ακρίβεια αποτελεσμάτων Ρυθμός απέκκρισης = dAe/dt = CLR.C και C = A/V dAe/dt = (CLR.A)/V και k = CL/V, ke = CLR/V dAe/dt = ke.V.C = ke.A = ke.D.e-kt fe = Ae(∞)/D Όπου: fe = Ποσοστό του φαρμάκου που απεκκρίνεται χημικά ανέπαφο στα ούρα (τιμές fe από 0 έως 1) Ae(∞) = Αθροιστική ποσότητα του φαρμάκου στα ούρα

Απέκκριση του Φαρμάκου στα Ούρα

Απέκκριση του Φαρμάκου στα Ούρα

Απέκκριση του Φαρμάκου στα Ούρα fe = (dAe/dt)/(dA/dt) = CLR/ CL = (ke.V)/(k.V) = ke/k dAe/dt = ke.D.e-kt από την οποία με ολοκλήρωση παίρνουμε: Ae(t) = [(ke.D)/k].[1- e-kt ] = fe.D.[1- e-kt ] fe.D - Ae(t) = fe.D.e-kt Όπου: fe.D - Ae(t) = ARE = Ποσότητα του φαρμάκου που πρόκειται να απεκκριθεί στα ούρα. Λογαριθμώντας παίρνουμε: lnARE = ln(fe.D) - kt Συνοψίζοντας έχουμε 3 σχέσεις από τις οποίες μπορούμε να υπολογίζουμε το k: 1) lnC = ln C0 – kt 2) ln(Rate) = ln(ke.D) – kt 3) ln(ARE) = ln(fe.D) - kt

Απέκκριση του Φαρμάκου στα Ούρα

Απέκκριση του Φαρμάκου στα Ούρα Για τον υπολογισμό του Ae(∞) απαιτείται η συλλογή των ούρων για πάνω από 5 χρόνους ημίσειας ζωής. Από τα δεδομένα των ούρων μπορούμε να υπολογίσουμε τα k, ke και fe. Όμως για τον υπολογισμό της CL και του V απαιτούνται δεδομένα του πλάσματος