Υδατοπορίνες – Αντιδιουρητική ορμόνη (ADH) Δρ. Γεώργιος Βισβάρδης Νεφρολόγος – Επιμελητής Α΄

Υδατοπορίνες Πριν από πολλές δεκαετίες είχε προβλεφθεί ότι η μετακίνηση του νερού μέσω των κυτταρικών μεμβρανών εκτός από την απλή διάχυση, όφειλε να επιτελείται και μέσω ειδικών διαύλων νερού Η ανακάλυψη πρωτεϊνικών μορίων που λειτουργούν ως δίαυλοι νερού, των υδατοπορινών (aquaporins), επιβεβαίωσε την αρχική πρόβλεψη και έλυσε το βιοφυσικό μυστήριο της διακίνησης του νερού μέσω των βιολογικών μεμβρανών

Η αναγνώριση του πρώτου δίαυλου νερού έγινε στις μεμβράνες των ερυθροκυττάρων το 1993 από τον Peter Agre και ονομάστηκε αρχικά CHIP28 (Channel Forming Integral Protein 28 kd). Αργότερα, μετά την περιγραφή και άλλων διαύλων νερού ονομάστηκε υδατοπορίνη-1 (AQP1)

Σχηματική αναπαράσταση της AQP1 σαν ομοτετραμερές πολυπεπτίδιο ενσωματωμένο στη λιπιδική διπλοστιβάδα

Η ύπαρξη περισσοτέρων συγγενών ομολόγων της αρχικά ανακαλυφθείσας AQP1 επιβεβαιώθηκε αργότερα και μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί και άλλες εννέα μεμβρανικές πρωτεΐνες που πληρούν τα κριτήρια των υδατοπορινών Ωστόσο, από τις 10 υδατοπορίνες που έχουν περιγραφεί προς το παρόν, 8 παρουσιάζουν νεφρολογικό ενδιαφέρον: AQP1, AQP2, AQP3, AQP4, AQP6, AQP7, AQP8, AQP10

Με βάση τις μελέτες στην AQP1, φαίνεται ότι οι υδατοπορίνες υπάρχουν στις μεμβράνες σαν ομοτετραμερή. Κάθε μονομερές της υδατοπορίνης περιέχει δύο ημιπόρους, που πτύσσονται μεταξύ τους για το σχηματισμό ενός δίαυλου νερού

Έκφραση υδατοπορινών σε διάφορα όργανα αρουραίου

Ιδιότητες και έκφραση νεφρικών υδατοπορινών

Σχηματική απεικόνιση των διαφόρων υδατοπορινών κατά μήκος των νεφρικών σωληναρίων AQP2 AQP2 AQP3 AQP3 AQP1 AQP4

Υδατοπορίνη – 1 (AQP1) Εκφράζεται στις κορυφαίες και τις βασικοπλάγιες μεμβράνες του εγγύς σωληναρίου και του λεπτού κατιόντος σκέλους της αγκύλης του Henle Άλλη ενδονεφρική εντόπιση της AQP1 αποτελεί το ενδοθήλιο των κατιόντων ευθέων αγγείων αλλά όχι των ανιόντων

Κατέχει σημαντικό ρόλο στην παραγωγή πυκνών ούρων. Η αδυναμία συμπύκνωσης των ούρων οφείλεται σε ελάττωση της επαναρρόφησης νερού στο κατιόν σκέλος της αγκύλης του Henle Σημαντικός είναι και ο ρόλος της AQP1 στην περιτοναϊκή κάθαρση. Η AQP1 εκφράζεται στο ενδοθήλιο των τριχοειδών του περιτοναίου και διακινεί το 50% του υπερδιηθήματος κατά τη διάρκεια της περιτοναϊκής κάθαρσης

Υδατοπορίνη – 2 (AQP2) Είναι η υδατοπορίνη που διαδραματίζει το σημαντικότερο ρόλο στην ομοιόσταση του νερού στους νεφρούς. Αποτελεί το δίαυλο μέσω του οποίου το νερό διαπερνά την αυλική μεμβράνη του αθροιστικού σωληναρίου Στην AQP2 αποδίδεται τεράστιο κλινικό ενδιαφέρον, καθόσον μεταβολές της έκφρασής της συνοδεύουν διαταραχές της ομοιόστασης του νερού, γεγονός που έχει τεκμηριωθεί τόσο σε πειραματικά πρότυπα όσο και σε κλινικές μελέτες

Βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη ρύθμιση της έκφρασης της AQP2

Υδατοπορίνη-3 (AQP3) H υδατοπορίνη-3 εκφράζεται στη βασικοπλάγια μεμβράνη, καθώς και το κυτταρόπλασμα των επιθηλιακών κυττάρων του συνεκτικού σωληναρίου και των κύριων κυττάρων της φλοιïκής και μυελικής μοίρας του αθροιστικού σωληναρίου Αποτελεί το δίαυλο μέσω του οποίου εξέρχεται το νερό από το εσωτερικό των κυρίων κυττάρων, το οποίο εισήλθε μέσω της AQP2

Υδατοπορίνη-4 (AQP4) Εκφράζεται κυρίως στη βασικοπλάγια μεμβράνη των κυρίων κυττάρων του αθροιστικού σωληναρίου Φαίνεται ότι σχετίζεται με τη μετακίνηση του νερού στα απώτερα τμήματα του αθροιστικού σωληναρίου, σε αντίθεση με τη έκφραση της AQP3 που αφορά τα εγγύτερα τμήματα

Υδατοπορίνη-6 (AQP6) Η έκφρασή της αφορά μόνο στους νεφρούς και περιορίζεται αποκλειστικά στις μεμβράνες των κυστιδίων Παρατηρείται τόσο στα σωληνάρια, όσο και στο σπείραμα Η δραστηριότητά της δεν φαίνεται να αυξάνεται από ερεθίσματα που διεγείρουν τη δραστηριότητα των άλλων υδατοπορινών

Υδατοπορίνη-7,8,10 (AQP7, AQP8, AQP10) Εκφράζονται στους νεφρούς αλλά ο ρόλος τους παραμένει υπό διερεύνηση

Διαταραχές νατρίου και ισοζυγίου του νερού λόγω δυσλειτουργίας των νεφρικών υδατοπορινών (Ι)

Διαταραχές νατρίου και ισοζυγίου του νερού λόγω δυσλειτουργίας των νεφρικών υδατοπορινών (ΙΙ)

Μεταβολές υδατοπορινών σε επίκτητες διαταραχές του ισοζυγίου του νερού

Αντιδιουρητική ορμόνη (ADH) βαζοπρεσσίνη) ανήκει στην ομάδα των πεπτιδικών ορμονών, έχει μικρό μοριακό βάρος (ΜΒ:1084) και αποτελείται από εννέα αμινοξέα

Συντίθεται στα κύτταρα του υπεροπτικού και παρακοιλιακού πυρήνα του υποθαλάμου, με την παράλληλη σύνθεση της νευροφυσίνης ΙΙ, ειδικής πρωτεΐνης - φορέα, που χρησιμεύει για τη μεταφορά της από τον υποθάλαμο μέσω των νευραξόνων στον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης

Η ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα είναι 5-10 λεπτά Κυκλοφορεί χωρίς να είναι δεσμευμένη με λευκώματα Μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο στο νεφρό, όπου πρώτα διηθείται και στη συνέχεια προσλαμβάνεται από την εξωτερική επιφάνεια των ουροφόρων σωληναρίων, όπου και ασκεί τη βιολογική της δράση

Η πιο σημαντική δράση της ADH είναι η διατήρηση του ισοζυγίου του νερού του σώματος που επιτυγχάνεται με ελάττωση του όγκου των ούρων

Η έκκριση της αντιδιουρητικής ορμόνης ρυθμίζεται από πολλούς παράγοντες, από τους οποίους κυριότερος είναι η ωσμωτική πίεση του πλάσματος Η ευαισθησία του ωσμωστάτη ποικίλει από άτομο σε άτομο και οι διαφορές κυμαίνονται σε στενά όρια, μεταξύ 280-295 mOsm/kg

Οι ωσμωρυθμιστικοί μηχανισμοί δεν παρουσιάζουν την ίδια ευαισθησία στις διαλυμένες ουσίες που διαμορφώνουν την ωσμωτική πίεση του πλάσματος. Το νάτριο και τα ανιόντα συμμετέχουν στο 95% της ωσμωτικής πίεσης και είναι τα ισχυρότερα ερεθίσματα έκκρισης της βαζοπρεσσίνης. Αντίθετα, η ουρία και η γλυκόζη του αίματος προκαλούν πολύ μικρή αύξηση έκκρισης της βαζοπρεσσίνης

Η δράση της αντιδιουρητικής ορμόνης ασκείται στα άπω και αθροιστικά σωληνάρια και συνίσταται σε αύξηση της διαπερατότητας των σωληναρίων στο νερό, με τελικό αποτέλεσμα την επαναρρόφησή του Τελικό αποτέλεσμα αυτών των διεργασιών είναι η διάνοιξη πόρων στη μεμβράνη του αυλού των σωληναρίων, από τους οποίους διέρχεται το νερό

Μηχανισμός της δράσης της ADH - Διάνοιξη πόρων νερού

Η ADH παρουσιάζει και εξωνεφρικές δράσεις: Δρα στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων και προκαλεί αγγειοσύσπαση και αύξηση της αρτηριακής πίεσης, μέσω των υποδοχέων V1 Η υπόταση και η υποογκαιμία είναι οι σημαντικότεροι διεγέρτες της απελευθέρωσης ADH Ωστόσο, η έκκρισή της διεγείρεται λιγότερο από αιμοδυναμικές μεταβολές έναντι των ωσμωτικών

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ