ΑΝΔΡΑΣ ΜΕ ΔΥΣΠΝΟΙΑ, ΟΙΔΗΜΑΤΑ ΚΑΤΩ ΑΚΡΩΝ ΚΑΙ ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ ΤΕΤΑΡΤΗ 24 ΝΟΕΜΒΡΙΟΥ 2010 Γ΄ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Δρ Γ. ΜΟΥΣΟΥΛΗΣ
Άνδρας 77 ετών, κάτοικος Κέρκυρας, συνταξιούχος επιπλοποιός, έγγαμος, 2 τέκνα
ΑΙΤΙΑ ΕΙΣΟΔΟΥ ΔΥΣΠΝΟΙΑ ΟΙΔΗΜΑΤΑ ΚΑΤΩ ΑΚΡΩΝ ΔΙΑΤΑΣΗ ΚΟΙΛΙΑΣ ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ
ΠΑΡΟΥΣΑ ΝΟΣΟΣ Από μηνός ο ασθενής αναφέρει εμφάνιση δύσπνοιας προοδευτικά επιδεινούμενης επί εδάφους γνωστής ΧΑΠ, οιδημάτων κάτω άκρων, διάτασης κοιλίας και απορρύθμισης προϋπάρχουσας αρτηριακής υπέρτασης
ΠΑΡΟΥΣΑ ΝΟΣΟΣ Λόγω των ανωτέρω νοσηλεύτηκε προ μηνός σε επαρχιακό Νοσοκομείο και υπεβλήθη σε έλεγχο με: Υπερηχογράφημα κοιλίας που δεν ανέδειξε ασκιτική συλλογή Τriplex καρδιάς που ανέδειξε υπερτροφία μεσοκοιλιακού διαφράγματος με καλή συστολική λειτουργία αριστερής κοιλίας Αξονική τομογραφία εγκεφάλου με ευρήματα ισχαιμικής λευκοεγκεφαλοπάθειας συμβατά με την ηλικία του ασθενούς Ο ασθενής εξήλθε με οδηγίες για τροποποίηση της φαρμακευτικής αγωγής χωρίς ωστόσο βελτίωση των συμπτωμάτων του
ΠΑΡΟΥΣΑ ΝΟΣΟΣ Αύξηση βάρους σώματος περίπου 10 κιλά τα τελευταία 3 χρόνια Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 από έτους για τον οποίο άρχισε πρόσφατα αγωγή με μετφορμίνη και νατεγλινίδη
ΑΤΟΜΙΚΟ ΑΝΑΜΝΗΣΤΙΚΟ Αρτηριακή υπέρταση από 20ετίας Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 από έτους Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια Διαταραχές συμπεριφοράς, κατάθλιψη, ανοϊκές εκδηλώσεις από μηνών Υπερθυρεοειδισμός διαγνωσθείς από μηνός υπό αγωγή με αντιθυρεοειδικά Τρία επεισόδια γαστρορραγίας στο παρελθόν Σκωληκοειδεκτομή Ικτερική ηπατίτιδα σε ηλικία 30 ετών
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ Carvedilol t. 6.25mg, 1/2x2 Furosemide t. 40mg, 1x1 Spironolactone t. 25mg, 1/2x1 Metformin t 1000mg, 1/2x2 Nateglinide t. 120 mg, 1/2x2 Carbimazole 5 mg, 1x1 Valsartan 160mg, 1x1 Rivastigmine t. 3mg, 1x1 Citalopram t. 20mg, 1x1 Έναρξη από μηνός
ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΑΠ=180/110mmHg, 88b/min, satO2=95%(αέρας) Προσανατολισμένος σε χώρο και χρόνο, νευρικότητα Περιφερικά οιδήματα, πληθωρικό και υπεραιμικό προσωπείο, πληρότητα υπερκλείδιων βόθρων Επιπρόσθετοι μη μουσικοί ήχοι άμφω κατά την ακρόαση των πνευμόνων Καρδιακοί τόνοι ευκρινείς, ρυθμικοί, φυσήματα (-)
ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ Κοιλιά διατεταμένη, μαλακή, ευπίεστη, ανώδυνη, χωρίς σημείο μετακινούμενης αμβλύτητας Υποχόνδρια σπλάγχνα αψηλάφητα Νευρολογική εξέταση χωρίς παθολογικά ευρήματα πλην ήπιας κεντρομελικής αδυναμίας Σύσπαση Dupuytren άμφω Αραιές υποδερματικές αιμορραγίες άνω άκρων
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Ht=37% Hb=12,2g/dl WBC=10,020x109/L PLT=16,3X109/L MCV=96,9 MCH=31,9 Π=80% Λ=14% Μ=5% Η=0,4% ΔΕΚ=1% Fe=34 γ (50-150) Φεριτίνη=206ng/ml (26-300)
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΚΕ=43 CRP=0,1 1-10 Σάκχαρο=143 mg/dL 70-110 Ουρία=56 mg/Dl 10-50 Κρεατινίνη=0,81 mg/dL 0,6-1,4 Na=147 mmol/L 135-147 K=2,67 mmol/L 3,5,-5,1 Ca=8,93 mg/dL 8,5-10,5 P=2,7 mg/dL 2,5-5 Mg=2,27 mg/dL 1,6-2,55 AST=24 IU/L 5-37 ALT=67 IU/L 5-40 ALP=61 IU/L 40-129 γ-GT=152 IU/L 8-49 Bil ολ=0,56 mg/dL <1 Ολικά λευκώματα=5,7g/dL 6-8,2 Λευκωματίνη=3,6 g/dL 3,5-5 Σφαιρίνες=2,1 g/dL 2,3-3,5 Χοληστερόλη=207mg/dL 150-240 HDL=49 mg/dL >40 LDL=138 mg/dL <160 TGA=101 mg/dL 50-200 LDH=259 IU/L 135-225 CPK=32 IU/L 10-173 AMS=80 IU/L 10-100 Ουρικό=3,7 mg/dL 3-7
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ aFP=4 ng/ml <15 CEA=1,6 ng/ml <5 CA19-9=23,7 U/ml <37 CA15-3=4 U/ml <28 CA125=14,3 U/ml <35 NSE=15,4 ng/ml <16,3 PSA=0,43 ng/ml <4,01 Β2μικροσφαιρίνη=2216 μg/L <1900
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ HBSAg (-) antiHBs (-) HBeAg(-) anti Hbe (-) anti HBc oλ(+) anti HB c IgM (-) Anti- HCV (-) PT=11,5 sec INR=0,93 aPTT=27,8 sec FT4=1.1 μg/dL 0,9-1,7 T3=70 ng/dL 60-200 TSH=<0,03 Μu/ml 0,3-4 Αnti-ΤPO (-) <34 Anti-Tg (-) <115 Ηb A1c=6,1% 3,8-5,5
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Γενική ούρων Εβ=1020 Π=σπάνια,Ε=11κοπ Σ (3+), Κ(-), Λ (±) Αιμοσφαιρίνη(±) Na ούρων24h=206mmol/24h 40-220 K ούρων 24h=46 mmol/24h 25-125 Λεύκωμα ούρων24ωρου=0,2 g 0,04-0,15 Αέρια αίματος pH=7.52 PCO2=38.9 mmHg pO2=76.1 mmHg, Sat O2=96.5 % HCO3=31.9 mmol/L
ΗΚΓ Φλεβοκομβικός ρυθμός 77 bpm
TRIPLEX καρδιάς Ήπια συγκεντρική υπερτροφία αριστερής κοιλίας Κλάσμα εξώθησης 60% Βαλβίδες φυσιολογικές Περικάρδιο ελεύθερο
Α/α ΘΩΡΑΚΟΣ Αύξηση καρδιοθωρακικού δείκτη Διάταση, επασβέστωση αορτής Ινώδη στοιχεία δεξιού πνεύμονος
Yπερηχογράφημα άνω και κάτω κοιλίας Ήπαρ 17 εκ κατά τη μεσοκλειδική γραμμή με αύξηση της ηχογένειας ως επί λιπώδους διηθήσεως Χοληφόρα κφ Σπλήνας, πάγκρεας κφ Ευμεγέθης φλοιώδης κύστη δεξιού νεφρού, δ=8,2 cm Πυλαία φλέβα βατή, με κεντρομόλο ροή Ασκίτης (-)
Υπερηχογράφημα θυρεοειδούς Αυξημένες διαστάσεις ως επί βρογχοκήλης Ήπια ανομοιογένεια παρεγχύματος Οζίδιο με αποτιτανώσεις δεξιού λοβού 6,1 mm
CT ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ Παλαιό κενοτοπιώδες έμφρακτο βασικών γαγγλίων δεξιά Ισχαιμική λευκοεγκεφαλοπάθεια
Βίκυ Γεροβασίλη Ειδικευόμενη ιατρός Ε΄ Παθολογικό Τμήμα Διαφορική διάγνωση Βίκυ Γεροβασίλη Ειδικευόμενη ιατρός Ε΄ Παθολογικό Τμήμα
ΠΟΡΕΙΑ ΝΟΣΟΥ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Αύξηση βάρους σώματος Παχυσαρκία κεντρικού τύπου Οιδήματα κάτω άκρων Απορρύθμιση προυπάρχουσας αρτηριακής υπέρτασης Σακχαρώδης διαβήτης προσφάτου ενάρξεως Εκχυμώσεις άνω άκρων Πληθωρικό προσωπείο, πληρότητα υπερκλείδιων βόθρων Διαταραχές συμπεριφοράς
ΠΟΡΕΙΑ ΝΟΣΟΥ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ Κλινική υποψία συνδρόμου Cushing!
ΠΟΡΕΙΑ ΝΟΣΟΥ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ Αποκλεισμός από το ιστορικό εξωγενούς υπερκορτιζολαιμίας Εργαστηριακή επιβεβαίωση ενδογενούς υπερκορτιζολαιμίας Κορτιζόλη ορού (F), 8 πμ=32 μg/dl (φτ 5-25 μg/dl )
ΠΟΡΕΙΑ ΝΟΣΟΥ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ Δοκιμασία μικρής αναστολής με δεξαμεθαζόνη 0,5 mg δεξαμεθαζόνης ανά 6ωρο για 48 ώρες Μέτρηση κορτιζόλης ορού (F) στις 6 ώρες μετά την τελευταία δόση Τιμή F<5 μg/dl αποκλείει το σύνδρομο Cushing F=33μg/dl Αυτόνομη ενδογενής υπερέκκριση κορτιζόλης
ΠΟΡΕΙΑ ΝΟΣΟΥ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ ACTH, 8 πμ=235,9 pg/ml (φτ 9-52) ACTH εξαρτώμενο Cushing
ACTH εξαρτώμενο Cushing Bρόγχοι Θύμος Πάγκρεας Μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς Έκτοπη παραγωγή CRH
MRI υποφύσεως Χωρίς παθολογικά ευρήματα
CRH TEST (100 μg CRH, iv) Έκτοπο σύνδρομο Cushing! -30΄ -15΄ 0΄ 15΄ 30΄ 45΄ 60΄ 90΄ 120΄ F (μg/ml) 30 31 30.2 29.9 30.1 28.3 29 29.3 ACTH (pg/ml) 262 311 303 310 327 313 306 293 354 Η απουσία απάντησης στη δοκιμασία CRH έθεσε τη διάγνωση έκτοπης παραγωγής ACTH Έκτοπο σύνδρομο Cushing!
CT θώρακος, άνω και κάτω κοιλίας Μόρφωμα με ομαλά όρια 3 x 2,2 cm στη δεξιά καρδιοφρενική γωνία Υπερπλασία αριστερού επινεφριδίου
Σπινθηρογράφημα υποδοχέων σωματοστατίνης Ασθενής αλλά σαφής εστία εκλεκτικής πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου στη βάση του δεξιού πνεύμονος παρακαρδιακά
ΟΡΜΟΝΙΚΟΙ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΙ HGH <0,1 ng/ml FSH=4,6 mIU/ml (1,6-17,8) LH=4,1 mIU/ml (1,6-17,8) TESTO=137,9 ng/ml (270-1070) TSH <0,03
ΠΟΡΕΙΑ ΝΟΣΟΥ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Προεγχειρητικά ο ασθενής έλαβε αγωγή με κετοκοναζόλη, 600 mg ημερησίως, με ικανοποιητική ανοχή και ήπια ελάττωση των τιμών της κορτιζόλης F=25.8 και 27,9 μg/dl
Ιστολογική εξέταση Ο ασθενής υπεβλήθη σε θωρακοχειρουργική επέμβαση και η ιστολογική ανέδειξε: «Νευροενδοκρινικό νεόπλασμα με μορφολογικούς και ανοσοϊστοχημικούς χαρακτήρες συμβατούς με καρκινοειδές κλασσικού τύπου» Aνοσοφαινότυπος νεοπλασματικών κυττάρων: CD56 (+), Syn (+), Chromogranin (+), CK 8-18(+), S100 (+) σε δενδριτικά κύτταρα, ACTH(+). Δείκτης κυτταρικού πολλαπλασιασμού(Κi67),3-4%
ΠΟΡΕΙΑ ΝΟΣΟΥ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Mετεγχειρητικά οι τιμές κορτιζόλης ήταν 3,3 και 3,5 μg/dl, ενδεικτικές ίασης από τη νόσο και επιβεβαιωτικές ότι το νεόπαλσμα ήταν η πηγή της έκτοπης παραγωγής της ACTH.
Cushing disease Cushing Syndrome Προκαλείται από χρόνια έκθεση σε υψηλά επίπεδα κορτικοστεροειδών ενδογενούς ή εξωγενούς προέλευσης Harvey Cushing, 1932, περιέγραψε την κλινική εικόνα του συνδρόμου σε ασθενείς με βασεόφιλο αδένωμα της υπόφυσης 80% οφείλεται σε αδενώματα της υπόφυσης που παράγουν ACTH και αποτελεί τη νόσο Cushing, που είναι συχνότερη στις γυναίκες Σπάνια νόσος, 2-3 περιπτώσεις/εκατομμύριο,έτος Αυξημένη επίπτωση σε ασθενείς που εξετάζονται σε εξειδικευμένα ενδοκρινολογικά κέντρα λόγω ΣΔ ή οστεοπόρωσης
Cushing Syndrome Εξωγενές ή ιατρογενές Cushing Ενδογενές Cushing (αυξημένη ενδογενής παραγωγή κορτικοστεροειδών ) Αδενώματα, καρκινώματα επινεφριδίων Αδενώματα υπόφυσης που παράγουν ACTH (80%) Έκτοπη παραγωγή ACTH ή CRH
ΑΙΤΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ CUSHING ACTH independent ACTH dependent Αδενώματα υπόφυσης ( Nόσος Cushing) Έκτοπη παραγωγή ACTH Bρόγχοι (βρογχογενής καρκίνος, καρκινοειδές) Θύμος (καρκινοειδές) Πάγκρεας (καρκίνος) Μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς Έκτοπη παραγωγή CRH Αδένωμα επινεφριδίων Καρκίνωμα επινεφριδίων
Κλινική εικόνα συνδρόμου Cushing Παχυσαρκία ή αύξηση βάρους 80 % Λεπτό δέρμα 80 % Πανσεληνοειδές προσωπείο 75 % Υπέρταση 75 % Κυανέρυθρες ραβδώσεις 65 % Υπερτρίχωση 65 % Διαταραχή ανοχής γλυκόζης 55 % Ανικανότητα 55 % Διαταραχές εμμήνου ρύσεως 60 % Πληθωρικό προσωπείο 60 %
Κλινική εικόνα συνδρόμου Cushing Κεντρομελική αδυναμία 50 % Κεντρικού τύπου παχυσαρκία 50 % Ακμή 45 % Εκχυμώσεις 45 % Νοητικές διαταραχές 45 % Οστεοπόρωση 40 % Οιδήματα κάτω άκρων 30 % Υπέρχρωση δέρματος 20 % Υποκαλιαιμική αλκάλωση 15 % Σακχαρώδης διαβήτης 15 %
Κλινική εικόνα συνδρόμου Cushing
Ποιοι πρέπει να ελέγχονται για σ.Cushing 1. Ασθενείς με ασυνήθιστα χαρακτηριστικά για την ηλικία τους, όπως οστεοπόρωση ή υπέρταση 2. Ασθενείς με πολλαπλά και προοδευτικά εξελισσόμενα κλινικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου 3. Παιδιά με χαμηλή εκατοστιαία θέση ύψους και υψηλή εκατοστιαία θέση βάρους Ασθενείς με τυχαιώματα επινεφριδίων συμβατά με αδενώματα J Clin Endocrinol Metab, 2008
Κλινικά χαρακτηριστικά που διαφοροποιούν το σ. Cushing Συχνές εκχυμώσεις Πληθωρικό προσωπείο Κεντρομελική αδυναμία Κυανέρυθρες ραβδώσεις Στα παιδιά, η αύξηση του βάρους με επιβράδυνση του ρυθμού ανάπτυξης
Καταστάσεις υπερκορτιζολαιμίας χωρίς σ. Cushing (Pseudo-Cushing) Υπάρχουν μερικά κλινικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου Κύηση Κατάθλιψη, ψυχιατρικές διαταραχές Κατάχρηση αλκοόλ Νοσογόνος παχυσαρκία Αρρύθμιστος ΣΔ Δεν υπάρχουν κλινικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου Καταστάσεις stress Υποσιτισμός, νευρογενής ανορεξία Έντονη χρόνια άσκηση Υποθαλαμική αμηνόρροια Περίσσεια CBG
Αρχική εκτίμηση συνδρόμου CUSHING Μέτρηση ελεύθερης κορτιζόλης ούρων 24ωρου (x 2) Μέτρηση νυχτερινής κορτιζόλης σιέλου (x 2) Ταχεία αναστολή με 1 mg δεξαμεθαζόνης Mικρή αναστολή με 2 mg δεξαμεθαζόνης για 48 ώρες Ενδογενή αυτόνομη υπερέκκριση κορτιζόλης J Clin Endocrinol Metab, 2008
Aλγόριθμος διερεύνησης συνδρόμου Cushing Κλινική εικόνα Screening test Ταχεία αναστολή με 1 mg δεξαμεθαζόνης Μικρή αναστολή με 2 mg δεξαμεθοζόνης για 2 ημέρες Φυσιολογική απάντηση Παθολογική απάντηση Σύνδρομο Cushing Υψηλή ACTH CRH TEST MRI υπόφυσης Εκλεκτικός καθετηρασμός λιθοειδών κόλπων ΘΕΤΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΑΔΕΝΩΜΑ ΥΠΟΦΥΣΗΣ ΑΡΝΗΤΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΕΚΤΟΠΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Cushing Xαμηλή ACTH Nεόπλασμα επινεφριδίων CT Κοιλίας >6 εκ Καρκίνωμα < 3 εκ Αδένωμα
Έκτοπο σύνδρομο Cushing Σε ταχεία εμφάνιση και εξέλιξη όπως πχ σε μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονος, δεν προλαβαίνει να εγκατασταθεί η πλήρης κλινική εικόνα του συνδρόμου Χαρακτηριστική η υποκαλιαιμική αλκάλωση, που οφείλεται σε περίσσεια αλατοκορτικοειδών. Επίσης μυϊκή αδυναμία, υπέρταση και υπεργλυκαιμία Σε βραδέως εξελισσόμενους όγκους, πχ καρκινοειδή μπορεί να εμφανισθεί η τυπική εικόνα Λόγω πολύ υψηλής ACTH προκαλείται χαρακτηριστική μελάγχρωση δέρματος
Αιτιολογία έκτοπου Cushing Μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα 50% Καρκινοειδές βρόγχων 10% Καρκινοειδές θύμου ή θυμώματα 10% Όγκοι παγκρέατος 10% Φαιοχρωμοκύττωμα 5% Μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς 5%
Θεραπεία Θεραπεία της υποκείμενης νόσου, πχ χημειοθεραπεία σε μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα Χειρουργική εξαίρεση ή/και ακτινοβολία στους καρκινοειδείς όγκους Σε αδυναμία εντόπισης του όγκου, παρακολούθηση και επανεκτίμηση και συμπτωματική αντιμετώπιση Αναστολείς στεροειδογένεσης, πχ κετοκοναζόλη, μετυραπόνη Αμφοτερόπλευρη εκτομή επινεφριδίων
Ευχαριστώ