ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ ΥΠΕΡΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ Κρυσταλλένια Αλεξανδράκη Ενδοκρινολόγος Επιστημονικός Συνεργάτης Ιατρικής Σχολής Αθηνών Ακαδημαϊκός Υπότροφος ΜΑΘΗΜΑ Γ’ ΕΤΟΥΣ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Ανδρογόνα (S-DHEA, Δ4 Ανδροστενδιόνη) και γλυκοκορτικοειδή ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ Σπειροειδής Στηλιδωτή Δικτυωτή Μυελός Κατεχολαμίνες Ανδρογόνα (S-DHEA, Δ4 Ανδροστενδιόνη) και γλυκοκορτικοειδή Μυελός Φλοιός Γλυκοκορτικοειδή Αλδοστερόνη

ΜΥΕΛΟΣ ΤΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ Μυελός Μυελός Κατεχολαμίνες

Κύτταρα μυελού επινεφριδίων Φαιά κυτταροπλασματικά κοκκία → χρωμαφινικά Κυτταρικές ομάδες εκτός μυελού: παραγάγγλια Επινεφρίνη συντίθεται στο μυελό επινεφριδίων Νορεπινεφρίνη συντίθεται εκτός μυελού: ΚΝΣ και περιφερικά συμπαθητικά γάγγλια. Ντοπαμίνη: πρόδρομη ουσία νορεπινεφρίνης

= διυδροξυ-φαινυλαλανίνη OH-λάση τυροσίνης 2. L- αμινοξυ- αποκαρβοξυλάση της DOPA 3. β-ΟΗ-λάση της ντοπαμίνης (υδροξυλίωση): ΚΝΣ/μυελό 4. Φαινυλαιθανολαμίνη-Ν- μεθυλτρανσφεράση (PNMT): απαιτεί ↑ γλυκοκορτικοειδών (ΦΑΙΟ) 5. Κατεχολ-O- μεθυλτρανσφεράση (COMT) 6. Μονοαμινο-οξειδάση (MAO) Αμινοξύ- τυροσίνη = διυδροξυ-φαινυλαλανίνη ΝΤΟΠΑΜΙΝΗ (D) ΝΟΡΕΠΙΝΕΦΡΙΝΗ (ΝΕ) ΕΠΙΝΕΦΡΙΝΗ (Ε)

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΚΑΤΕΧΟΛΑΜΙΝΩΝ Διέγερση: άσκηση, στρες, αιμορραγία, έμφραγμα Aποθηκευμένες υπό μορφή κοκκίων (μυελό/ όργανα με συμπαθητική νεύρωση) 50% συνδεδεμένες με αλβουμίνη. T1/2: πολύ μικρός Απομάκρυνση από κυκλοφορία με 2 τρόπους: επαναπρόσληψη νευρικές απολήξεις συμπαθητικών νεύρων μεταβολισμό COMT και ΜΑΟ - παράγωγα μεταβολισμού κατεχολαμινών απεκκρίνονται στους νεφρούς

ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ 1948: Ahlquist : α1, α2, β1, β2, D1, D2 Α1- μετασυναπτικοί: μυδρίαση, αγγειοσύσπαση, σύσπαση μήτρας, χάλαση εντέρου Α2- κυρίως προσυναπτικοί (κλονιδίνη), αναστέλλουν συμπαθητική έκκριση της ΝΕ κεντρικά Β1- καρδιά: (+) χρονότροπo και ινότροπo δράση, λιπόλυση Β2: βρογχοδιαστολή, αγγειοδιαστολή σε σκελετικούς μύες, γλυκογονόλυση (κύρια δράση της Ε) D1: νεφρό (διούρηση, νατριούρηση)- στεφανιαία/ εγκέφαλο: αγγειοδιαστολή D2- προσυναπτικοί: έμετο, αναστολή έκκρισης PRL και NE Αν DA  μέσω β1/α: αγγειοσύσπαση ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ (down regulation) μέσω εισόδου των υποδοχέων στο κυτταρόπλασμα και μειωμένης συγγένειας

Φαιοχρωμοκύττωμα/ Παραγαγγλίωμα Φαιοχρωμοκύττωμα 80%-85 % - Εξορμά από χρωμοφινικά κύτταρα παράγουν κατεχολάμινες: μυελό των επινεφριδίων Παραγαγγλίωμα 15%-20% Εξω-επινεφριδιακός ιστός συμπαθητικού (εκκριτικός): κοιλία, λεκάνη και θώρακας Παρασυμπαθητικός ιστός (μη εκκριτικός): κεφάλι + τράχηλος Επιδημιολογία - σπάνιοι νευροενδοκρινικοί όγκοι Ετήσια επίπτωση 1-8/106 0.1-0.6% σε ασθενείς με συνεχή υπέρταση Επιπολασμός 1:2,500 – 1:6,500 Beard et al. 1983 Sutton, M.G. et al. 1981 Lenders et al. 2005 Jimenez  et al. 2013

ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ Αρχέγονα κύτταρα νευρικής ακρολοφίας (έξω βλαστικό δέρμα), μεταναστεύουν κατά μήκος συμπαθητικού πλέγματος- 7η εμβρυϊκή εβδομάδα διαφοροποίηση σε νευροβλάστες και φαιοχρωμοβλάστες (χρωμιόφιλα κύτταρα μυελού επινεφριδίων) Εξωεπινεφριδιακά, πλησίον: - Κάτω κοίλης φλέβας Κοιλιακής αορτής Κατά μήκος συμπαθητικών γαγγλίων/ οργάνου Zuckerkandl (7-10%) Διχασμού αορτής Μεσοθωράκιο (1%) Ουροδόχου κύστης (1%)

μεταβολή- “ΚΑΝΟΝΑ ΤΩΝ 10” ΕΞΩΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΚΑ: 10% ΚΑΚΟΗΘΗ: 10% (κυρίως εξωεπινεφριδιακά, μεταστάσεις οστά, ήπαρ, λεμφαδένες, πνεύμονες) ΑΜΦΟΤΕΡΟΠΛΕΥΡΑ (10%-70% στα οικογενή) ΟΙΚΟΓΕΝΗ: 10% (50% αμφοτερόπλευρα), συνδυάζονται με ΜΕΝ2Α, ΜΕΝ2Β,Von Hippel Lindau, von Recklinghausen ΠΑΙΔΙΑ: 10% (οικογενή)

Γενετική >10 γονίδια ενέχονται σε κληρονομικά ΦΑΙΟ/PGL Μέχρι 2000: 10% των ΦΑΙΟ/ΡGLS θεωρούνταν γενετικής προέλευσης & συνδεόμενα με κληρονομικά σύνδρομα >10 γονίδια ενέχονται σε κληρονομικά ΦΑΙΟ/PGL 35% κληρονομικά (μεταλλάξεις βλαστικής σειράς) Υψηλό % μεταστάσεων ως 70% (PGL SDHB [+])   Εκτός κλασσικά οικογενή σύνδρομα με ΦΑΙΟ/PGL 20% σποραδικών περιπτώσεων (>45 ετ) φέρουν μετάλλαξη βλαστικής σειράς σε γονίδιo προδιάθεσης Συχνότητα σωματικών μεταλλάξεων RET και VHL 15% (προηγουμένως 5%) Neumann et al. NEJM 2002; 346:1459 Pacak et al. Lancet 2005; 3666:665 Burnichon et al. Hum. Mol. Genet. 2010; 19:3011 Gimenez-Roqueplo et al. Horm. Metab. Res. 2012; 44:328

Οικογενή Σύνδρομα Φαιοχρωμοκύττωμα/ Παραγαγγλίωμα Νόσος Von Hippel Lindau (VHL) Σύνδρομο Πολλαπλής Ενδοκρινικής Νεοπλασίας (Multiple Εndocrine Neoplasia, MEN) 2 Νευροεκτοδερμικές δυσπλασίες (Nευροϊνωμάτωση τύπου 1, οζώδης σκλήρυνση, Sturge Weber σύνδρομο) Οικογενές Παραγαγγλίωμα μεταλλάξεις της αφυδρογονάσης του ηλεκτρικού οξέος (Succinate Dehydrogenase, SDΗ) Τριάδα Carney/ Δυάδα Carney - Stratakis

Πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου 2Α (MEN2Α) Υπερπλασία παραθυρεοειδών + ΦΑΙΟ (50%, σπάνια εξωεπ., καλοήθη, Δχ< 40ετ, 50%-65% άμφω κατά τη Δχ) ++ Θυρεοειδής -υπερπλασία C κυττάρων +++ -μυελοειδές καρκίνωμα +++ μετάλλαξη του ογκοκατασταλτικού πρωτοογκογονιδίου RET

Πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου 2Β (MEN2Β) Φαιο +++ Θυρεοειδής -υπερπλασία C κυττάρων +++ -μυελοειδές καρκίνωμα +++ Εξωενδοκρινικές μεταβολές βλεννοδερματικά γαγγλιωνευρινώματα Μαρφανοειδές προσωπείο μετάλλαξη του ογκοκατασταλτικού πρωτοογκογονιδίου RET Marfanoid habitus - this is a characteristic body shape where the individual is tall and slight, with long limbs and digits, seen in Marfan's syndrome, a connective tissue disorder. Unlike Marfan's syndrome, the marfanoid habitus seen in MEN2b is not associated with aortic aneurysms or dislocated lenses in the eye.

VHL Φαιοχρωμοκύττωμα: 50% οικογενειών Όγκοι/ κύστεις νεφρών Γονίδιο VHL ογκοκατασταλτικό- μεταλλάξεις missense στα βλαστικά κύτταρα με δράση επί του HIFa Φαιοχρωμοκύττωμα: 50% οικογενειών Όγκοι/ κύστεις νεφρών Αιμαγγειοβλαστώματα παρεγκεφαλιδικά και νωτιαία Αγγειώματα αμφιβληστροειδικά Κύστεις και όγκοι παγκρέατος Κυστοαδενώματα επιδιδυμίδος Όγκοι έσω ώτος

Ηλεκτρικό οξύ, Succinate Dehydrogenase κύκλου Krebs (SDHx, 2000) ~ 30%-50% φαινομενικά σποραδικών ΡGL μεταλλάξεις: γονίδια υπομονάδων (Α, ιδίως Β, C & D) αφυδρογονάσης ηλεκτρικού οξέος γονίδιο της SDHAF2 (υπεύθυνο για φλαβοποίηση υπομονάδας SDHA)  Παθογένεια της νόσου? 2 μηχανισμοί Μιτοχονδριακή αντίσταση στην απόπτωση Ογκοκατασταλτικό γονίδιο – αποτυχία καταστολής αγγειογενετικό ερέθισμα Υποξία → HIF→ γονίδια που απαντούν στην υποξία ( VEGF) → αγγειογένεση Απουσία υποξίας → prolyl hydroxylase (PH) αναστέλλει HIF Δυσλειτουργία SDH – συσσώρευση ηλεκτρικού → αναστολή PH HIF δεν αποδομείται → μη καταστολή της αγγειογένεσης → ογκογένεση Curr Oncol Rep 2013; 15:356–371

Οικογενή σύνδρομα παραγαγγλιωμάτωσης – Αυτοσωματικά επικρατούντα SDHA (PGL5) SDHB (PGL4) SDHC (ΡGL3) SDHD (PGL1, <5% ΜΕΤΑ)* SDHAF2 (ΡGL2)* *αποτέλεσμα γενετικής αποτύπωσης (Genetic Imprinting) από πλευρά μητέρας (=επιγενετικός μηχανισμός: αλληλόμορφα ενός ατόμου αποκτούν διαφορετικό πρότυπο μεθυλίωσης και ενεργότητας ανάλογα με γονική προέλευση).

Μεταλλάξεις στην υπομονάδα SDHA Η μόνη υπομονάδα χωρίς ογκοκατασταλτική συμπεριφορά Ετεροζυγότες φορείς μετάλλαξης SDHA δεν αναπτύσσουν PGL Μεταλλάξεις στην υπομονάδα SDHΒ Μεταλλάξεις SDHB συνδέονται με υψηλότερη νοσηρότητα και θνησιμότητα από ότι τα άλλα γονίδια SDHx 31% των όγκων κακοήθεις

Τριάδα Carney GIST – σχετιζόμενοι με μεταλλάξεις gain of function στα: Στρωματικοί Όγκοι ΓΕΣ (Gastrointestinal stromal tumour, GIST) Εξω-επινεφριδιακό παραγαγγλίωμα Χόνδρωμα Πνεύμονος Ελλείψεις εντοπισμένες στο Χρ.1 GIST – σχετιζόμενοι με μεταλλάξεις gain of function στα: c-kit receptor tyrosine kinase (KIT) platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA) Απάντηση στο imatinib (Glivec)-tyrosine kinase inhibitor Δυάδα Carney – Stratakis αυτοσωματικός επικρατών, Α=Γ όχι Χόνδρωμα Πνεύμονος- Όχι μεταλλάξεις στο KIT ή PDGFRA Μεταλλάξεις στα SDH-B, SDH-C, SDH-D GIST Εξω-επινεφριδιακό παραγαγγλίωμα Hirota, S. Et al. Science. 1998 Jan 23;279(5350):577-80 Hirota, S. Gastroenterology. 2003 Sep;125(3):660-7 McWhinney, SR. Et al. .N Engl J Med. 2007 Sep 6;357(10):1054-6.

Οι ασθενείς με ΦΑΙΟ/PGL χρειάζονται γενετικό έλεγχο? Συνιστάται σε: [+] ατομικό ή οικογενειακό Hx ή κλινικά χαρακτηριστικά που υποδηλώνουν κληρονομικό σύνδρομο ΦΑΙΟ/PGL • Άμφω/ πολυεστιακή νόσο • Κακόηθες εξωεπινεφριδικό PGL • Dx < 40 ετών Μεταξύ 40 και 50 ετών αν: Μονήρες ΦΑΙΟ και [-] ατομικό αλλά οικογενειακό Hx ενδεικτικό κληρονομικής νόσου Δεν συνιστάται: Ασθενείς > 50 ετών Curr Oncol Rep 2013; 15:356–371

Κλινικά χαρακτηριστικά Υπέρταση: συνεχής/ διακεκομμένη/ συχνά παροξυσμική Κλασική τριάδα: σοβαρή κεφαλαλγία, αίσθημα παλμών & εφίδρωση Δύσπνοια, αδυναμία, αρρυθμίες, διαταραχές όρασης & μεταβολισμού, δυσανεξία στη γλυκόζη & απώλεια ΣΒ ΚΑ επιπλοκές (αιφνίδιος θάνατος, ΟΕΜ, ΚΑ, ΑΕΕ) = συχνές αιτίες νοσηρότητας/ θνητότητας Curr Oncol Rep 2013; 15:356–371

Κλινικά χαρακτηριστικά HNPGLs= συνήθως κλινικά σιωπηλά Φαινόμενα λόγω ανάπτυξης μάζας: ψηλαφητή μάζα τραχήλου, πόνος, δυσφαγία, εμβοές, ή πάρεση εγκεφαλικού νεύρου Κακοήθη ΡGL: «Συστηματικά» συμπτώματα - ανορεξία , κόπωση και  ΣΒ ή σχετιζόμενα με μεταστάσεις (οστικά άλγη) - εκκρίνουν ΝΕ ή/και DA  καρδιαγγειακά συμπτώματα (ηπιότερα: υποκλινική εικόνα)

Εγκεφαλική αιμορραγία Σοβαρή αρρυθμία Μη αναστρέψιμο shock ΑΙΤΙΕΣ ΘΑΝΑΤΟΥ Έμφραγμα μυοκαρδίου Εγκεφαλική αιμορραγία Σοβαρή αρρυθμία Μη αναστρέψιμο shock Οξεία νεφρική ανεπάρκεια Διαχωριστικό ανεύρυσμα της αορτής

ΠΡΟΣΟΧΗ ΦΑΙΟ → ΣΟΒΑΡΕΣ ΕΠΕΙΓΟΥΣΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΔΔ ΌΤΑΝ ΣΥΜΒΑΤΙΚΕΣ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΔΕΝ ΑΠΟΔΙΔΟΥΝ- ΠΡΟΣΟΧΗ ΌΤΑΝ ΠΑΡΟΞΥΣΜΙΚΑ ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ 50% ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΔΙΑΦΕΥΓΕΙ Δχ Απεικονιστικές μέθοδοι: CT, MRI, 123I Ή 131I MIBG Μέτρηση μετανεφρινών πλάσματος (εξέταση αναφοράς) Αποσυζευγμένες ΜΝ/ΝΜΝ ούρων 24h- Ευαισθησία ~ 98-99% MRI για επείγοντα (↑ ευαισθησία για επινεφριδιακή και εξω-επινεφριδιακή εντόπιση) Sensitivity/% Specificity/% Plasma free metanephrines1 98 87 Plasma free catecholamines2 84 81 Urinary free catecholamines2 86 88 1Grossman AB et al. Ann N Y Acad Sci 2006 2Lenders JW et al. JAMA 2002

ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ (CT) ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ Στρογγυλά ή ωοειδή Παρόμοιας πυκνότητας με ήπαρ (unenhanced CT) Μεγάλα: κυστικά (κεντρική νέκρωση ή αιμορραγία) Ασβεστώσεις 10% Έντονη αιμάτωση => έντονη ενίσχυση 1/3 ΦΑΙΟ (δδ!) RadioGraphics 2004 24:suppl_1, S87-S99

RadioGraphics 2004 24:suppl_1, S87-S99 CT Μετα Μετα Φαιο Μετά σκιαγραφικό ευαισθησία 77%-98% ειδικότητα 29%-92% RadioGraphics 2004 24:suppl_1, S87-S99

RadioGraphics 2004 24:suppl_1, S87-S99 ΦΑΙΟ/PGL = με υψηλό σήμα στην Τ2-ακολουθία MRI Σε μεγάλους όγκους με αιμορραγικές ή/και νεκρωτικές περιοχές = χαρακτηριστικά που συχνά ανιχνεύονται σε κακοήθεις εξεργασίες Ένταση σήματος στην Τ2 μπορεί να είναι χαμηλή RadioGraphics 2004 24:suppl_1, S87-S99

RadioGraphics 2004 24:suppl_1, S87-S99 MRI ευαισθησία 90%-100% ειδικότητα 50%-100% καλύτερη για εντοπισμό εξωεπινεφριδιακών Τυπικό Άτυπο Σήμα Χαμηλής έντασης-Τ1/ φωτεινό- Τ2 Κεντρική νέκρωση Όχι λίπος => όχι μεταβολή: out-of phase→ in-phase images RadioGraphics 2004 24:suppl_1, S87-S99

ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑ ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑ ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ 123I-MIBG, 131I-MIBG και 111In-octreotide Αν Εστιακή πρόσληψη 24–72 h μετά 131I-MIBG (Radioiodinated metaiodobenzylguanidine: ανάλογο της guanethidine δομικά προσομοιάζοντας τη NE) (+) 111In-octreotide λιγότερο ευαίσθητο αλλά ανιχνεύει μορφώματα μη ανιχνεύσιμα με 131I-MIBG: Περιορισμένης αξίας μόνο για κακοήθη ή αμφοτερόπλευρα ΦΑΙΟ Gallium-DOTA-peptides PET/CT

Ολόσωμο σπινθηρογράφημα με MIBG-I131 Ουροδόχος κύστη Αριστερό επινεφρίδιο Οστικές μεταστάσεις

SDHx/PGLs: 18F-DOPA PET J Nucl Med 2012; 53: 264-274

ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΕΠΕΙΓΟΝΤΩΝ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΩΝ Αναστολή της δράσης των CA Θεραπεία εκλογής: φαινοξυ-βενζαμίνη για α-αναστολή (10mgx2→1mg/kg/d σε 3-4 δόσεις)- >100mg σε κάποιους: 10-14ημ Ατενολόλη για β-αναστολή, 25mgx1 ή προπανολόλη 40mgx3): αντανακλαστική ταχυκαρδία ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ:ταχυκαρδία, διαστολική δυσλειτουργία, οίδημα, περιφερική αγγειοδιαστολή, υπόταση, υπνηλία, ολιγουρία α1 αναστολείς Ανταγωνιστές ασβεστίου ± α-αναστολείς Λαβηταλόλη (α- και β-αναστολέας)

 Κληρονομικό ΦΑΙΟ Αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή? υποκατάσταση στεροειδών έως 25 % ασθενείς θα εμφανίσουν κάποτε οξεία επινεφριδική ανεπάρκεια Οι τρέχουσες συστάσεις ευνοούν γενικά τη διατήρηση του φλοιού των επινεφριδίων σε ασθενείς με MEN2 και VHL - όταν αυτό είναι δυνατό

Διεγχειρητική υπέρταση Έλεγχος με iv: Φαιντολαμίνη Νιτροπρωσσικό Na ή Βραχείας δράσης αναστολείς διαύλων Ca Αφαίρεση του όγκου - μπορεί να ακολουθείται από ξαφνική πτώση ΑΠ: Μετεγχειρητική υπόταση: αύξηση V Mετεγχειρητική υπέρταση: διουρητικά

ΣΥΝΟΨΙΖΟΝΤΑΣ ΓΙΑ ΤΙΣ ΚΑΤΕΧΟΛΑΜΙΝΕΣ Δυνητικά θανατηφόρα η περίσσειά τους αν δεν διαγνωστεί έγκαιρα, λόγω καρδιαγγειακών επιπλοκών Προεγχειρητικά Προσοχή ↓ ΑΠ // ↑ ενδαγγειακού όγκου ↓ πιθανότητας υπερτασικής κρίσης κατά επαγωγή αναισθησίας και χειρισμούς όγκου/ επανευαισθητοποίηση αδρενεργικών υποδοχέων Μετεγχειρητικά Προσοχή δυσλειτουργία μυοκαρδίου/ μετεγχειρητική υπόταση από παρατεταμένη αγγειοδιαστολή

ΦΛΟΙΟΣ ΤΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ Σπειροειδής Στηλιδωτή Δικτυωτή Ανδρογόνα (S-DHEA, Δ4 Ανδροστενδιόνη) και κορτιζόλη Φλοιός Κορτιζόλη Αλδοστερόνη

ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑΚΕΣ ΟΡΜΟΝΕΣ ΤΟΥ ΦΛΟΙΟΥ Πρώτη ύλη: χοληστερόλη υπό μορφή λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) καταλήγει στα επινεφρίδια μέσω κυκλοφορίας του αίματος μέσω ενδοκυττάρωσης και υδρόλυσης → ελεύθερη χοληστερόλη → μεταφορά ενδοκυττάριας χοληστερόλης εσωτερικό μιτοχονδρίων →→ ρυθμιστική πρωτεΐνη Star → μετατροπή σε πρεγνενολόνη (ενζύμου P450scc).

Pang S Pediatric Annals. 2003;32(8):516-523

ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑΚΕΣ ΟΡΜΟΝΕΣ ΤΟΥ ΦΛΟΙΟΥ-ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ Στερεοειδικές ορμόνες εκκρίνονται σε ελεύθερη κατάσταση- συνδέονται με ειδικές πρωτεΐνες πλάσματος- βιολογική δραστικότητα: ελεύθερα κλάσματα κορτιζόλη συνδεδεμένη 90% με α2 σφαιρίνη κορτικοδεσμευτική σφαιρίνη (CBG)/ αλβουμίνη CBG ~ εγκυμοσύνη, λήψη αντισυλληπτικών, κίρρωση ήπατος, νεφρωσικό σύνδρομο Αλδοστερόνη: CBG και αλβουμίνη Επινεφριδικά ανδρογόνα (Δ4-ανδροστενεδιόνη, Δεϋδροεπιανδροστερόνη DHEA(θειϊκή:s)): αλβουμίνη

ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑΚΕΣ ΟΡΜΟΝΕΣ ΤΟΥ ΦΛΟΙΟΥ- ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ Μεταβολισμός κορτιζόλης ήπαρ και νεφροί 11β –υδροξυστεροειδική αφυδρογονάση τύπου 2 (11β-HSD2): κορτιζόλη στην αδρανή κορτιζόνη αποβάλλεται απο νεφρούς Αλδοστερόνη: μεταβολίζεται στο ήπαρ (κυρίως) και στους νεφρούς DHEA μετατρέπεται σε θειϊκή DHEA και Δ4 επινεφρίδια (κυρίως), στο ήπαρ και νεφρούς Δ4 μετατρέπεται στους περιφερικούς ιστούς σε τεστοστερόνη και οιστρόνη

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ - Αλδοστερόνη ↑ αλδοστερόνης → ↑ επαναρρόφηση Να/ ύδατος (άπω εσπειραμένα και αθροιστικά σωληνάρια) → ↑ εξωκυττάριου όγκου, ΑΠ Δράση στους τασεοϋποδοχείς (παρασπειραματική συσκευή) & νατριοϋποδοχείς (πυκνή κηλίδα) →↓ παραγωγής ρενίνης Φαινόμενο διαφυγής (κατακράτηση Να+, 400-500 mEq), δράση νατριουρητικού πεπτιδίου → αποβολή Να+ εγγύς εσπειραμένο (αποφυγή οιδήματος) Συνεχίζεται ανταλλαγή ιόντων Να+, με ιόντα Κ+& Η+ υποκαλιαιμική νεφροπάθεια (νεφρογενής άποιος διαβήτης) → Σημαντική απώλεια Κ+, οδηγεί σε ενδοκυττάρια μετακίνηση Να+ & Η+  μεταβολική υποκαλιαιμική, υποχλωραιμική αλκάλωση

ΑΛΑΤΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ Αγγειοτενσινογόνο (πρωτεΐνη που παράγεται από ήπαρ) Έκκριση ρενίνης Αγγειοτενσίνη Ι Mετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης Αγγειοτενσίνη ΙI Σύστημα παλίνδρομης ρύθμισης στηρίζεται στον εξωκυττάριο όγκο → διατήρηση φυσιολογικών επιπέδων Na και ΑΠ

Αλδοστερόνη- Σπειροειδής ζώνη feedback

Ενδείξεις διερεύνησης Υπέρταση σταδίου 2 (8%): ΣΑΠ 160-179, ΔΑΠ 100-109 Υπέρταση σταδίου 3 (13%): ΣΑΠ >180, ΔΑΠ >110 Υπέρταση & υποκαλιαιμία: Αυτόματη ή προκαλούμενη από έστω και μικρή δόση HCTZ Υπέρταση ανθεκτική (17-23%): ΣΑΠ>140, ΔΑΠ >90 παρά τη χρήση 3 αντιυπερτασικών Υπέρταση + τυχαίωμα επινεφριδίων (~2%) Υπέρταση + οικογενειακό ιστορικό πρώιμης έναρξης ΑΥ Υπέρταση + αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο <40 ετών Υπέρταση + συγγενής α΄βαθμού με ΠΑ

ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ Νευρομυϊκές διαταραχές (μυϊκή αδυναμία, παραλυτική μυοπάθεια, περιοδική παράλυση, κράμπες, τετανία). Παραισθησίες. Πολυουρία και νυκτουρία. Υπέρταση (αύξηση όγκου αίματος- περιφερικών αντιστάσεων). Υπερτασική αμφιβληστροειδοπάθεια. Διαταραχές του μεταβολισμού της γλυκόζης (ή ΣΔ). Σπάνια ορθοστατική υπόταση χωρίς ταχυκαρδία. Αρρυθμία.

ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΠΡΩΤΟΠΑΘΟΥΣ ΥΠΕΡΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΥ ΤΕΣΤ ΔΙΑΛΟΓΗΣ- screening test Ο λόγος (ARR): Αλδοστερόνη πλάσματος (PAC, ng/ml) Δραστικότητα ρενίνης πλάσματος (PRA, ng/ml/h) >20 Πιθανή Διάγνωση ~30 Guidelines AACE 2008 >40-50 Αναμφισβήτητη η Διάγνωση PAC >15 ng/dl (0.416nmol/L, 416 pmol/L) PRA< 1,0 ng/ml/h (Κατώφλι Μέτρησης PRA: 0,2 – 0,3 ng/ml/h) * Χρήση συγκέντρωσης άμεσης ρενίνης (DRC, ng/L)  ARR>5,7 ΠΡΟΫΠΟΘΕΣΕΙΣ: Διόρθωση υποκαλιαιμίας (↓αλδοστερόνης και ψευδή αποτελέσματα) Διατροφικό άλας χωρίς περιορισμό Πρωί – περιπατητικός 2 ώρες– Καθιστός επί 10-15΄ Προσαρμογή φαρμάκων- οιστρογόνα (↓κυρίως DRC) Μεταφορά δείγματος εκτός πάγου Montori & Young, Endo Metab Clin North Am, 2002 Θέλουμε sens ^ Montori:3136 ptnts – 16 series Not standardised for: Cohort Anti HTN Rx Sodium diet Blood sampling PRA: angiotensin I produced in 1h – endogenous angiotensinogen PRC: not standardised  < lower limit

Πρέπει να διακοπεί η αντιϋπερτασική αγωγή; PAC PRA ARR ΣΥΣΤΑΣΗ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΛΑΤΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ (MR)   stop 4w β-BLOCKERS  stop 2w ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ α-ΜΕΑ ARB Αξιολογώ (+) CCB ελάχιστη επίδραση α-BLOCKERS Gallay BJ, et al. Am J Kidney Dis 37:699-705, 2001

Έλεγχος Αυτονομίας Έκκρισης Αλδοστερόνης 1. Δοκιμασία καταστολής Αλδοστερόνης με NaCl από του στόματος. - Χορήγηση NaCl (>200mmol, 10-12 gr/24h) από του στόματος για 3 μέρες. Ρύθμιση ΑΠ - αναπλήρωση Κ+ - ΧΝΑ: clearance αλδοστερόνης  Young et al, Mayo Clinic Proc. 1990

Έλεγχος Αυτονομίας Έκκρισης Αλδοστερόνης 2. Δοκιμασία καταστολής Αλδοστερόνης με IV χορήγηση NaCl. - Χορήγηση IV NaCl (500 ml/h για 4h)- ύπτια θέση (τουλάχιστον 1 ώρα και κατά τη διάρκεια) - Μέτρηση Αλδοστερόνης και PRA σε χρόνο 0 και 4 h - Αλδοστερόνη πλάσματος επηρεάζεται λιγότερο από Νa δίαιτας Όχι σε σοβαρή αρρύθμιστη ΑΠ, ΝΑ, ΚΑ, αρρυθμία ή σοβαρή υποκαλιαιμία Rossi et al, Hypertension, 2007 CUT OFF 6,8%

Αιτιολογική διάγνωση Αδένωμα Επινεφριδίων (Νόσος Conn - ΑΡΑ) < 2εκατ 30-60% Ιδιοπαθής Επινεφριδιακή Υπερπλασία (Άμφω: 60%) 40-70% Οικογενής Υπεραλδοστερονισμός <2% Φλοιοεπινεφριδιακό καρκίνωμα 0.1-0.3% Έκτοπη παραγωγή αλδοστερόνης <0,1% PAH: MICRO/MACRONODULAR HYPERPLASIA OF Z. GLOMELUROSA UNILATERALLY FH II: APA & BHA IN FAMILLIAL OCCURENCE

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ Όλοι οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε αξονική τομογραφία για να αποκλειστεί καρκίνωμα Η μαγνητική τομογραφία δεν έχει κανένα πλεονέκτημα όσον αφορά την αξιολόγηση του ΠΑ Όταν αποφασιστεί χειρουργική επέμβαση, πρέπει να γίνει καθετηριασμός επινεφριδιακών φλεβών (AVS) για να διευκρινιστεί αν πρόκειται για μονόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη βλάβη

ΑΠΟΦΑΣΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΟΥ

ΑΠΟΦΑΣΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΟΥ ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑΣ: ΣΧΕΔΟΝ ΠΑΝΤΑ ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑΣ: ΣΧΕΔΟΝ ΠΑΝΤΑ ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ: ΟΧΙ ΠΑΝΤΑ (69%) Young WF et al Mayo Clin Proc 65:96-110 1990 ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΙΑΣΗΣ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΣΤΗ ΣΠΕΙΡΟΝΟΛΑΚΤΟΝΗ ΠΡΟ Χ/ΟΥ ΗΛΙΚΙΑ < 44 ετών: ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΑΥ < 5 έτη: Celen et al, Arch Surg 131:646-50, 1996 ΣΚΟΠΌΣ¨ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ (ΑΥΞΗΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ)

ΠΡΟΣΟΧΗ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΑ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ Άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης! ΥΠΟΡΕΝΙΝΑΙΜΙΚΟΣ ΥΠΟΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ ΥΠΕΡΚΑΛΙΑΙΜΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΠΩΛΕΙΑΣ ΑΛΑΤΟΣ pre-op αγωγή με ανταγωνιστές MR post-op αγωγή με Fludrocortisone

Μετεγχειρητική παρακολούθηση Λόγος αλδοστερόνης/ρενίνης για αξιολόγηση αποτελέσματος STOP υποκατάστασης Κ+ την 1η ΜΤΧ μέρα, διακοπή σπειρονολακτόνης και ενδεχόμενη διακοπή αντιυπερτασικής αγωγής Ν/S χωρίς Κ+ και δίαιτα πλούσια σε Να+ τις πρώτες βδομάδες για να αποφευχθεί υπερκαλιαιμία από υποαλδοστερονισμό λόγω καταστολής Μπορεί να χρειαστεί φθοριοϋδροκορτιζόνη Αποκατάσταση ΑΠ 1-6 μήνες μετά, μέχρι και 1 έτος

ΣΥΝΟΨΙΖΟΝΤΑΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗ Ρύθμιση ύδατος, αρτηριακής πίεσης και ηλεκτρολυτών Προεγχειρητικά – Προσοχή στη ρύθμιση της πίεσης Μετεγχειρητικά – Προσοχή στο σύνδρομο απώλειας άλατος, υπερκαλιαιμία (υπορενιναιμικός υποαλδοστερονισμός λόγω καταστολής ΡΑΑΣ!)

ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑΚΑ ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ Υπό τον έλεγχο του άξονα ΥΥΕ DHEA και Δ4: κιρκάδιο ρυθμό έκκρισης ~ κορτιζόλης Θειїκή DHEA ↑ t1/2 δεν ακολουθεί τον ρυθμό Άνδρες: συμβολή επινεφριδίων πολύ μικρή Γυναίκες: 40% συνολικά κυκλοφορούντων ανδρογόνων: ελάχιστη βιολογική δραστηριότητα- κυρίως πρόδρομες ουσίες στους περιφερικούς ιστούς → τεστοστερόνη και διϋδροτεστοστερόνη.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΥΠΟΨΙΑ- ΥΠΕΡΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

ΣΑΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ