Cijepljenje u bolesnika s transplantacijom solidnih organa (jetre) Tajana Filipec Kanižaj Zavod za gastroenterologiju Klinika za unutarnje bolesti KB Merkur MEF, Zagreb 26.5.2018

Hrvatski transplantacijski program 2000-2016 TRANSPLANTS PMP www. zdravlje.gov.hr

SOLID ORGAN TRANSPLANT ACTIVITY (number of recipients of solid organ transplants per mill. population in the world. Year 2015. Source: WHO-ONT Global Observatory  ISODP 2017 Geneva

Hrvatski transplantacijski program 2017 KB MERKUR 168 jetra 111 bubreg 52 gušterača 5 KBC ZAGREB 105 bubreg 72 srce 22 jetra 11 KB DUBRAVA 11 srce 11 KBC RIJEKA 24 bubreg 24 KBC OSIJEK 11 bubreg 11 90% jetra, 100% bubreg+gušterača, 30% bubreg

Transplantacija jetre (LT) preživljenje bez LT s LT akutno zatajenje jetre 1 godišnje <30% 50-60% dekompenzirana ciroza jetre 5 godišnje 23-30% 70-80%

Imunosupresivno liječenje NEJM 2004; 351:2715-29

Preživljenje primatelja i presatka www.eltr.org

Izazovi transplantacijskog liječenja donor primatelj komplikacije LT dob CIT WIT steatoza infekcije komorbiditet reducirani graft: DCD/split livers/domino antiHBc + dob MELD HCV HCC visok BMI reOTJ PVT neurološki status infekcije bubrežna ozljeda/bolest MOF/ACLF ranija operacija funkcionalni status visina/težina HAT PNF odbacivanje povrat bolesti maligne bolesti kardiovaskularne komplikacije infekcije smrt

Infekcije nakon LT Vrijeme Predominantno Lokalizacija Izvor <1 mjeseci bakterijske (2/3 svih inf.nakon LT) 27-47% apscesi, peritonitis, infekcija rane,... Staphylococcus aureus (MRSA) Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Enterococcus spp. ... orofarinks želudac crijeva pluća stentovi CVK drenažni kateteri strana tijela nekrotično tkivo prolongirana intubacija 1-6 mjeseci RSV,HHV-6, adenovirus, influenza Aspergillus sp. oportunističke infekcije CMV, EBV, VZV, HSV reaktivacija stečene >6 mjeseci bakterijske CMV, EBV, HCV, HBV, HSV okolišno stečene infekcije

Uzroci smrti u kasnom vremenu nakon LT CILJEVI IS PROTOKOLA maksimalno smanjenje toksičnosti (metaboličkih promjena, infekcija i zloćudnih oboljenja) minimalni rizik odbacivanja zadovoljavajuće preživljenje bolesnika i presadka

Evaluacija kandidata za LT - Infekcije svi kandidati u vrijeme prijave na listu klinička ilindikacija ili endemska područja HIV 1,2 Tbc: anamneza, PPD-Mantoux, IGRA VRE, MDR G – bakterije: rektalni bris HBV EBV VCA IgG, EBNA Ab Coccidioides immitis serologija HCV HHV-8 IgG Aspergillus sp. HAV VZV IgG Cryptococcus spp. CMV IgG HSV 1,2 IgG Histoplasma serologija Rtg s/p UK Trypanosome serologija bris nosa i pazuha: Staphyllococcus aureus stomatološki pregled Leishmania serologija Strongyloides stercoralis serologija Toxoplasma gondii IgG Treponema pallidum serologija, IEA , VDRL ili RPR ako IEA + VDRL West Nile virus serologija Humani T- limfotropni virus (HTLV) 1,2 IgG

Rizik prijenosa infekcija od donora očekivane neočekivane CMV adenovirus, HSV, HEV, HIV 1,2, influenza A/B, limfocitni horimeningitis virus, parvovirus B19, bijesnoća, West Nile virus EBV Aspergillus spp, Candida spp, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Scopulariopsis brevicaulis, Zygomycetes (Mucor) HBV G-negativne: Pseudomonas, Acinetobacter, Legionella, Klebsiella (karbapenemaza producirajuća,...), Ehrlichia, Serratia, E. coli, Veillonella G- pozitivne: Brucella, Enterococcus (VRE,...), Staphylococcus spp. (MRSA,...), Listeria Mycobacterium tuberculosis Nocardia spp. Rickettsia rickettsii (Rocky Mountain Spotted Fever) Treponema pallidum (sifilis) Boreelia (Lyme disease) HCV Babbesia microti, Balmuthia mandrillaris, Malaria spp, Naegleria fowleri, Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi, Schistostoma spp., Strondiloides stercoralis Toxoplasma gondii BK polyomavirus

Profilaksa infekcija nakon LT piperacilin+tazobactam: 2-5 dana CMV (HSV, VZV): valganciklovir 100 dana Pneumocystis jirovecii: trimetoprim-sulfometaksazol 180-365 dana latentna Tbc (+PPD/IGRA, anamneza neliječene Tbc, tipični Rtg s/p nalaz): izoniazid 300 mg +vit. B6-piridoksin 50 mg 6-9 mjeseci Aspergillus (visokorizične populacije): amfotericin B/mikafungin Candida spp. (visokorizične populacije): flukonazol 30 dana www.easl.eu LT recommendations

Cijepljenje u transplantaciji solidnih organa uglavnom slabo primjenjeno kandidati mogu primiti sve vakcine prema cijepnom kalendaru primjereno dobi, anamnezi ekspozicije i imunološkom statusu žive vakcine ne unutar 4 tjedna od transplantacije nežive vakcine ne unutar 2 tjedna od transplantacije učinkovitost, sigurnosni profil i protokoli slabije definirani nego za opću populaciju smatra se da nežive vakcine imaju jednak sigurnosni profil općoj populaciji

Odgovor na cijepljenje Eckerle I PLoS One 2013

Cijepljenje u transplantaciji solidnih organa učinkovitost direktno povezana s ukupnim statusom imunosuprimiranosti stadiju osnovne bolesti odbacivanju/funkciji presatka imunosupresivnom liječenju nije je moguće predvidjeti Mulley WR Kidney Int 2012 Salles MJ Clin Transplant 2010 Ocurto A Transplantation 2012

Uloga stadija bolesti i imunosupresiva Mulley WR Kidney Int 2012

Uloga stadija bolesti i imunosupresiva Mulley WR Kidney Int 2012

Uloga stadija bolesti i imunosupresiva Mulley WR Kidney Int 2012

Cijepljenje u transplantaciji solidnih organa optimalno vrijeme u ranoj fazi osnovne bolesti i/ili iza 3-6 mjeseci od transplantacije izuzetak gripa u sezoni: ≥ 1. mjeseca nekonkluzivni podaci o imunološkim-adjuvantima i praćenju razine titra (osim anti-HepB) bitno cijepljenje zdravstvenih radnika i okoline

Rizik odbacivanja ? rizika indukcije staničnog i humoralnog imunološkog odgovora na presadak, poglavito uz cijepivo protiv gripe u više studija potvrđeno je da je rizik odbacivanja s cijepljenjem minimalan de novo anti-HLA antitijela uz cijepljenje protiv gripe 0.006% Dos Santos G Vaccine 2016 Cohet C BMJ Open 2016 Perez-Romero P Clin Microbiol Infect 2015 Hurst FP Clin J Am Soc Nephol 2011 Vermieren P Transpl Int 2014

Imunizacija kandidata za transplantaciju Chong PP Clin Therap 2017

Virus gripe gripa povezana s višim morbiditetom i mortalitetom u transplantiranoj populaciji te rizikom odbacivanja presatka u pandemiji gripe A H1N1: 57-70% primatelja organa s gripom zahtijevalo hospitalizaciju uz 4-21% mortalitet i 19% ACR nisu sve formulacije cijepiva jednako istražene u ovoj populaciji žive vakcine (LAIV) nisu preporučljive nakon transplantacije preporuka: godišnja imunizacija inaktiviranom vakcinom nakon 6. mjeseca života uloga u imunogeničnosti i sigurnosnom profilu najbolje definirana za standardnu im dozu iako se i visokodozna intradermalna primjena smatra učinkovitom Vilchez RA AM J Transpl 2002 Hurst FP Clin J Am Soc Nephrol 2011 Magnani G J Heart Lung Transpl 2005 Baluch A Am J Transpl 2013

Virus gripe slabiji odgovor na imunizaciju u prvih 6 mjeseci od transplantacije i težih stadija bolesti 40-60% vs 80-97% u primatelja srca 70% primatelja jetre 5-100% bolesnika na HD dokazano smanjenje smrtnosti u primatelja bubrega bez značajnog učinka na rizik odbacivanja uloga u imunogeničnosti i sigurnosnom profilu najbolje definirana za standardnu im dozu iako se i visokodozna intradermalna primjena smatra učinkovitom Vilchez RA AM J Transpl 2002 Hurst FP Clin J Am Soc Nephrol 2011 Magnani G J Heart Lung Transpl 2005 Baluch A Am J Transpl 2013

Transgripe 1-2 studija 499 primatelja solidnih organa 0.5 mL TIV im, ili 2 doze u 5 tjedana praćeni 12 mjeseci Coredero E Clin Infect Dis 2017

Indikacije za LT KB Merkur 1998-2011 2016-7

Evolucija EU indikacija za transplantaciju jetre povezanih s HBV infekcijom 24% 2x više HCC 16% Burra P J Hepatol 2013

Uloga cijepljenja Chang MH NEJM 1997 Chang MH Gastroenterology 2016

Nepovoljni učinici HBV problem dugotrajna imunosupresija i rizik stijecanja HBV nakon transplantacije 10% primatelja jetre 20% primatelja srca bolja zaštita u primatelja anti-HBc pozitivnog organa u RH 8% darivatelja organa anti-HBc+ Wedermayer H Transplantation 1998 Chung RT Am J Transpl 2001

Mogućnosti HBV infekcije nakon LT neadekvatna profilaksa reinfekcije u HBsAg pozitivnih primaoca: bez profilaktičke terapije rezistencija na profilaktičku terapiju loša suradnja u profilaktičkom liječenju anti HBc pozitivni donori u HBV negativnih primaoca rizik minimalan (<2%) ako primatelj anti HBs+ i anti HBc+ rizik 12% ako primatelj anti HBs- i anti HBc+ rizik 21% ako primatelj anti HBs+ i anti HBc- rizik 50-95% ako primatelj anti HBc- i anti HBs- reaktivacija okultnog HBV u serološki negativnih donora reaktivacija HBV u HBsAg neg., anti HBc poz. primatelja: rizik 10-15% de novo infekcija (pripravcima krvi, intimnim kontaktom,…): rizik <10% The risk of acquiring HBV infection following liver transplantation in HBsAg negative recipients is generally low, but rates as high as 10 percent have been reported .

Hepatitis B 3 doze (0-1-6 mjeseci) u rizičnim populacijama: nakon cijepljenja provjerava se zašititni titar (≥ 10 mIU/mL) i ukoliko nije postignut odgovor ponavlja imunizacija u bolesnika na HD i dob ≥ 20 godina: visoko-dozno cijepivo (40μg) uz određivanje titra ≥ 4 tjedna od zadnje doze i 1x godišnje nakon toga Arslan M Liv Transpl 2001

Hepatitis B slabiji odgovor na cijepljenje: starija dob: > 60 g.: 45% celijakija terminalna bolest bubrega ili jetre: 50-60% vs 16-31% ali ipak 70% niži rizik stjecanja HBV infekcije na HD uz imunizaciju ubrzane sheme bez značajnijeg poboljšanja učinkovitosti (npr. 28-36% u cirozi jetre) nakon transplantacije: slabiji odgovor na cijepljenje (17-89%) i uz brži pad titra (35% gubitak zaštitnog titra nakon LT) imunosupresija svukupni odgovor na cijepljenje u imunokompetentnoj populaciji 95% Miller ER AM Kidney Dis 1999

Hepatitis A ukoliko ne postoje antitijela svi kandidati: poglavito za LT ili KT odgovor na cijepivo slabiji u bolesnika s terminalnom jetrenom bolesti značajna mogućnost pada razine titra nakon transplantacije nakon 2 godine 41% s LT i 74% s KT zaštitni titar praćenje titra za bolesnike koji putuju u endemska područja 2 doze: 0-6 mjeseci Arslan M Liv Transpl 2000 Gunther M Transplantation 2001

Humani papiloma virus (HPV) ženski primatelji organa s HPV u 20-100x višem riziku karcinoma vrata maternice oba spola u povišenom riziku anogenitalnog karcinoma 2 formulacije: 4-valentna: 9-26 godina-oba spola; do 45 godina-žene AS04-ajuvantna bivalentna: 9-26 godina-žene prije transplantacije 3 doze ili dodatno nakon 6 mjeseca od transplantacije Kwak EJ Am J Traanspl 2009 Kumar D Am J Transpl 2013

Humani papiloma virus (HPV) malo podataka o imunogeničnosti nakon transplantacije: 53-68%, s bržim padom titra Based on studies in immunocompetent persons, a positive value (vaccine response) was defined as ≥20 mMU/mL for type 6, ≥16 mMU/mL for type 11, ≥20 mMU/mL for type 16 and ≥24 mMU/mL for type 18. Kumar D Am J Transpl 2013

Pneumokok incidencija invazivne bolesti: 28-36/1000 pts/godina svi kandidati i transplantirani trebaju cijepljenje 2 glavne formulacije: 23 valentna polisaharidna (PPSV23) 13 valentna protein-konjugirana (PVC13) obje prihvatljive za odrasle potrebno 1x godišnje pratiti titar jer je moguć pad poglavito nakon transplantacije apsolutno protektivni titar nije definiran zaštitni titar >300 U/mL? 13 valentno u pedijatrijskoj i odrasloj populaciji kandidata i primatelja organa 23 valentno u odrasloj populaciji (i pedijatrijskoj ≥ 2 godine) kandidata i primatelja organa Adult transplantation candidates should receive 2 doses of PPSV-23 five years apart, and 1 dose of PCV-13. The PPSV-23 and PCV-13 should be administered at least 8 weeks apart. The rationale for administration of both vaccines is that PPSV-23 contains a larger number of serotypes, whereas PCV- 13 may elicit a more robust seroresponse in select groups of immunocompromised patients. Despite a randomized trial demonstrating no significant difference in immunogenicity in renal transplantation candidates and recipients who received PPSV-23 versus PCV-7,28 current guidelines recommend both vaccines. Pediatric candidates should receive pneumococcal immunizations according to regular pediatric schedules. Kumar D Am J Transpl 2007 Kumar J Infect Dis 2003 Kumar D Clin Infect Dis 2008

Difterija, tetanus, hripavac (Tdap, DTaP, Td) cijepljenje treba pratiti uobičajeni kalendar cijepljenja odrasli: Tdap-Td malo podataka o odgovoru na cijepljenje u kandidata i transplantiranih bolesnika uglavnom pad protekcije nakon godine dana od imunizacije u transplantiranih bolesnika rutinsko mjerenje zaštitinog titra nije u preporukama rutinski revakcinacija Td svakih 10 godina odrasli: Tdap-Td (4 tjedna)-Td (6-12 mjeseci) djeca do 6 g DTaP djeca iza 11g Tdap (zaštitni titar >0.1 IU/mL? tetanus) Huzly D Transplantation 1997

Imunizacija kandidata za transplantaciju Chong PP Clin Therap 2017

Ospice, zaušnjaci, rubeola (MPR) Varičele samo prije transplantacije provjera titra prije transplantacije i po potrebi imunizacija minimalni razmak do transplantacije 4 tjedna učinkovitost: manja nego u općoj populaciji: MPR: djeca na HD 50-80% (samo 30% na sve 3 komponente) VZV: 60% interferencija s imunizacijom: imunoglobulini/ krvni derivati, potrebna odgoda primjene 3 mjeseca 2 žive vakcine i tuberkulinski test moguće primjeniti istovremeno, a ako odvojeno nakon barem mjesec dana MPR: u pedijatrijskoj dobi nakon 1. godine života (ev. 6 mjeseci): 1. doza, a druga doza nakon 4 tjedna; odrasli: 1. doza i određivanje titra nakon 4 tjedna VZV: u pedijatrijskoj dobi nakon 1. godine života (ev. 6-9 mjeseci): 1. doza, a druga doza nakon 3 mjeseca za dob 1-12 godina, 4 tjedna ≥ 13 godina; odrasli: 1. doza i određivanje titra nakon 4 tjedna, ukoliko bez odgovora na imunizaciju moguća postekspozicijska profilaksa Schulman SL Pediatr Nephrol 1992

Herpes zoster vakcina živa vakcina samo prije transplantacije za osobe starije od 60 godina ≥ 4 tjedna prije transplantacije učinak na težinu kliničke slike nije istražen u populaciji transplantiranih 50 godina i VZV+ (2 doze ) rekombinantno i živo cijepivo

Cijepljenje u primatelja organa žive vakcine kontraindicirane par tjedana prije i nakon LT: ospice, mumps, rubeola, varičele/herpes zoster, oral polio, oral tifoid, rotavirus, BCG, žuta groznica, male boginje Chong PP Clin Therap 2017

Zaključci infekcije u primatelja organa značajan su uzrok morbiditeta i mortaliteta svi kandidati za transplantaciju i nakon transplantacije trebaju biti evaluirani u statusu imunizacije na cijepljenjem preventibilne bolesti i cijepljeni prema kalendaru cijepljenja ili u skladu s preporukama za imunološki kompromitiranu populaciju poglavito: gripa, hepatitis B/A, Pneumokok, HPV, Tdap učinkovitost cijepiva u ovoj populaciji slabija, ali ipak značajno smanjuje rizik stijecanja i težinu infekcija žive vakcine kontraindicirane nakon transplantacije, a nežive vakcine imaju jednak sigurnosni profil općoj populaciji cijepiva se preporuča primjeniti u ranim fazama bolesti, 2-4 tjedna prije imunosupresivnog liječenja ili 3-6 mjeseci nakon transplantacije