Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) Ειρήνη Λαμπρινουδάκη Ενδοκρινολόγος Αν. Καθηγήτρια ΕΚΠΑ, Αρεταίειο Νοσοκομείο Πρόεδρος Ελληνικής Εταιρείας Κλιμακτηρίου και Εμμηνόπαυσης Scientific Director, European Menopause and Andropause Society (EMAS)

γενικού γυναικείου πληθυσμού 5%-10% PCOS -Συχνότητα 1%-5% του γενικού γυναικείου πληθυσμού 5%-10% των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας 20%-50% των γυναικών με διαταραχές κύκλου 3rd PCOS Consensus (ESHRE/ ASRM) Fertil Steril. 2012;97(1):28-38 Lambrinoudaki I. Maturitas 2011;68:13-16

(α) Ανωοθυλακιορρηξία (β) Κλινικός ή βιοχημικός υπερανδρογονισμός Ορισμός PCOS (α) Ανωοθυλακιορρηξία (β) Κλινικός ή βιοχημικός υπερανδρογονισμός (γ) Πολυκυστική μορφολογία ωοθηκών Αποκλεισμός άλλων γνωστών διαταραχών που προκαλούν υπερανδρογοναιμία ESHRE, Rotterdam, 2003 2 από τα 3 κριτήρια

Κλινικοί φαινότυποι PCOS Υπερανδρογονισμός, αραιομηνόρροια, πολυκυστικές ωοθήκες Υπερανδρογονισμός, αραιομηνόρροια Υπερανδρογονισμός, φυσιολογικός κύκλος, πολυκυστικές ωοθήκες Αραιομηνόρροια, πολυκυστικές ωοθήκες, φυσιολογικά ανδρογόνα, όχι δασυτριχισμός, όχι ακμή, όχι αλωπεκία

Αίτια Υπερανδρογονισμού πλην PCOS Υπερπρολακτιναιμία (PRL) Θυρεοειδική δυσλειτουργία (TSH, FT4) Μη κλασική συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων (late-onset CAH) σ. Cushing Όγκοι των ωοθηκών και των επινεφριδίων που παράγουν ανδρογόνα

Συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων όψιμης έναρξης - Διάγνωση Συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων όψιμης έναρξης - Διάγνωση Εάν βασική 17ΟΗ-Προγεστερόνη > 2 ng/ml ACTH Test (IV 250γ synachten) 17ΟΗ-Προγ. στα 60΄> 10 ng/ml: διάγνωση ΣΥΕ Σύνδρομο Cushing Διάγνωση: κορτιζόλη ούρων 24ώρου ή overnight μικρή αναστολή με 1mg δεξαμεθαζόνης

Hirsutism versus virilization Όγκοι που εκκρίνουν ανδρογόνα Ταχέως εξελισσόμενη κλινική εικόνα Αρρενοποίηση ολική τεστοστερόνη > 200 ng/dl DHEA-S > 6000 ng/ml Hirsutism versus virilization

Εργαστηριακά ευρήματα Υπερηχογραφικά ευρήματα ωοθηκών Διάγνωση PCOS Κλινικές Εκδηλώσεις Εργαστηριακά ευρήματα Υπερηχογραφικά ευρήματα ωοθηκών Δασυτριχισμός Ακμή / Αλωπεκία Αύξηση τεστοστερόνης / DHEAS / Δ4Α Φυσιολογικές ωοθήκες Παχυσαρκία Αύξηση LH/FSH Διογκωμένες ωοθήκες Διαταραχές κύκλου Ελάττωση SHBG Πολυκυστικές ωοθήκες Υπογονιμότητα Αύξηση ΑΜΗ Αύξηση στρώματος

ΣΠΩ και παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου Παχυσαρκία (30-80% σε γυναίκες με ΣΠΩ, κεντρικού τύπου) Δυσλιπιδαιμία (χαμηλή HDL, υψηλά τριγλ. – συχν 70%) Υπέρταση Αντίσταση στην ινσουλίνη Διαταραχή μεταβολισμού γλυκόζης Άλλοι παράγοντες κινδύνου (ομοκυστεϊνη, CRP, PAI-1, ινωδογόνο, ενδοθηλίνη-1, WBC, δείκτες οξειδωτικού στρες) Υπεργλυκαιμία νηστείας Διαταραχή ανοχής γλυκόζης ΣΔ2 Diamanti-Kandarakis E, et al Eur J Endocrinol. 2017 Feb;176(2):R79-R99. Karakas SE. Clin Chim Acta. 2017 Aug;471:248-253 Torchen LC. Curr Diab Rep. 2017 Nov 11;17(12):137

Τα κορίτσια με πρώιμη αδρεναρχή παρουσιάζουν Πρώιμη αδρεναρχή: ανδρογονοεξαρτώμενη τριχοφυία < 9 ετών που οφείλεται σε υπερέκκριση επινεφριδικών ανδρογόνων Τα κορίτσια με πρώιμη αδρεναρχή παρουσιάζουν αυξημένη συχνότητα διαταραχών κύκλου, ωοθηκικής υπερανδρογοναιμίας, δυσλιπιδαιμίας, παχυσαρκίας και αντίστασης στην ινσουλίνη. Η πρώιμη αδρεναρχή και η αντίσταση στην ινσουλίνη προηγούνται της ανάπτυξης της ωοθηκικής υπερανδρογοναιμίας Παράγοντες κινδύνου: Ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης Χαμηλό σωματικό βάρος γέννησης Voutilainen R et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015 Jan;145:226-36

How Intrauterine Growth Restriction gives rise to increased CV risk? Primary insult: IUGR Undernutrition Hypoxia Functional changes in key organs (heart, pancreas, liver, muscle) Insulin resistance (glucose available for vital organs) Increased blood pressure (to overcome hypoxia)

Παχυσκαρκία και ΣΔ κύησης Απώτεροι κίνδυνοι για το έμβρυο

Ανδρογόνα και ηλικία

Menopause: a state of relative androgen excess Abrupt decline of estrogen production No change in androgen production A / E ratio increase SHBG decline (aging, central obesity associated with menopause) SHBG binding: Testosterone > estradiol Bioavailable A increase

Hyperandrogenemia persists in women with PCOS after menopause Hormone PCOS (n = 20) Controls (n = 20) P FSH (mIU/ml) 72.8 (47.2–90.3) 77.1 (41.3–88.6) NS LH (mIU/ml) 37.8 (26.1–42.2) 19.3 (18.9–39.7) Estradiol (pg/ml) 24 (20–26) 29 (26–39.6) Prolactin (ng/ml) 8.2 (6.6–12.3) 7.1 (4.9–9) Progesterone (ng/ml) 0.3 (0.3–0.4) 0.2 (0.1–0.2) <0.05 17-OHP (ng/ml) 0.5 (0.48–0.55) 0.33 (0.23–0.4) Δ4A (ng/dl) 205 (145–349) 107 (80–144) DHEAS (ng/ml) 1430 (591–1560) 602 (390–889) Total T (ng/ml) 0.47 (0.39–0.59) 0.37 (0.18–0.42) SHBG (nmol/liter) 43.2 (25.1–51.1) 67.7 (54.5–98.3) <0.01 FAI 3.94 (3.3–5.4) 1.48 (1.05–1.6) <0.001 Markopoulos M, Mastorakos G et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:623-31 Markopoulos M, Mastorakos G et al. Eur J Endocrinol. 2012;168:83-90.

Postmenopausal Controls The adverse cardiometabolic profile of women with PCOS persists after menopause Variables Mean±SD or Frequency (%) Postmenopausal PCOS Postmenopausal Controls ANOVA P-value Biochemical and anthropometric Characteristics Age (years) 55.6±7.8 55.3±5.5 0.785 YSM (years) 7.26±5.98 6.60±5.61 0.485 BMI (kg/m2) 31.2±4.2 25.7±3.8 <0.001 Waist (cm) 96.4±9.2 83.2±9.8 WHR 0.88±0.06 0.83±0.07 SBP (mmHg) 127.0±20.5 118.3±15.3 0.001 DBP (mmHg) 78.7±11.8 74.4±10.2 0.014 FBG (mg/dl) 98.7±9.5 90.8±8.0 HOMA-IR 2.65±1.08 1.36±0.73 Total cholesterol (mg/dl) 223.5±34.0 227.9±38.0 0.492 Triglycerides (mg/dl) 105.7±45.0 86.2±39.5 0.004 HDL-Cholesterol (mg/dl) 55.2±10.1 63.9±15.2 LDL-Cholesterol (mg/dl) 145.3±30.9 139.9±36.7 0.380 Insulin (μU/ml) 10.9±4.4 5.9±2.9 YSM = years since menopause; BMI = body mass index; WHR = waist-to-hip ratio; SBP = systolic blood pressure; DBP = diastolic blood pressure; HOMA-IR = homeostasis model assessment of insulin resistance Armeni E*, Stamatelopoulos K*, Lambrinoudaki I. J Hypertension 2013; 31:1998-2004 *Equal contribution

Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών: Από την ενδομήτριο ζωή μέχρι το γήρας Hsu MI Changes in the PCOS phenotype with age. Steroids.2013;78:761-6

Θεραπεία του PCOS

Θεραπεία του PCOS Εμφανισιακά προβλήματα (ακμή, δασυτριχισμός) Χρ. Ανωοθυλακιορρηξία, Δυσλειτουργικές αιμορραγίες της μήτρας, Υπογονιμότητα Μεταβολικές και καρδιαγγειακές επιπλοκές

Θεραπεία PCOS Life-style modification Weight control Physical activity Medical treatment Weight control Physical activity OC Insulin sensitizers Antiandrogens (CPA, spironolactone, flutamide) 5a-reductase inhibitors (T DHT, finasteride)

Effect of physical activity on androgen levels in women

The Thessaloniki ESHRE/ASRM-sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril 2008;89:505; Hum Reprod 2008;23:462

Φαρμακευτική Θεραπεία του PCOS: Αντισυλληπτικά δισκία

Δοσολογία αιθινυλ-οιστραδιόλης Αντισυλληπτικά Περιέχουν Οιστρογόνα Και Προγεσταγόνα Οιστρογόνα > 35 µg = υψηλής δόσης Οιστρογόνα ≤ 35 µg = χαμηλής δόσης Οιστρογόνα = 20 µg = “ultra-light class" Δοσολογία αιθινυλ-οιστραδιόλης Ethinyl estradiol Οιστρογόνα Εstradiol valerate

Αντισυλληπτικά Οξεική κυπροτερόνη (αντιανδρογονική δράση) Προγεσταγόνα Οξεική κυπροτερόνη (αντιανδρογονική δράση) Δροσπιρενόνη (αντιανδρογονική, αντιαλατοκορτικοειδική δράση) Χλωρομαδινόνη (chlormadinone acetate 2mg – αντιανδρογονική δράση) Διενογέστη (αντιανδρογονική δράση) Δεσογεστρέλη Γεστοδένη Λεβονοργεστρέλη Stanczyk et al, Endocrine Reviews Apr 2013, 34(2)

Αποτελέσματα της χρήσης OCPs σε γυναίκες με PCOS Βελτίωση των σημείων υπερανδρογονισμού: 1. Υποχώρηση της ακμής μετά από 3-6 μήνες θεραπείας. 2. Βελτίωση του δασυτριχισμού μετά από 6-9 μήνες θεραπείας (προγεσταγόνα με αντιανδρογονική δράση). 3. Βελτίωση της αλωπεκίας (προγεσταγόνα με αντιανδρογονική δράση) Μείωση του όγκου των ωοθηκών και της επίπτωσης των ωοθηκικών κύστεων. Τακτικοί εμμηνορρυσιακοί κύκλοι Αποφυγή των δυσλειτουργικών ανωοθυλακιορρηκτικών αιμορραγιών Προστασία του ενδομητρίου από υπερπλασία και ca Dokras A. Fertil Steril.2016 Dec;106(7):1572-1579.

Σύγκριση της δραστικότητας των αντισυλληπτικών στον δασυτριχισμό

Όσο υψηλότερο είναι το σωματικό βάρος, τόσο μικρότερη η ανταπόκριση του ασθενούς στη θεραπεία

Αντισυλληπτικά δισκία και φλεβική θρομβοεμβολή Εξατομίκευση !!! Αλληλεπίδραση OC +BMI (interaction) Dose – response effect Σωματικό βάρος Κάπνισμα Ηλικία οικογενειακό ιστορικό VTE (έλεγχος γενετικής θρομβοφιλίας) Combined hormonal contraceptive use among obese women and risk for cardiovascular events: A systematic review. Horton LG, Simmons KB, Curtis KM. Contraception. 2016 Jun 1. 

Αντισυλληπτικά δισκία και καρδιαγγειακός κίνδυνος σε γυναίκες με PCOS Dokras A. Fertil Steril.2016 Dec;106(7):1572-1579.

Κατηγορίες ασθενών με PCOS στις οποίες προτιμώνται τα αντισυλληπτικά δισκία Νεαρή ηλικία (< 35) Προεξάρχοντα τα στοιχεία του κλινικού υπερανδρογονισμού (ακμή, δασυτριχισμός) Φυσιολογικό βάρος ή υπέρβαρη ασθενής (ΒΜΙ<30) Η ασθενής δεν επιθυμεί άμεσα τεκνοποίηση

Ευαισθητοποιητές ινσουλίνης Μετφορμίνη

Effect of metformin on total testosterone in women

Effect of metformin on SHBG in women

Αντιμετώπιση της υπογονιμότητας σχετιζόμενης με ανωοθυλακιορρηξία στις γυναίκες με PCOS From: The management of anovulatory infertility in women with polycystic ovary syndrome: an analysis of the evidence to support the development of global WHO guidance Hum Reprod Update. 2016;22(6):687-708. doi:10.1093/humupd/dmw025

Κλινικές εφαρμογές της μετφορμίνης στο σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Πρώιμη αδρεναρχή Παχυσαρκία Ανωοθυλακιορρηξία Υπογονιμότητα Επιπλοκές κύησης (προεκλαμψία, ΣΔ κύησης) Πρόληψη καρδιομεταβολικής νόσου Δερματικές εκδηλώσεις υπερανδρογονισμού: Τα αντισυλληπτικά υπερέχουν έναντι της μετφορμίνης

Ευαισθητοποιητές ινσουλίνης: ισομερή ινοσιτόλης Μέρος του συμπλέγματος βιταμινών Β Ενδογενής σύνθεση από ήπαρ και νεφρούς Sortino MA et al. Front Pharmacol 2017 Jun 8;8:341

Μυο-ινοσιτόλη: ημερήσια δόση 2-4 γρ Sortino MA et al. Front Pharmacol 2017 Jun 8;8:341

D chiro-ινοσιτόλη: ημερήσια δόση 500mg – 2 gr / day Sortino MA et al. Front Pharmacol 2017 Jun 8;8:341

Συνδυασμός Μυο-ινοσιτόλης (1. 1 g /day) και D-chiro-ινοσιτόλης (27 Συνδυασμός Μυο-ινοσιτόλης (1.1 g /day) και D-chiro-ινοσιτόλης (27.6mg / day). Αναλογία 40:1 Sortino MA et al. Front Pharmacol 2017 Jun 8;8:341

Κατηγορίες ασθενών με PCOS στις οποίες προτιμώνται οι ευαισθητοποιητές ινσουλίνης Προϊούσα ηλικία Η ασθενής επιθυμεί τεκνοποίηση Παχυσαρκία (τα ΑΔ μπορεί να επιδεινώσουν την αντίσταση στην ινσουλίνη / πτωχή ανταπόκριση υπερανδρογονισμού) Προεξάρχοντα τα μεταβολικά στοιχεία του PCOS (δυσανεξία στη γλυκόζη, δυσλιπιδαιμία)

Συμπεράσματα Το ΣΠΩ αποτελεί την πιο συχνή πάθηση γυναικολογικής ενδοκρινολογίας Στόχοι θεραπείας Θεραπεία OC > θεραπεία εκλογής για τις δερματικές εκδηλώσεις του υπερανδρογονισμού και τις διαταραχές κύκλου. Ευαισθητοποιητές ινσουλίνης > μεταβολικές εκδηλώσεις και υπογονιμότητα Υπερανδρογονισμός Διαταραχές κύκλου Υπογονιμότητα Μεταβολικό σύνδρομο