Ο ΚΕΝΤΡΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΘΡΟΜΒΙΝΗΣ 1 1

ΕΡΕΘΙΣΜΑ: ιστικός παράγοντας ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΣ: ενεργοποίηση αιμοπεταλίων και παραγόντων πήξης που απαιτούνται για τη μαζική παραγωγή θρομβίνης The physiological goal of coagulation is to convert liquid blood into a solid thrombus (a hemostatic plug) under highly selective and carefully controlled circumstances. The coagulation system has a complex array of interdependent checks and balances designed to carefully restrict and limit this conversion so that it occurs only in the setting of vessel damage. Thrombin plays a central ROLE IN THROMBUS formation. An initial small amount of thrombin is produced when tissue factor (TF), located within the vessel wall is exposed to blood. This initial small amount of thrombin activates platelets as well as clotting factors V, VIII, and XI that plays an important role in the amplification of thrombin production. Large-scale thrombin production takes place on the phospholipid surface of activated platelets, resulting in a “thrombin burst.” The thrombin burst is responsible for the large-scale conversion of fibrinogen to fibrin. Di Nisio M, Middeldorp S, Büller H. Direct Thrombin Inhibitors. N Engl J Med. Sep 2005; 353:1028-1040. ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΠΛΕΓΜΑΤΟΣ ΙΝΙΚΗΣ: κριτικό στάδιο για τη δημιουργία θρόμβου 2 2

1 Πυροδότηση:βλάβη στο αγγειακό τοίχωμα Prothrombin Thrombin Factor Xa Factor VIIa Πυροδότηση:βλάβη στο αγγειακό τοίχωμα 1 The stimulus for hemostasis is damage to the vessel wall. Tissue factor is a membrane protein found in the deeper layers of blood vessel walls, on fibroblasts in adventitial tissue and on vascular smooth muscle cells. It is also present on macrophages in atherosclerotic plaques, and can be expressed by activated monocytes in sites of tissue injury. Disruption of the endothelium exposes TF to clotting factors in circulating blood. Tissue factor then serves as a cofactor in the enzymatic conversion of the initial clotting factors required for the production of thrombin. Tissue Factor 3 3

2 Η θρομβίνη είναι ο ισχυρότερος ενεργοποιητής των αιμοπεταλίων Η θρομβίνη είναι ο ισχυρότερος ενεργοποιητής των αιμοπεταλίων Εναρξη: Ενεργοποίηση αιμοπεταλίων 2 Thrombin is the most potent platelet activator. Activated platelets provide a procoagulant cell surface to which coagulation complexes can attach. Activation of platelets also induces release of procoagulant components, such as factor V. 4 4

Factor XI Activation Factor VIII Factor V Εναρξη: Ενεργοποίηση παραγόντων πήξης 2 An important role of thrombin is to amplify coagulation by activating clotting factors that are required for its own production. These include clotting factors V, VIII, and XI. Thrombin: Converts factor V to Va Converts factor VIII to VIIIa Converts factor XI to XIa Τα αρχικά μικρά ποσά θρομβίνης καταλύουν την ενεργοποίηση παραγόντων πήξης που ευθύνονται για τη μαζική παραγωγή θρομβίνης 5 5

Μαζική παραγωγή θρομβίνης 3 Μαζική παραγωγή θρομβίνης παρατηρείται στην επιφάνεια των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων που προσφέρουν το κατάλληλο υπόστρωμα λόγω παρουσίας αρνητικά φορτισμένων φωσφολιπιδίων στην επιφάνειά τους The activated platelet surface provides negatively charged phospholipids onto which clotting factors assemble. Factors VIIIa and Va are activated cofactors that serve to localize the clotting factor complexes. These clotting factor complexes function in a sequential fashion to generate more thrombin. 6 6

Δημιουργία θρόμβου 4 Large quantities of thrombin are required for the conversion of fibrinogen to fibrin. This step is critical for clot stabilization. Η μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες απαιτεί μεγάλες ποσότητες θρομβίνης 7 7

4 Η θρομβίνη κόβει τα ινωδοπεπτίδια Α και Β. Δημιουργία θρόμβου Thrombin converts fibrinogen to fibrin by enzymatically cleaving the fibrinopeptide from fibrinogen. This action allows fibrin monomers to cross-link to form dimers. Further polymerization results in the production of fibrin strands responsible for providing structural integrity to the evolving thrombus. The fibrin network, together with activated platelets and red blood cells, forms an insoluble clot. Η θρομβίνη κόβει τα ινωδοπεπτίδια Α και Β. 8 8

Thrombus The end product of the clotting cascade is the thrombus. The thrombus consists of two components: (1) fibrin strands that form a strong net-like scaffolding which provides structural support, and (2) blood cells that are trapped in the fibrin net and add mass to the clot. Arterial thrombi are sometimes referred to as a “white clot” because they are platelet-rich. Venous thrombi are referred to as a “red clot” because they are predominantly composed of red blood cells. 9 9

ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ VWILLEBRAND

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΘΡΟΜΒΩΣΗΣ ΤΡΙΑΔΑ VIRCHOW ΓΕΝΕΤΙΚΟ ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΡΙΑΔΑ VIRCHOW

ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΠΟΥ ΟΔΗΓΟΥΝ ΣΕ ΥΠΕΡΠΗΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΗ ΒΛΑΒΗ: τραύμα, κάπνισμα , ακτινοβολία, αθηροσκλήρυνση, βακτηριδιακές ενδοτοξίνες ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΣΤΗΝ ΑΙΜΑΤΙΚΗ ΡΟΗ: αθηροσκλήρυνση, διακλαδώσεις στις αρτηρίες, ανεύρισμα ΥΠΕΡΠΗΚΤΙΚΟΤΗΤΑ: τραύμα, κακοήθεια, χειρουργείο, παχυσαρκία, κύηση

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΚΗ ΔΙΑΘΕΣΗ Factor V Leiden G1691A Μετάλλαξη Προθρομβίνης 20210A Ανεπάρκεια Πρωτείνης C Ανεπάρκεια Πρωτείνης S Ανεπάρκεια Αντιθρομβίνης ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΚΗ ΔΙΑΘΕΣΗ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ ΘΡΟΜΒΩΣΗ Αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα Νεοπλασματικά νοσήματα Παρατεταμένη Ακινητοποίηση Χειρουργικές επεμβάσεις Οιστρογόνα Υπερομοκυστεϊναιμία ΗΙΤ Ι, ΙΙ, ηλικία 13

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΙΚΟΙ 14

Πολυπαραγοντική και σιωπηλή νόσος Φλεβική θρόμβωση: Πολυπαραγοντική και σιωπηλή νόσος Θανατηφόρος ΠΕ 1 10 Συμπτωματική ΠΕ Ασυμπτωματική ΠΕ 50 100 Συμπτωματική DVT 300-1000 Ασυμπτωματική DVT Οικογενής ή επίκτητη, με συχνότητα 1/300-1/1000 στο γενικό πληθυσμό. 15

ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΤΗΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑΣ 1856 Virchow Θεωρία της Θρόμβωσης (υπερπηκτικότητα, βλάβη ενδοθηλίου, στάση) 1965 Egeberg Ελλειψη αντιθρομβίνης 1981 Griffith Ελλειψη πρωτεϊνης C 1984 Comp Ελλειψη πρωτεϊνης S 1993 Dahlback Αντίσταση στην aPC 1994 Bertina Παράγων V Leiden 1996 Poort Προθρομβίνη 20210 G Α 2004 Πολυπαραγοντικό μοντέλο 15% 85%

ΠΡΟΠΗΚΤΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ   ΠΡΟΠΗΚΤΙΚΕΣ ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ   Fibrinogen ( chain) FGB G-455A (HaeIII polymorphism) BclI polymorphism (3' UTR) Determinant of plasma level Determinant of plasma level FGA Thr-312Ala Increased clot stability   Factor II F2 G20210A (3' UTR) Determinant of plasma level   Tissue factor F3 1208 D/I promoter haplotypes   Factor V F5 G1691A (Arg-506Gln) Activated protein C resistance   Factor VII F7 Arg-353Gln   Factor VIII F8C None     Von Willebrand factor VWF   Factor XIII (  subunit) F13A1 Val-34Leu Influences enzyme activity

ΦΥΣΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΑΛΤΕΣ Anti-thrombin AT3   ΦΥΣΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΑΛΤΕΣ   Anti-thrombin AT3 > 250 loss-of-function μεταλλάξεις AT ανεπάρκεια   Protein C PC > 160 loss-of-function μεταλλάξεις PC ανεπάρκεια   Protein S PROS1 > 130 loss-of-function μεταλλάξεις PS ανεπάρκεια   Thrombomodulin THBD Ala-455Val Ala-25Thr G-33A Unknown Unknown Determinant of plasma-soluble TM level   Tissue factor pathway inhibitor TFPI Pro-151Leu, Val-264Met, T384C exon 4, and C-33T intron 7 T-287C Val-264Met is a determinant of plasma level No effect on plasma level   Endothelial protein C receptor EPCR   23-bp insertion in exon 3 Unknown

ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΙΝΗ H δράση της ενισχύεται με την ηπαρίνη και ηπαρινοειδή (θειϊκή ηπαράνη, θειϊκή χοδροϊτίνη).

Αναστολή της πήξης Θρόμβος στη θέση της βλάβης Ροή Αίματος Θρομβομοντουλίνη Πρωτείνη C APC Αναστολή της πήξης προθρομβίνη Θρομβίνη θρόμβος Θρόμβος στη θέση της βλάβης 21

Ο αντιπηκτικός δρόμος της Πρωτεϊνης C Ροή Αίματος VIIIa Va θρόμβος Vai VIIIai PS APC APC 22

ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΙΝΩΔΟΛΥΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Plasminogen activator inhibitor 1     ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΙΝΩΔΟΛΥΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ   Plasminogen activator inhibitor 1   675 4G/5G (D/I) polymorphism Determinant of plasma level Disputed   Tissue-type plasminogen activator Alu insertion/deletion Unclear

ΓΛΥΚΟΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ     ΓΛΥΚΟΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ   GP Ia-IIa (2 subunit) ITGA2    2 C807T Determinant of integrin density and collagen receptor activity Disputed   GP Ib-V-IX (Ib subunit) GP1BA C3570T (Thr-145Met) 39-bp VNTR T-5C (Kosak polymorphism) Unclear Unclear Unclear Disputed Disputed Unconfirmed (single study)   GP IIb-IIIa (IIIa subunit) ITGB3 T1565C (Pro-33Leu) Unclear (IIb subunit) ITGA2B Ile-843Ser

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ 25 25

ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ ΚΑΙ ΣΥΝΗΘΕΙΣ ΜΟΡΙΑΚΕΣ ΒΛΑΒΕΣ Factor V Leiden ~55% Prothrombin 20210 ~20% Factor VIII ~10% Ανεπάρκεια Αντιθρομβίνης ~2-5% Ανεπάρκεια Πρωτεϊνης C ~2-5% Ανεπάρκεια Πρωτεϊνης C ~2-5%

Factor V -Leiden To 1993 ο Dahlbak et.al. περιέγραψαν μια καινούργια και πολύ συχνή οικογενή θρομβοφιλία, την κληρονομική αντίσταση στην ενεργοποιημένη PC που ανιχνεύεται στο 4-9% του πληθυσμού. Σημειακή μετάλλαξη του παράγοντα V στο εξόνιο 10 η βάση 1691 (G - A) το αμινοξύ (Αrg - Gln 506) Αυτή αλλάζει τη μια από από τις δύο κύριες θέσεις διάσπασης της APC (στα αα 306 και 506, και τα δύο είναι Arg). q21-25

Αδρανοποίηση PC ΘΡΟΜΒΙΝΗ APC APC PS EPCR TM Arg 335 Arg 562 Arg 335 Αδρανής VIII Παράγοντας VIIIa Αδρανής V Παράγοντας Va Arg 306 Arg 506 Arg 679 Arg 306 Arg 506 Arg 679 Αδρανοποίηση PC ΘΡΟΜΒΙΝΗ APC APC PS EPCR TM

G20210A Prothrombin p11-12 Ανακαλύφθηκε το 1996 από τους Poort et. Al. Xρωμόσωμα 11 Μετάθεση G  A στη θέση 20210 Prothrombin gene Στην Ευρώπη η μετάλλαξη βρίσκεται στο 2% Είναι ασυνήθης στους Αφρικανούς (0,2%) Σπάνια στους Ασιάτες Απαντάται στο 18% των ασθενών με οικογενή θρομβοφιλία Ασθενείς με πρώτο DVT επεισόδιο: 6 % (Αυξάνει τον κίνδυνο 2-3 φορές) p11-12 29

ΔΥΣΙΝΩΔΟΓΟΝΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ Υψηλά επίπεδα ινωδογόνου >5g/l σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης Χαμηλά επίπεδα ινωδογόνου <1g/l σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης (20% ασθενών) 9 αναδρομικές μελέτες (2376 ασθενείς) με φλεβική θρόμβωση Συχνότητα συγγενούς δυσινωδογοναιμίας 0.8% Ανεπαρκής ώστε να θεμελιωθεί σχέση αιτίου-αιτιατού μεταξύ συγγενούς δυσινωδογοναιμίας και θρόμβωσης Hayes T. Dysfibrinogenemia and thrombosis. Arch Pathol Lab Med. 2002 Nov;126(11):1387-90

ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ ΠΡΟΗΓΗΘΕΙΣA ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΗΛΙΚΙΑ ΑΚΙΝΗΤΟΠΟΙΗΣΗ ΜΕΙΖΟΝ ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΟ- ΤΡΑΥΜΑ ΟΡΘΟΠΕΔΙΚΗ ΕΠΕΜΒΑΣΗ ΦΛΕΒΙΚΟΙ ΚΑΘΕΤΗΡΕΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΑ ΟΡΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΥΗΣΗ-ΛΟΧΕΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕΘ ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΠΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ HIT ΤΑΞΙΔΙΑ ΝΕΦΡΩΤΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΡΝΗ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΝΟΣΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ Bechet’s Syndrome

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΣΥΓΓΕΝΟΥΣ ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑΣ εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση πνευμονική εμβολή (θρόμβος από την πύελο ή τα άκρα εκτοπίζεται και μεταφέρεται στους πνεύμονες όπου ενσφηνώνεται στις πνευμονικές αρτηρίες) φλεβική θρόμβωση σε ασυνήθεις θέσεις : κάτω κοίλη φλέβα, μεσεντέριος, νεφρική ή εγκεφαλικές φλέβες

DVT

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΕΜΒΟΛΗ

ΕΜΦΡΑΚΤΑ ΣΤΟΝ ΠΛΑΚΟΥΝΤΑ

ΕΜΦΡΑΚΤΑ ΣΕ ΑΣΥΝΗΘΕΙΣ ΘΕΣΕΙΣ

ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

ΙΣΤΟΡΙΚΟ Αιμορραγικές εκδηλώσεις (αίμαρθρο, αιματουρία, επίσταξη) - αίτια εμφάνισης ( μετά από ασήμαντη ή συνήθη κάκωση, εξαγωγή δοντιών, χειρουργική επέμβαση). -οικογενειακό ιστορικό -ηλικία πρώτης εμφάνισης συμπτωμάτων (συγγενές, επίκτητο) Οι αιμορραγικές εκδηλώσεις από διαταραχές αιμοπεταλίων είναι επιφανειακές (δέρμα, βλεννογόνοι) Προκαλούνται μετά από τραυματισμό ή εγχείρηση και αντιμετωπίζονται εύκολα με τοπική θεραπεία. Οι αιμορραγικές εκδηλώσεις από διαταραχές της δευτεροπαθούς αιμόστασης εντοπίζονται σε εν τω βάθει ιστούς ή όργανα , εμφανίζονται συχνά ώρες ή ημέρες μετά την κάκωση και δεν υπακούουν στην τοπική θεραπεία

ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΗΣ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΟΥΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΗΣ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΟΥΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ ΣΥΓΓΕΝΕΙΣ (αιμορροφιλία Α,Β, έλλειψη FXI, Νόσος vWillebrand) ΕΠΙΚΤΗΤΕΣ (επίκτητη αιμορροφιλία, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, ηπατική ανεπάρκεια)

Αιμορροφιλία Α

ΑΙΜΟΡΡΟΦΙΛΙΑ 1:10000 γεννήσεις αγοριών 80%αιμορροφιλία Α 20% αιμορροφιλία Β

50-150% φυσιολογικό 5-40% ήπια 1-5% Μέτριας βαρύτητας <1% Βαρεία

ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΑΣΗ ΑΙΜΟΡΡΟΦΙΛΙΑΣ Α Mutation type HA families (n = 846) Novel mutations (n = 196) n % Intron 22 inversion 302 35.70     Distal 260 30.7   Proximal 37 4.4   Rare 5 0.6 Intron 1 inversion 8 1.0 Point mutations 402 47.5 115 28.6   Missense 323 38.2 92 28.5   Nonsense 79 9.3 23 29.1 Small deletions/insertions 86 10.2   Small deletion 63 7.5 38 44.2   Small insertions 22 2.6   Combinations 1 0.1 Large deletions 25 3.00 100 Splice site mutations 2.60 18 81.8   Intronic 20 2.4   Cryptic 2 0.2 HEMOPHILIA 2004,133

ΑΙΜΑΡΘΡΑ

ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΕΣ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΜΥΣ

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Άμεση ενημέρωση του Κέντρου παρακολούθησης Ψυχρά επιθέματα Θεραπεία υποκατάστασης σύμφωνη με τις οδηγίες του Κέντρου

Εργαστηριακή διερεύνηση Παράταση ΑΡΤΤ Ελαττωμένος VIII Δοκιμασίες πρωτογενούς αιμόστασης????

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Πρόσφατο κατεψυγμένο πλάσμα Κρυοκαθίζημα Συμπυκνωμένος/ Καθαρμένος παράγων VIII Χοίρειος παράγων VIII Ανασυνδιασμένος παράγων VIII Ανασυνδιασμένος ενεργοποιημένος παράγων VII DDAVP(1,8-desamino-D-Arginine Vasopressin, Desmopressin Ανασταλτές ενεργοποιήσεως του πλασμινογόνου (ε-αμινοκαπροικό οξύ, τρανξεναμικό οξύ Γονιδιακή θεραπεία Προφύλαξη???? On demand???? 50

ΑΠΑΓΟΡΕΥΟΝΤΑΙ ΕΝΔΟΜΥΙΚΕΣ ΕΝΕΣΕΙΣ ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΑΣΠΙΡΙΝΗ

ΑΙΜΟΡΡΟΦΙΛΙΑ Β Ποσοτική ή ποιοτική του παράγοντα ΙΧ από έλλειμμα ή σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί για τη σύνθεσή του. Το γονίδιο βρίσκεται στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος Χ κοντά στο γονίδιο του παράγοντα VIII. H κλινική εικόνα και τα εργαστηριακά ευρήματα είναι ανάλογα με εκείνα της αιμορροφιλίας Α

ΑΙΜΟΡΡΟΦΙΛΙΑ Β

ΕΠΙΚΤΗΤΕΣ ΕΛΛΕΙΨΕΙΣ Ηπατική νόσος α)Μειωμένη σύνθεση παραγόντων VII,X,II,V,IX,I β) Παραγωγή ανωμάλου ινωδογόνου γ)Αυξημένη ινωδολυτική δραστηριότητα 1. πλημμελής κάθαρση του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου 2. μειωμένη παραγωγή α2 αντιπλασμίνης) δ) Ελλειψη βιταμίνης Κ (αποφρακτικός ίκτερος) ε)Υπερσπληνισμός ζ) ΔΕΠ

ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΗ ΔΙΑΘΕΣΗ Ανασταλτές έναντι προπηκτικών παραγόντων Χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής Ασπιρίνη Ουραιμία (διαταραχή συσσώρευσης αιμοπ.) Ανεπαρκής ανάπτυξη χλωρίδας εντέρου-νεογνά, αντιβιοτικά

TFPI

ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΙΝΗ H δράση της ενισχύεται με την ηπαρίνη και ηπαρινοειδή (θειϊκή ηπαράνη, θειϊκή χοδροϊτίνη).

Αναστολή της πήξης Θρόμβος στη θέση της βλάβης Ροή Αίματος Θρομβομοντουλίνη Πρωτείνη C APC Αναστολή της πήξης προθρομβίνη Θρομβίνη θρόμβος Θρόμβος στη θέση της βλάβης 60

Ο αντιπηκτικός δρόμος της Πρωτεϊνης C Ροή Αίματος VIIIa Va θρόμβος Vai VIIIai PS APC APC 61