ΩΚΥΤΟΚΙΝΗ (ΟΞΥΤΟΚΙΝΗ) Η οξυτοκίνη είναι ένα κυκλικό εννεαπεπτίδιο που εκκρίνεται από τη νευροϋπόφυση. Παράγεται σε νευρώνες του υποθαλάμου (κυρίως στον παρακοιλιακό αλλά και στον υπεροπτικό πυρήνα) με τη μορφή μεγαλομοριακής προορμόνης, η οποία περιέχει επιπλέον ένα σηματοδοτικό πεπτίδιο και την αδρανή νευροφυσίνη Ι. Η νευροφυσίνη Ι είναι συνδεδεμένη με την οξυτοκίνη στα εκκριτικά κοκκία που μεταναστεύουν κατά μήκος των νευριτών προς την νευροϋπόφυση. Δρα διαμέσου οφιοειδών υποδοχέων και G πρωτεϊνών. Ο χρόνος υποδιπλασιασμού της οξυτοκίνης στο πλάσμα είναι περίπου 5 min. Επενεργεί στα μυοεπιθηλιακά κύττταρα του μαζικού αδένα και προκαλή έντονη σύσπασή τους. Έτσι, διοχετεύεται το γάλα από τη θέση παραγωγής του (τις αδενοκυψέλες) προς τους εκφορητικούς πόρους του αδένα. Η οξυκοτίνη επενεργεί επίσης στο μυομήτριο του οποίου προκαλεί τη συστολή (αυξάνει την δύναμη και την συχνότητα των συστολών της μήτρας). Η ένταση της δράσεώς της εξαρτάται από τη σύγχρονη παρουσία των στεροειδών της ωοθήκης, δηλαδή των οιστρογόνων και της προγεστερόνης. Τα οιστρογόνα αυξάνουν την ευαισθησία της μήτρας έναντι της οξυτοκίνης, αυξάνοντας τον αριθμό των ειδικών υποδοχέων της στο μυομήτριο. Η προγεστερόνη ασκεί ακριβώς την αντίθετη επενέργεια. Επειδή όσο διαρκεί η κύηση κυκλοφορούν μεγάλα ποσά προγεστερόνης στο οργανισμό, η μήτρα κατά το διάστημα αυτό δεν αντιδρά στην οξυτοκίνη. Η σχετική, όμως ευαισθησία του μυομητρίου αυξάνεται ραγδαία κατά τις τελευταίες ημέρες της κυήσεως και η οξυτοκίνη παίζει αναμφισβήτητα σημαντικό ρόλο κατά τον τοκετό.
ΟΞΥΤΟΚΙΝΗ Έτσι, λίγο πριν από την έναρξη του τοκετού εμφανίζεται αύξηση της απελευθέρωσης της οξυτοκίνης από το υποθαλαμοϋποφυσιακό σύστημα πιθανότατα λόγω της επιδράσεως ώσεων οι οποίες προέρχονται από μηχανοϋποδοχείς στη μήτρα και στον κόλπο Οι υποδοχείς αυτοί ερεθίζονται κατά τη διάρκεια των προπαρασκευαστικών ωδινών και κατόπιν από τη διάταση του τραχήλου της μήτρας και την προοδευτική κάθοδο του εμβρύου κατά την εξέλιξη του τοκετού. Σημασία έχει η κατ’εξακολούθηση δράση της οξυτοκίνης και μετά τον τοκετό του νεογνού και του πλακούντα. Έτσι διατηρείται μια συνεχής σύσπαση του μυομητρίου στην άδεια πλέον μήτρα, η οποία συμβάλλει αποφασιστικά στην συμπίεση και απόφραξη των αγγείων της μήτρας και στην αποφυγή σημαντικών ενδεχομένως αιμορραγιών.
ΟΞΥΤΟΚΙΝΗ-ρυθμιση εκκρισησ Ο ερεθισμός της θηλής του μαστού και της γειτονικής περιοχής του δέρματος κατά τον θηλασμό αποτελεί το κύριο ερέθισμα για την απελευθέρωση της οξυτοκίνης από τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης. Το ίδιο αποτέλεσμα προκαλούν μηχανικά ερεθίσματα από τις περιοχές του τραχήλου της μήτρας και του κολεού (π.χ. διάταση), τα οποία μεταβιβάζονται με νευρικές οδούς στον εγκέφαλο, στους ειδικούς για την νευροέκκριση της οξυτοκίνης πυρήνες του υποθαλάμου και ακολούθως στην νευροϋπόφυση. Απελευθέρωση της οξυτοκίνης είναι δυνατό να γίνει επίσης με βάση εξαρτημένο αντανακλαστικό. Π.χ. στη γαλουχούσα μητέρα με τη θέα του νεογνού το οποίο της φέρνουν για θηλασμό. Ερεθίσματα όλων των ως άνω τύπων θεωρείται ότι ενδέχεται να προκαλέσουν και μικρού βαθμού έκκριση βαζοπρεσσίνης (αντιδιουρητικής ορμόνης) και έτσι να δημιουργηθεί αντίστοιχη αντιδιούρηση.
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΩΚΥΤΟΚΙΝΗΣ Δεν υφίσταται κάποια γνωστή νόσος που να συνδέεται με υπερπαραγωγή ή μειωμένη παραγωγή ωκυτοκίνης. Η συνθετική ωκυτοκίνη είναι αποτελεσματική όταν χορηγείται από οποιαδήποτε παρεντερική οδό. Συνήθως χορηγείται με τη μορφή συνεχούς ενδοφλέβιας έγχυσης για την έναρξη ή την υποβοήθηση του τοκετού, συχνά μετά από τεχνητή ρήξη των υμένων. Για την έναρξη της αγωγής χρησιμοποιείται αρχικά χαμηλή δόση, η οποία σταδιακά μπορεί να τιτλοποιηθεί προς τα άνω εφόσον χρειαστεί. Οι παρενέργειες της ωκυτοκίνης περιλαμβάνουν εντονότατο σπασμό της μήτρας και υπερδιέγερση της μήτρας (που μπορούν να οδηγήσουν σε τραυματισμό των μαλακών ιστών της μητέρας και του εμβρύου, σε ρήξη μήτρας, σε ασφυξία του εμβρύου και εμβρυϊκό θάνατο), τετανικές συσπάσεις, κατακράτηση ύδατος μέχρι επίπεδα δηλητηριάσεως και υπονατριαιμία (λόγω δράσης τύπου αντιδιουρητικής ορμόνης) H ατοσιμπάνη (atosiban) είναι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων της οξυτοκίνης που χρησιμοποιείται σε μερικές χώρες ως τοκολυτικό. Αναστέλλει την ικανότητα της φυσικής ορμόνης ωκυτοκίνης να προκαλεί συσπάσεις της μήτρας. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την μείωση της συχνότητας και της έντασης των συσπάσεων της μήτρας σε εγκύους με σκοπό την καθυστέρηση του πρόωρου τοκετού.
ΧΡΗΣΕΙΣ ΩΚΥΤΟΚΙΝΗΣ 1) ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΤΟΚΕΤΟΥ. Στις ενδείξεις πρόκλησης περιλαμβάνονται η παράταση της κύησης, η προεκλαμψία, η παροδική υπέρταση της κύησης, η πρόωρη ρήξη των υμένων, η υπολειπόμενη ενδομήτρια ανάπτυξη, η πλακουντιακή ανεπάρκεια, ο σακχαρώδης διαβήτης, η νεφρική νόσος, η ερυθροβλάστωση λόγω ευαισθητοποίησης στον παράγοντα Rhesus κ.ά. Για το σκοπό αυτό η οξυτοκίνη χορηγείται με βραδεία ενδοφλέβια έγχυση: 5 IU διαλύονται σε 500 ml διαλύματος D/W 5% ή N/S 0.9% (10 milli IU/ml). Η έγχυση αρχίζει με χαμηλό ρυθμό και προοδευτικά αυξάνεται ανάλογα με την ανταπόκριση (0.2-2 ml/min). Οι συσπάσεις της μήτρας παρακολουθούνται στενά και το φάρμακο διακόπτεται όταν οι συσπάσεις είναι αρκετά ισχυρές. Συνήθως απαιτείται συνολική δόση 2-4 IU. Πριν την έναρξη της έγχυσης θα πρέπει να πληρούνται οι εξής προϋποθέσεις: α) κατάλληλη προβολή του εμβρύου β) οι εμβρυϊκοί πνεύμονες είναι αρκούντως ώριμοι γ) δεν υπάρχει απόλυτη κεφαλοπυελική δυσαναλογία δ) απουσία προδρομικού πλακούντα ε) δεν υπάρχει εμβρυϊκή δυσφορία και στ) δεν έχουν προηγηθεί επεμβάσεις στη μήτρα κατά το παρελθόν 2) ΑΔΡΑΝΕΙΑ ΜΗΤΡΑΣ. Όταν οι συσπάσεις της μήτρας είναι αδύναμες και ο τοκετός δεν εξελίσσεται ικανοποιητικά, μπορεί να γίνει i.v. έγχυση οξυτοκίνης ώστε να ενισχυθούν οι συσπάσεις της μήτρας. Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για να επισπεύσει έναν φυσιολογικά εξελισσόμενο τοκετό. Πριν αποφασιστεί η χορήγηση ωκυτόκου φαρμάκου για την ενίσχυση των συσπάσεων της μήτρας, θα πρέπει να έχει διασφαλιστεί ότι πληρούνται οι προϋποθέσεις που αναφέρονται παραπάνω. Οι πολύ ισχυρές συσπάσεις μπορεί να αποβούν καταστροφικές.
ΧΡΗΣΕΙΣ ΩΚΥΤΟΚΙΝΗΣ 3) ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ ΜΕΤΑ ΤΟΝ ΤΟΚΕΤΟ. Η ωκυτοκίνη μπορεί να χορηγηθεί μέσω ενδομυϊκής ένεσης ή μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης σε δόση 5 IU για την επίτευξη άμεσης απόκρισης, ειδικά σε υπερτασικές γυναίκες στις οποίες αντενδείκνυται η χορήγηση εργομετρίνης. Δρα προκαλώντας ισχυρή σύσπαση του μυομητρίου, η οποία με τη σειρά της προκαλεί συμπίεση των αιμοφόρων αγγείων (που διέρχονται μέσω του δικτύου των μυϊκών ινών της μήτρας) και κατά συνέπεια διακοπή της αιμορραγίας που παρατηρείται στην έσω επιφάνεια της μήτρας λόγω της αποκόλλησης του πλακούντα. 4) ΔΙΟΓΚΩΣΗ ΜΑΣΤΩΝ. Μπορεί να οφείλεται σε ανεπαρκή λειτουργία του αντανακλαστικού εξόδου του γάλακτος προς τους εκφορητικούς πόρους. Η ωκυτοκίνη μπορεί να φανεί αποτελεσματική μόνο αν η διόγκωση των μαστών οφείλεται σε αυτή την αιτία. Μπορεί να χορηγηθεί μέσω ρινικού εκνεφώματος λίγα λεπτά πριν τον θηλασμό. Δεν αυξάνει την παραγωγή γάλακτος.
ΕΡΓΟΜΕΤΡΙΝΗ Η εργομετρίνη (εργονοβίνη) ανήκει στα αλκαλοειδή της ερισύβης της όλυρας. Είναι, δηλαδή, ένα αλκαλοειδές που προέρχεται από την ερισύβη, έναν μύκητα που προσβάλλει την όλυρα (αγριοσίταρο ή ντίνκελ) Αποτελεί έναν ισχυρό ωκυτόκο παράγοντα. Η μήτρα παρουσιάζει ευαισθησία στον παράγοντα αυτό σε κάθε χρονική στιγμή, αλλά κυρίως κατά τα τελευταία στάδια της εγκυμοσύνης. Χορηγείται ενδομυϊκά ή ενδοφλέβια σε περίπτωση επείγοντος. Ενώ η ωκυτοκίνη προκαλεί βραδείες συσπάσεις με μεσοδιαστήματα χάλασης, η εργομετρίνη προκαλεί ταχύτερες συσπάσεις που επιπροστίθενται πάνω σε μια συνεχή τονική σύσπαση. Για το λόγο αυτό, η εργομετρίνη είναι ακατάλληλη για την πρόκληση τοκετού. Όταν χορηγείται ενδομυϊκώς, η ωκυτοκίνη δρα εντός 1-2 λεπτών, αν και η σύσπαση είναι βραχείας διάρκειας, ενώ η εργομετρίνη χρειάζεται 5 λεπτά για να δράσει. Η εργομετρίνη μπορεί να προκαλέσει υπέρταση, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προεκλαμψία, στις οποίες θα πρέπει να αποφεύγεται.
ΕΡΓΟΜΕΤΡΙΝΗ-ΜΕΘΥΛΕΡΓΟΜΕΤΡΙΝΗ Η μεθυλεργομετρίνη είναι 1 ½ φορές πιο δραστική από τη εργομετρίνη ως προς την πρόκληση σύσπασης της μήτρας. Ανεπιθύμητες ενέργειες: ναυτία, έμετος, αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Μπορεί να μειώσουν την έκκριση γάλακτος αν χρησιμοποιηθούν υψηλότερες δόσεις για αρκετές μέρες μετά τον τοκετό (αυτό οφείλεται στην αναστολή της έκκρισης προλακτίνης λόγω ντοπαμινεργικής δράσης) Αντενδείκνυται η χορήγηση εργομετρίνης-μεθυλεργομετρίνης κατά την κύηση και πριν το 3ο στάδιο του τοκετού. Θα πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς με Α) υπέρταση, αγγειακή νόσο Β) ηπατική ή νεφρική νόσο καθώς και σε Γ) σήψη (μπορεί να προκληθεί γάγγραινα).
ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΕΡΓΟΜΕΤΡΙΝΗΣ Η κύρια ένδειξη χορήγησης εργομετρίνης-μεθυλεργομετρίνης είναι ο έλεγχος και η πρόληψη της αιμορραγίας μετά τον τοκετό. Η χορήγηση 0.2-0.3 mg i.m. μετά το τρίτο στάδιο του τοκετού μπορεί να αποτρέψει αιμορραγία μετά τον τοκετό. Δε δικαιολογείται η χρήση τους ως ρουτίνα για την πρόληψη αιμορραγίας παρά μόνο σε γυναίκες που αναμένεται να αιμορραγήσουν περισσότερο (π.χ. με αδράνεια μήτρας, σε πολύτοκες). Σε αιμορραγία μετά τον τοκετό συνιστάται χορήγηση 0.5 mg i.v. Σε σοβαρή αιμορραγία μπορεί να χρησιμοποιηθεί συνδυασμός 0.5 mg εργομετρίνης με ωκυτοκίνη 5 IU i.m./i.v. Η εργομετρίνη-μεθυλεργομετρίνη μπορούν επίσης να χορηγηθούν μετά από καισαρική τομή ή μετά από επεμβατικό κολπικό τοκετό για να αποτρέψουν την ατονία της μήτρας. Ενίοτε χρησιμοποιούνται για να υποβοηθήσουν την φυσιολογική υποστροφή της μήτρας μετά τον τοκετό. Τα φάρμακα αυτά μπορεί να χορηγηθούν προφυλακτικά όχι ως ρουτίνα, αλλά σε ειδικές περιπτώσεις όπου η υποστροφή της μήτρας αναμένεται να είναι βραδεία και ατελής (π.χ. πολύτοκες)
ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΩΚΥΤΟΚΙΝΗΣ Πρέπει να τονιστεί ότι η ωκυτοκίνη είναι το φάρμακο εκλογής για την πρόκληση τοκετού και την αδράνεια της μήτρας και προτιμάται έναντι των προσταγλανδινών και της εργομετρίνης για τους εξής λόγους: 1) Λόγω του μικρού χρόνου ημίσειας ζωής και της δυνατότητας βραδείας ενδοφλέβιας έγχυσης της ωκυτοκίνης, η ένταση της δράσης της μπορεί να ελέγχεται και η δράση της μπορεί να τερματιστεί γρήγορα. 2) Οι χορηγούμενες χαμηλές συγκεντρώσεις επιτρέπουν την φυσιολογική χάλαση μεταξύ των προκαλούμενων συσπάσεων. Αυτό είναι ιδιαίτερα ευεργετικό για το έμβρυο, καθώς δεν διαταράσσεται η οξυγόνωσή του. 3) Δεν προκαλείται σύσπαση στο κατώτερο τμήμα της μήτρας, με αποτέλεσμα να μην παρεμποδίζεται η κάθοδος του εμβρύου. Η αυξημένη συσπαστικότητα περιορίζεται στο θόλο και το σώμα της μήτρας, το δε κατώτερο τμήμα της μήτρας όχι μόνο δεν συσπάται, αλλά μπορεί ακόμα και να υποστεί χάλαση.
ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΕΣ Οι προσταγλανδίνες (PG) είναι ακόρεστα λιπαρά οξέα που περιέχουν 20 άτομα άνθρακα και έναν χαρακτηριστικό δακτύλιο κυκλοπεντανίου. Διαχωρίζονται σε διάφορες σειρές: A, B, D, E, F. G, H (PGA, PGE κτλ) ανάλογα κυρίως με τη διαμόρφωση του δακτυλίου αυτού. Έτσι π.χ. στον τύπο Ε ο δακτύλιος έχει μια κετονική και μια υδροξυλική ομάδα και στον τύπο F δύο υδροξυλικές ομάδες. Οι αριθμητικοί δείκτες (1,2,3) αναφέρονται στον αριθμό των διπλών δεσμών στο μόριο (π.χ. PGE1 και PGE2), ενώ περιπτώσεις στερεοϊσομέρειας διακρίνονται με τον δείκτη α ή β (π.χ. PGF1α και PGF1β) Οι προσταγλανδίνες ανιχνεύθηκαν αρχικά στο σπέρμα, κατόπιν όμως διαπιστώθηκε ότι συντίθενται από πολλές κατηγορίες κυττάρων και είναι ευρύτατα διαδεδομένες στους ζωικούς ιστούς. Έτσι, έχουν ανιχνευθεί πολυάριθμοι τύποι από τους οποίους οι σημαντικότεροι ανήκουν κυρίως στη σειρά Ε και κατά δεύτερο λόγο στις σειρές D, F και Η. Οι προσταγλανδίνες συντίθενται από το αραχιδονικό οξύ. Στην ενδιάμεση φάση των βιοσυνθέσεων αυτών προκύπτουν τα λεγόμενα ενδοϋπεροξείδια των προσταγλανδινών (PGG2 και PGH2) από τα οποία προέρχονται τελικά είτε οι προσταγλανδίνες είτε οι καλούμενες θρομβοξάνες (ΤΧΑ, ΤΧΒ) και προστακυκλίνες (PGI). Όλες αυτές οι ουσίες εμφανίζουν μεγάλη ποικιλία βιολογικών δράσεων μέσα στον οργανισμό. Η σύνθεση των ενώσεων αυτών αναστέλλεται από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ασπιρίνη), από άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, καθώς και από ορισμένα άλατα χρυσού και αργύρου.
ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΕΣ Ο μηχανισμός δράσεως των προσταγλανδινών και των άλλων συγγενών ουσιών δεν φαίνεται να είναι ενιαίος σε όλες τις περιπτώσεις. Οι περισσότερες πάντως συνδέονται με ειδικούς υποδοχείς (συνήθως G πρωτεϊνες) και μεταβάλλοντας τη δραστικότητα διαμεμβρανικών πρωτεϊνών επηρεάζουν τον ρυθμό παραγωγής ενδοκυτταρικών (δεύτερων) αγγελιοφόρων (cAMP,IP3 κ.α.) ή και τη διαβατότητα των κυτταρικών μεμβρανών σε διάφορους μεταβολίτες. Η δράση των ενώσεων αυτών κατά κανόνα είναι μόνο τοπική, δηλαδή εκτείνεται μόνο στην άμεση γειτονία της θέσεως όπου παράγονται. Αυτό συμβαίνει διότι οι προσταγλανδίνες, θρομβοξάνες κτλ. έχουν έναν βραχύτατο χρόνο υποδιπλασιασμού στην κυκλοφορία, επειδή απενεργοποιούνται ταχύτατα τόσο στη θέση της δράσεώς τους όσο και στο ήπαρ και τους πνεύμονες. Όλες οι παραπάνω ενώσεις χαρακτηρίζονται γενικά ως εικοσανοειδή (δηλαδή με είκοσι άτομα άνθρακα) και προέρχονται από τα ακόρεστα λιπαρά οξέα (αραχιδονικό, λινολενικό και λινολεϊκό) κατόπιν δράσεως του ενζύμου κυκλοοξυγενάση. Οι προσταγλανδίνες ενέχονται σε ποικιλία φυσιολογικών και παθολογικών διαδικασιών, μεταξύ των οποίων στην φλεγμονή, την αιμόσταση και την θρόμβωση.
ΔΡΑΣΕΙΣ ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΩΝ Οι προσταγλανδίνες PGΕ2 και PGF2a σταθερά προκαλούν σύσπαση της μήτρας in vivo, τόσο σε εγκύους όσο και σε μη εγκύους. Η ευαισθησία είναι μεγαλύτερη κατά την εγκυμοσύνη και παρατηρείται προοδευτικά μέτρια αύξηση της ευαισθησίας με την πρόοδο της κυήσεως. Ωστόσο, ακόμα και σε πρώιμα στάδια, η μήτρα είναι αρκετά ευαίσθητη στις προσταγλανδίνες, όχι όμως και στην ωκυτοκίνη. Οι προσταγλανδίνες αυξάνουν τον βασικό τόνο της μήτρας καθώς και την ένταση της σύσπασης. Σε in vitro έλεγχο, η PGF2a σταθερά προκαλεί σύσπαση της μήτρας, ενώ η PGΕ2 προκαλεί χάλαση της μη εγκυμονούσας μήτρας και σύσπαση της εγκυμονούσας μήτρας. Στο τέλος της κυήσεως, οι προσταγλανδίνες προκαλούν σε χαμηλές δόσεις ωρίμανση του τραχήλου, καθιστώντας τον πιο μαλακό και ευένδοτο.
ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΗ Ε2 Η προσταγλανδίνη Ε2 ασκεί μια ισχυρή συσπαστική δράση στη μήτρα και επίσης προκαλεί ωρίμανση του τραχήλου. Ταυτόχρονα, προκαλεί ποικιλία άλλων δράσεων, όπως αναστολή εκκρίσεως γαστρικού υγρού, αύξηση της έκκρισης βλέννης εντός του γαστρεντερικού σωλήνα, σύσπαση των λείων μυϊκών ινών του γαστρεντερικού σωλήνα, χάλαση των λείων μυϊκών ινών στα αγγεία και αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος. Η δράση της προσταγλανδίνης Ε2 στην αύξηση της εντάσεως των συσπάσεων του μυομητρίου βρίσκει θεραπευτικές κλινικές εφαρμογές. Η συνθετική προσταγλανδίνη Ε2 (δινοπροστόνη) χρησιμοποιείται για την πρόκληση θεραπευτικής αποβολής του εμβρύου σε όψιμα στάδια (δεύτερο τρίμηνο), επειδή η μήτρα είναι ευαίσθητη στην δράση της σε αυτά τα στάδια της κύησης, ενώ η ωκυτοκίνη τυπικά προκαλεί σύσπαση της μήτρας σε οψιμότερα στάδια κύησης.