Κουτσουνάς Ιωάννης, MD, PhD Ακαδημαϊκός Υπότροφος Γ΄ΠΠΚ ΓΝΝΘΑ «η Σωτηρία»

Από τη λατινική λέξη icterus & την αρχαιοελληνική ἴ κτερος ‎icterus ἴ κτερος Το πτηνό “ικτίνος” στην αρχαία Ελλάδα θεωρείτο ότι θεράπευε τους πάσχοντες από ίκτερο. Icterus icterus spp

Ορισμός: κίτρινη απόχρωση του δέρματος, του σκληρού χιτώνα και άλλων βλεννογόνων του σώματος ως αποτέλεσμα της υπερχολερυθριναιμίας Εναπόθεση χολικών αλάτων στους ανωτέρω ιστούς Ο σκληρός χιτώνας προσβάλλεται πρώτος Τιμή χολερυθρίνης >2 mg/dl απαιτούνται προκειμένου ο ίκτερος να γίνει αντιληπτός κατά την κλινική εξέταση

– Μεταβολισμός χολερυθρίνης – Αιτίες και ταξινόμηση του ικτέρου – Γενετικά σύνδρομα ικτέρου – Διαγνωστική προσέγγιση του ασθενούς με ίκτερο – Ο ρόλος των εργαστηριακών ευρημάτων – Ο ρόλος των ακτινολογικών εξετάσεων – Ο ρόλος της βιοψίας ήπατος

Α. Σύνθεση της χολερυθρίνης Β. Μεταφορά της χολερυθρίνης στο πλάσμα Γ. Μεταφορά της χολερυθρίνης στο ήπαρ 1. Ηπατική πρόσληψη 2. Σύζευξη 3. Έκκριση στη χολή Δ. Κυκλοφορία στον πεπτικό σωλήνα Στάδια του μεταβολισμού της χολερυθρίνης

Διάρκεια ζωής των RBCs 120 ημέρες, αποδόμηση από το ΔΕΣ Περίπου 1~2×10 8 ερυθροκύτταρα καταστρέφονται ανά ώρα. Κατά τη διάρκεια 1 ημέρας ο ανθρώπινος οργανισμός διαχειρίζεται περίπου 6g αποδομηθείσας αιμοσφαιρίνης Η σφαιρίνη αποδομείται σε αμινοξέα, ενώ ο σίδηρος της αίμης ακολουθεί την κλασσική οδό μεταβολισμού/αποθήκευσης του σιδήρου Α. Σχηματισμός της χολερυθρίνης

Μεγαλύτερη ποσότητα αίμης προέρχεται από τα RBCs (85%) Η υπόλοιπη από τα P450, μυοσφαιρίνη, μη αποδοτική ερυθροποίηση Heme Globin iron + Bile pigments Amino acids

Η αποδόμηση της αίμης σε χολερυθρίνη λαμβάνει χώρα στα μακροφάγα. Η οξυγενάση της αίμης (HO) είναι το ένζυμο που καταλύει την αποδόμηση της αίμης σε χολερυθρίνη. Η χολερυθρίνη που εκκρίνεται στο πλάσμα συνδέεται στη συνέχεια με αλβουμίνη. Αίμη (σίδηρος + πορφυρίνη) Χολοπρασίνη Χολερυθρίνη (μη συζευγμένη) Σύνδεση χολερυθρίνης με αλβουμίνη στο πλάσμα

Β. Μεταφορά της χολερυθρίνης στο πλάσμα Albumin + free Bilirubin Bilirubin ~ Albumin Complex unconjugated bilirubin

Σημασία της σύνδεσης της χολερυθρίνης με αλβουμίνη: Αύξηση της υδατοδιαλυτότητας του μορίου της Πρόληψη της εναπόθεσης της μη συζευγμένης χολερυθρίνης στους ιστούς & πρόκληση βλάβης

Γ. Ηπατική φάση  Αφού έρθει σε επαφή με την επιφάνεια του ηπατοκυττάρου, η μη συζευγμένη χολερυθρίνη μεταβολίζεται σε 3 στάδια: 1. Ηπατικής πρόσληψης 2. Σύζευξης 3. Χολικής απέκκρισης

1. Ηπατική πρόσληψη  Αποσύνδεση της χολερυθρίνης από την αλβουμίνη και μεταφορά της εντός του ηπατοκυττάρου  ~30% της μεταφερόμενης ποσότητας προσλαμβάνεται σε κάθε ηπατική διέλευση  Η ενδοκυττάρια μεταφορά μεσολαβείται από την ligandin, μια κυτταροπλασματική πρωτεΐνη

2. Σύζευξη Χολερυθρίνn +UDP-γλυκουρονικό οξύ UDPGT μονογλυκουρονίδιο χολερυθρίνης + UDP + UDP- γλυκουρονικό οξύ διγλυκουρονίδιο χολερυθρίνης + UDP UDPGT Η σύζευξη λαμβάνει χώρα στο ενδοπλασματικό δίκτυο και το υπεύθυνο ένζυμο είναι η UDP-glucuronosyl transferase (UDPGT) Προϊόντα της σύζευξης: μονο ή δι-γλυκουρονίδια Επαγωγή της σύζευξης από το φάρμακο φαινοβαρβιτάλη

 ασύζευκτη χολερυθρίνη Χολερυθρίνη η οποία δεν είναι συζευγμένη με γλυκουρονίδιο (αλλιώς έμμεση)  συζευγμένη χολερυθρίνη Χολερυθρίνη η οποία είναι συζευγμένη με γλυκουρονίδιο (αλλιώς άμεση)

FEATUREUnconjugated bilirubin Conjucated bilirubin Normal serum level> ½ of total<1/2 of total (less than 0.25mg/dl) Water solubilityNoYes Affinity to lipidsYesNo Serum albumin binding HighLow Van den Bergh reaction Indirect (Total minus direct) Direct Renal excretionAbsentPresent Affinity to brain tissue Yes (kernicterus)No Κύριες διαφορές μεταξύ συζευγμένης και μη- συζευγμένης χολερυθρίνης

Το ένζυμο-αντλία MRP2 είναι υπεύθυνο για την απέκκριση των γλυκουρονιδίων στα χοληφόρα Η συζευγμένη χολερυθρίνη εκκρίνεται μέσω των χολικών αλάτων στο έντερο Η μη-συζευγμένη χολερυθρίνη φυσιολογικά δεν απεκκρίνεται Ηπατικά νοσήματα επηρεάζουν/αναστέλλουν τα παραπάνω βήματα 3. Έκκριση χολής

Παρότι το 95% της χολής που εκκρίνεται από το ήπαρ απορροφάται στο λεπτό έντερο, η συζευγμένη χολερυθρίνη δεν απορροφάται στο λ.έντερο Όλη η συζευγμένη χολερυθρίνη στο παχύ έντερο μεταβολίζεται από κολονικά βακτήρια σε ουροχολινογόνο & κοπροχολινογόνο, το οποίο στη συνέχεια οξειδώνεται σε ουροχολίνη και κοπροχολίνη Ουροχολίνη, κοπροχολίνη και τα προϊόντα αποδόμησής τους είναι υπεύθυνα για το καφέ χρώμα των κοπράνων Δ. Εντερική κυκλοφορία της χολερυθρίνης

Μέρος του ουροχολινογόνου επαναρροφάται, εισέρχεται στην πυλαία κυκλοφορία και τελικά φτάνει στο ήπαρ, όπου επαναπεκκρίνεται στη χολή (εντεροηπατικός κύκλος) Το υπόλοιπο ουροχολινογόνο που επαναρροφάται απεκκρίνεται τελικά στα ούρα όπου μετατρέπεται στην οξειδωμένη του μορφή, ουροχολίνη, υπεύθυνη για το χαρακτηριστικό χρώμα των ούρων

– Bilirubin metabolism – Causes and classification of jaundice – Genetic syndromes of jaundice – Diagnostic approach to the patient – The role of lab tests – The role of radiological tests – The role of liver biopsy

Τι προκαλεί αύξηση της χολερυθρίνης? Υπερπαραγωγή από το ΔΕΣ Αποτυχία στην ηπατική πρόσληψη Αποτυχία στη σύζευξη ή απέκκριση από το ήπαρ Απόφραξη της απεκκριτικής οδού της χολής προς το έντερο

1.Αυξημένη παραγωγή χολερυθρίνης 2.Μειωμένη πρόσληψη χολερυθρίνης από τα ηπατικά κύτταρα 3.Δτχ της ενδοκυττάριας σύζευξης 4.Δτχ απέκκρισης χολερυθρίνης στα χοληφόρα τριχοειδή 5.Ένδο/εξω ηπατική απόφραξη του χοληφόρου δέντρου Οδηγούν σε αύξηση των επιπέδων της μη- συζευγμένης χολερυθρίνης Οδηγούν σε αύξηση των επιπέδων της συζευγμένης χολερυθρίνης

1. Αυξημένη παραγωγή χολερυθρίνης  Αιμόλυση  Αυξημένη καταστροφή των RBCs πχ. Δρεπανοκυτταρική αναιμία, θαλασσαιμίες  Η παρατεταμένη αιμόλυση λόγω συσσώρευσης των χολικών αλάτων στη χοληδόχο κύστη/χοληφόρο δέντρο οδηγούν σε χολολιθίαση & επιπλοκές  Άλλα  Αποδόμηση της αιμοσφαιρίνης από ιστικά έμφρακτα και αιματώματα  Μη αποδοτική ερυθροποίηση  Αύξηση των επιπέδων τη μη-συζευγμένης χολερυθρίνης

2. Μειωμένη ηπατική πρόσληψη  Διάφορα φάρμακα ενοχοποιούνται για αναστολή της ηπατικής πρόσληψης της χολερυθρίνης  πχ. Νοβομπιοκίνη, φλαβοπυριδόλη

3. Διαταραχή της ενδοκυττάριας σύζευξης  Νεογνικός ίκτερος  50% των νεογέννητων

3. Διαταραχή της ενδοκυττάριας σύζευξης  Crigler-Najjar Syndrome, Type I (CN-I) υπολειπόμενο γονίδιο; μετάλλαξη που οδηγεί σε απώλεια της συζευκτικής ικανότητας του καταλυτικού ενζύμου UDP-glucuronosyltransferase  CN-II ελειμματική αλλά ανιχνεύσιμη δραστηριότητα του ενζύμου UDP- glucuronosyltransferase

3. Διαταραχή της ενδοκυττάριας σύζευξης  Gilbert’s Syndrome Η δραστηριότητα του UDP-GT μειώνεται στο 10-30% του φυσιολογικού (επιπλέον συνυπάρχει ελλειμματικός μηχανισμός πρόσληψης χολερυθρίνης)  Άλλες επίκτητες διαταραχές  ηπατίτιδα, κίρρωση  δτχ ηπατικής λειτουργίας

3. Διαταραχή της ενδοκυττάριας σύζευξης Κληρονομούμενες διαταραχές του μεταβολισμού της χολερυθρίνης που οδηγούν σε ¨έμμεση¨ υπερχολερυθριναιμία Crigler-Najjar syndrome type 1: Crigler-Najjar syndrome type 2: Gilbert syndrome: Πρακτικά μηδενική δραστηριότητα του UGT1A1 UGT1A1 δραστηριότητα <10% UGT1A1 δραστηριότητα ~30%

Crigler-Najjar syndrome type 1: Crigler-Najjar syndrome type 2: Gilbert syndrome: Χολερυθρίνη ορού mg/dl: Πυρηνικός ίκτερος Χολερυθρίνη ορού 8-18 mg/dl: Πυρηνικός ίκτερος σπάνιος Χολερυθρίνη ορού ως 5 mg mg/dl (αυξάνει κατά τη νηστεία, stress κλπ) χωρίς πρόκληση τοξικότητας 3. Διαταραχή της ενδοκυττάριας σύζευξης Κληρονομούμενες διαταραχές του μεταβολισμού της χολερυθρίνης που οδηγούν σε ¨έμμεση¨ υπερχολερυθριναιμία

Crigler-Najjar syndrome type 1: Crigler-Najjar syndrome type 2: Gilbert syndrome: Σπάνια Αυτοσωμική υπολειπόμενη νόσος Σπάνια Αυτοσωμική υπολειπόμενη νόσος Πολύ συχνή, αυτοσωμική υπολειπόμενη. 9% του πληθυσμού ομοζυγώτες. ~4% εκδηλώνουν κλινικό ίκτερο διαλειπόντως 3. Διαταραχή της ενδοκυττάριας σύζευξης Κληρονομούμενες διαταραχές του μεταβολισμού της χολερυθρίνης που οδηγούν σε ¨έμμεση¨ υπερχολερυθριναιμία

CN-1 syndrome-1: μόνιμη εγκεφαλική βλάβη 3. Διαταραχή της ενδοκυττάριας σύζευξης Κληρονομούμενες διαταραχές του μεταβολισμού της χολερυθρίνης που οδηγούν σε ¨έμμεση¨ υπερχολερυθριναιμία

4. Διαταραχή απέκκρισης της χολερυθρίνης στα χοληφόρα τριχοειδή  Rotor Syndrome  Αυτοσωμική υπολειπόμενη νόσος, χαρακτηρίζεται από αύξηση της ολικής χολερυθρίνης (λόγω αύξησης της συζευγμένης χολερυθρίνης)  Ελλειμματική μεταφορά χολερυθρίνης προς τη χολή

4. Διαταραχή απέκκρισης της χολερυθρίνης στα χοληφόρα τριχοειδή  Dubin–Johnson Syndrome  Ήπια άμεση υπερχολερυθριναιμία (3-5 mg/dl), αυξάνει επί νόσου, εγκυμοσύνης, λήψης αντισυλληπτικών. Απουσία συμπτωμάτων  Αδυναμία ηπατοκυττάρων να απεκκρίνουν τη ΣΧ  Εξαιτίας μετάλλαξης στο γονίδιο της MRP2 (αυτοσωμικό υπολειπόμενο)

5. Ένδο/εξω ηπατική απόφραξη του χοληφόρου δέντρου  Ενδοηπατική Απόφραξη στο επίπεδο χοληφόρων τριχοειδών, μικρών ή μεγαλύτερων πόρων  Εξωηπατική Απόφραξη του κυστικού ή του κοινού χοληδόχου πόρου

5. Ενδο-ηπατική απόφραξη του χοληφόρου δέντρου Ενδοηπατική χολόσταση: παθολογία εντός του ήπατος Αίτια  Όλες οι αιτίες ηπατίτιδας/κίρρωσης (πχ. αλκοολική, ιογενής, αυτοάνοση, ΠΧΧ, αιμοχρωμάτωση, ν. Wilson’s, έλλειψη alpha-1 antitrypsin κλπ.)  Σήψη  Διήθηση ηπατικού ιστού: φυματίωση, σαρκοείδωση, λέμφωμα, αμυλοείδωση  Φάρμακα  Ενδοηπατική χολόσταση της κύησης  Καλοήθης υποτροπιάζουσα χολόσταση

5. Ενδο-ηπατική απόφραξη του χοληφόρου δέντρου Ενδοηπατική χολόσταση: παθολογία εντός του ήπατος  Μπορεί να οδηγήσει σε ηπατοκυτταρική καταστροφή και επομένως έμμεση υπερχολερυθριναιμία ή σε καταστροφή των χοληφόρων τριχοειδών και επομένως σε άμεση υπερχολερυθριναιμία ή και σε μικτή (έμμεση & άμεση)

5. Έξω-ηπατική απόφραξη χοληφόρου δέντρου (αποφρακτικός ίκτερος) Αίτια  Ενδαυλικά Λιθίαση (χοληδόχου πόρου)  Ενδοτοιχωματικά Καλοήθεις στενώσεις (πχ. Επιπλοκή χολοκυστεκτομής ή παγκρεατίτιδας), πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγεϊιτιδα (PSC) Κακοήθεις στενώσεις: χολαγγειοκαρκίνωμα  Εξωτοιχωματικά Όγκοι κεφαλής παγκρέατος Παγκρεατίτιδα (οίδημα κεφαλής παγκρέατος) Παγκρεατική ψευδοκύστη Πίεση από καλοήθεις λεμφαδένες ή άλλης αιτιολογίας μάζα στις πύλες του ήπατος 

5. Έξω-ηπατική απόφραξη χοληφόρου δέντρου (αποφρακτικός ίκτερος) Εξωηπατική χολόσταση: παθολογία εκτός του ήπατος  Η απόφραξη του χοληδόχου πόρου προκαλεί άμεση υπερχολερυθριναιμία

5. Έξω-ηπατική απόφραξη χοληφόρου δέντρου (αποφρακτικός ίκτερος Ενδοαυλικά αίτια Stones (most common) Cholangiocarcinoma Papillomatosis Ascaris Clonorchis Hydatid Parasites Lumen

5. Έξω-ηπατική απόφραξη χοληφόρου δέντρου (αποφρακτικός ίκτερος Τοιχωματικά αίτια Malignant strictures Benign strictures (ex. PSC) Lumen

5. Έξω-ηπατική απόφραξη χοληφόρου δέντρου (αποφρακτικός ίκτερος Εξωτοιχωματικά αίτια Any mass outside Lumen Lymph node Head of pancreas tumor Cystic duct Mirizzi’s syndrome

– Bilirubin metabolism – Causes and classification of jaundice – Genetic syndromes of jaundice – Diagnostic approach to the patient – The role of lab tests – The role of radiological tests – The role of liver biopsy

 Πώς θα εκτιμήσουμε κλινικά τον ασθενή?  Ποιες εργαστηριακές εξετάσεις θα είναι χρήσιμες?  Ποιες απεικονιστικές μέθοδοι θα συμβάλλουν στη Δ.Δ?  Πώς θα παρακολουθήσουμε την εξέλιξη/πρόοδο? Ερωτήσεις

Ιστορικό και φυσική εξέταση Σωστή ερμηνεία των εργαστηριακών ευρημάτων Ακτινολογικές μεθόδους Ίσως βιοψία ήπατος Όλα τα παραπάνω μπορούν να απαντηθούν λαμβάνοντας υπόψη..

 Family history of liver disease  Alcohol and drug history  Sexual history  Transfusion history  Nutrition history  Exposure to – Environmental toxins – Persons with jaundice – Drugs (e.g., prescription, nonprescription, intravenous)  Outbreaks or epidemics in the community  Previous liver function tests are valuable  History of biliary or pancreatic disease

How long been jaundiced? Ever been jaundiced before? Any associated fevers or abdominal pain or weight loss? Pale stool and dark urine? (suggests obstructive/post-hepatic jaundice) Any recent foreign travel (hepatitis, malaria) ? Any risk factors for hepatitis (tattoos, IVDU, high risk professions, blood transfusions, multiple sexual partners) ? Questions

Personal history of blood disorders (e.g. sickle cell disease, thalassemia)? Recent use of any new medications that can cause jaundice? Excess alcohol intake? Family history of jaundice (inherited disorders of bilirubin metabolism) Questions

If jaundice associated with recent foreign travel think hepatitis (A,E) or malaria If jaundice occuring in patient with risk factors think hepatitis B,C If jaundice occuring on a background of alcohol abuse think alcoholic liver disease If jaundice is painless and family history of blood disorder think pre- hepatic jaundice

Age < 30 years ——› acute parenchymal disease > 65 years ——› stones or malignancies years ——› chronic liver disease Children and young adults ——› viral hepatitis

Sex Men are more likely to develop Cirrhosis secondary to alcohol Pancreatic cancer Hepatocellular carcinoma Hemochromatosis Women are more likely to have Primary biliary cholangitis Gallstones Chronic active hepatitis

Acetominophen Alcohol Amiodarone Carbenicillin Clindamycin Colchicine Cyclophosphamide Diltiazem Ketoconazole Methyldopa Niacin Nifedipine NSAIDs Propylthiouracil Pyrazinamide Quinidine Rifampicin Salicylates Verapamil ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΑ ΑΙΤΙΑ Συνήθη φάρμακα που προκαλούν υπερχολερυθριναιμία

Amitriptyline Androgenic steroids Atenolol Augmentin Azathioprine Benzodiazeprines Captopril Chlordiazepoxide Clofibrate Coumadin Cyclosporine Erythromycin Estrogens Ethambutol Fluoroquinolones Haloperidol Nicotinic acid NSAIDs Penicillins Phenobarbital Phenothiazines Phenytoin Tamoxifen Thiazides Thiouracil Tricyclics Verapamil Zidovudine ΧΟΛΟΣΤΑΤΙΚΑ ΑΙΤΙΑ Συνήθη φάρμακα που προκαλούν υπερχολερυθριναιμία

Acetohexamide Allopurinol Ampicillin Augmentin Cimetidine Dapsone Disulfiram Gold Hydralazine Lovostatin Nitrofurantoin NSAIDs Phenytoin Rifampicin Thiouracil Tetracycline ΜΕΙΚΤΑ ΑΙΤΙΑ Συνήθη φάρμακα που προκαλούν υπερχολερυθριναιμία

 επώδυνος/ανώδυνος  κνησμός  πυρετός (χολαγγειίτιδα?)  ανορεξία  απώλεια βάρους  σκουρόχρωα ούρα (¨κονιάκ¨) +/- αποχρωματισμένα κόπρανα  άλλα σχετιζόμενα με την υποκείμενη νόσο συμπτώματα

Διάρκεια συμπτωμάτων – Οξέα/χρόνια Κοιλιακό άλγος vs ανώδυνος ίκτερος Πυρετός: ιός/βακτήριο/σήψη? Αρθραλγία, εξάνθημα, λεμφαδένες? Κνησμός – χολόσταση Απώλεια όρεξης/βάρους – κακοήθεια? Αποχρωματισμός κοπράνων - απόφραξη Σημαντικά στοιχεία

Shaking chills or fevers point towards cholangitis or bacterial infection Abdominal pain may indicate pancreatic disease, especially if it radiates to the back Right upper quadrant ache points toward viral hepatitis Weight loss, anorexia, nausea, and vomiting are not always helpful signs because most patients with hepatobiliary disease or obstruction have anorexia and some weight loss Pruritus can be associated with both intrahepatic cholestasis as well as biliary obstruction.

Acute viral hepatitis: Jaundice often develops, typically as other symptoms begin to resolve. Clinical jaundice is noted after the second week and lasts till the sixth week. A nonspecific viral prodrome is followed by anorexia, nausea, and often fever or right upper quadrant pain Choledocholithiasis: sharp increase of jaundice (days) Malignant obstruction: gradual increase (weeks) but also fluctuation (ex. due to central necrosis of tumor in ampulla of Vater) Pattern of jaundice

Gradually develops symptoms = consider alcoholic liver disease/cirrhosis Develops acutely with abdominal pain = acute cholangitis due to choledocholithiasis Painless jaundice in older person with epigastric mass & weight loss = biliary obstruction from malignancy Hepatomegaly, ascites, encephalopathy, spider angiomata = chronic liver disease

Εξέταση ήπατος – σπληνός Στίγματα χρόνιας ηπατικής νόσου – Παλαμιαίο ερύθημα – σ. Dupuytren – Κοιλονυχία – Διόγκωση παρωτίδων – Ξανθελάσματα – Γυναικομαστία – spiders – Διατεταμένες φλέβες κ.ά  Jaundice must be differentiated from: hypercarotenemia, uremic pigmentation, picric acid ingestion, quinacrine therapy (all cause skin pigmentation)

 Shrunken, nodular liver ——› cirrhosis  Palpable mass ——› abscess or malignancy  A liver span >15 cm ——› fatty infiltration, congestion, other infiltrative diseases or malignancy  Liver tenderness ——› acute disease  The presence of a friction rub or bruit ——› malignancy.

Spider angioma palmar erythema distended abdominal veins jaundice Ascites jaundice Ascites cirrhosis Acute hepatitis Cirrhosis Malignancy

Splenomegaly A palpable, distended gallbladder ——› malignant biliary obstruction Asterixis Fever Infections Infiltrative diseases Fulminant hepatic failure End-stage liver disease Billiary colic Infection

Σημεία ικτέρου Κίτρινη απόχρωση δέρματος/βλεννογόνων Τοξικότητα επί χολαγγεϊτιδας (τριάδα Charcot: άλγος ΔΛΒ, πυρετός, ίκτερος ή πεντάδα Reynold: επιπλέον shock και δτχ επιπέδου συνείδησης) σ. Murphy σ. Courvoisier λεμφαδένας Virchow Ασκίτης

σ. Courvoisier: ψηλαφητή, διογκωμένη χολ.κύστη και ανώδυνος ίκτερος (Ca κεφαλής παγκρέατος) Σημεία ικτέρου

Signs of jaundice Virchow’s node (or Troisier’s sign): Υπερκλείδιος λεμφαδένας: ενδοκοιλιακή κακοήθεια

Σημεία ικτέρου Ασκίτης Ηπατική νόσος/ενδοκοιλιακή κακοήθεια

– Bilirubin metabolism – Causes and classification of jaundice – Genetic syndromes of jaundice – Diagnostic approach to the patient – The role of lab tests – The role of radiological tests – The role of liver biopsy

 Μεμονωμένη αύξηση της χολερυθρίνης? Άμεση/Έμμεση?  Συνυπάρχουν άλλες διαταραχές δεικτών ηπατικής βιοχημείας?  Ηπατοκυτταρική ή χολοστατική βλάβη ? Εφόσον χολοστατική, είναι ενδο- ή εξω- ηπατική?  Πρόκειται για οξεία ή χρόνια διεργασία? Ερωτήσεις

Οι παρακάτω εξετάσεις βοηθούν στον καθορισμό της αιτίας:  Έλεγχος ηπατικής λειτουργίας Χολερυθρίνη ALT/AST ALP/γGT  άμεση/έμμεση  INR  Επίπεδα χολερυθρίνης ούρων και ουροχολινογόνου Προηπατική/ηπατική/μεθηπατική?

Total and direct bilirubin assays. Conjugated hyperbilirubinemia Unconjugated hyperbilirubinemia

TestPre-hepaticHepaticPost-hepatic Total bilirubin Conjugated bilirubin NormalIncreasedIncreased Unconjugated bilirubin IncreasedIncreasedNormal  Total bilirubin and its conjugated and unconjugated levels help to determine nature of jaundice

Hemolysis – Glucose-6-phosphate deficiency – Pyruvate kinase deficiency – Drugs Ineffective erythropoiesis Neonatal causes – Physiologic abnormalities – Lucy-Driscoll syndrome – Breast milk UDP-glucuronosyltransferase deficiencies – Gilbert syndrome – Crigler-Najjar syndromes (I & II) Miscellaneous causes – Drugs – Hypothyroidism – Thyrotoxicosis – Pulmonary infarct – Fasting Unconjugated hyperbilirubinemia

Conjugated hyperbilirubinemia Cholestatic – Primary biliary cholangitis – Primary sclerosing cholangitis – Biliary obstruction – Pancreatic disease Systemic disease Infiltrative disorders Postoperative complications Malignancy Drugs Congenital causes - Rotor syndrome - Dubin-Johnson syndrome Familial disorders - Benign recurrent intrahepatic cholestasis Hepatocellular defects - Alcohol abuse - Viral infection Sepsis

 Urine bilirubin – Normally, tiny amount bilirubin (conjugated) excreted in urine – Pre-hepatic jaundice: Haemolysis causes rise in unconjugated bilirubin (water insoluble) and this is not excreted by the kidney therefore there is no rise in urine bilirubin – Some causes of hepatic jaundice: result in damage to biliary cannaliculi and therefore result in poor biliary drainage and elevated conjugated bilirubin levels in blood, excreted into urine (giving dark urine) – Post-hepatic juandice: Obstruction to biliary drainage and so conjugated bilirubin (water soluble) levels in the blood increase and appear in the urine (giving dark urine)

 Urine and stool urobilinogen – Some causes of Hepatic jaundice : result in hepatocellular destruction and therefore reduced re-excretion of re-absorbed urobilinogen (i.e. Reduction in entero-hepatic circulation of urobilinogen) resulting in elevated levels in urine (dark urine and normal stools) – Post-Hepatic jaundice: Less bilirubin reaching intestine therefore reduction in stool urobilinogen (pale stool)

TestPre-hepaticHepaticPost-hepatic Urine Bilirubin negativeNegative (but maybe increased depending on cause) Increased Urine urobilinogen IncreasedNormal (but maybe increased depending on cause) Decreased/negative Urine colour Normal (maybe dark in hemolysis due to the presence of hemoglobin) DarkDark Stool colour NormalNormalPale

 Η διαταραχή των δεικτών ηπατικής βιοχημείας σε συνδυασμό με τον ίκτερο μπορούν επίσης να συμβάλλουν στον καθορισμό της αιτιολογίας EnzymePrehepatic(Heamolytic)Intrahepatic(Hepatocellular)Posthepatic(Obstructive) AST or ALT Normal ↑ ↑ Normal / ↑ ALP or γGT Normal Normal / ↑ ↑ ↑ Liver Enzymes ALT/AST: ηπατοκυτταρική βλάβη ALP/γGT: χολοστατική βλάβη

Εξετάσεις αίματος Γεν.αίματος (αναιμία -> ίσως αιμόλυση) LFTs (bilirubin, ALT/AST, ALP/γGT, albumin) Άμεση/έμμεση χολερυθρίνη Πήξη (INR) Ur/Cr και ηλεκτρολύτες (ηπατονεφρικό σύνδρομο) Urine χολερυθρίνη ουροχολινογόνο  Above tests used to determine if jaundice is pre/intra/post hepatic will guide further investigation

Pre-hepatic Sickle cell test Serum electrophoresis Blood film Hepatic Serum iron, ferritin, copper, alpha-1 antitrypsin levels auto-antibody screen Hepatitis screen Post-hepatic Tumor markers radiological tests FURTHER INVESTIGATION

Second-line tests for jaundice (2 ης γραμμής έλεγχος) 5-nucleotidase antinuclear antibody (ANA) Anti smooth muscle antibody (ASMA) antimitochondrial antibody (AMA) Immunoglobulins hepatitis serologies (HAV, HBV, HCV and other viruses EBV, CMV, HSV) a1-antitrypsin iron levels Ceruloplasmin a-fetoprotein

– Bilirubin metabolism – Causes and classification of jaundice – Genetic syndromes of jaundice – Diagnostic approach to the patient – The role of lab tests – The role of radiological tests – The role of liver biopsy

Ποιους ασθενείς αφορά? Κυρίως αυτούς με αποφρακτικό ίκτερο Γιατί? Η αρχική διαγνωστική προσέγγιση του αποφρακτικού ικτέρου απαιτεί τη διάκριση μεταξύ ενδο- και εξω- ηπατικής απόφραξης Τι εξετάζουμε? Αν υπάρχει διάταση στο χοληφόρο δέντρο, πού και πιθανόν τι είναι αυτό που την προκαλεί και τι έκταση έχει Ερωτήσεις

 U/S  CT scan abdomen  Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography (ERCP)  Magnetic Resonance Cholangiopancreatography (MRCP)  Percutaneous transhepatic cholangiography (PTC)  Endoscopic Ultrasound (EUS) Κύριες διαγνωστικές μέθοδοι

 U/S  Αρχική εξέταση επί υποψίας απόφραξης  Μη επεμβατική μέθοδος, φθηνή, ευρέως διαθέσιμη  Καλή ευαισθησία στην απεικόνιση ΚΗΠ και ΚΧΠ  Λιγότερο ευαίσθητη στην ανάδειξη παγκρεατικής παθολογίας  CT  Ευαίσθητη μέθοδος για απεικόνιση παγκρέατος, ενδοηπατικής παθολογίας, διάφορων όγκων, λεμφαδένων κλπ

U/S & CT -> χολολιθίαση

U/S & CT -> πάχυνση τοιχώματος χοληδόχου κύστης λόγω χολοκυστίτιδας

Χοληδοχολιθίαση

CT A) κίρρωση B) Πολλαπλές ηπατικές μεταστάσεις C) Παγκρεατικός καρκίνος A.B.C.

MRI -> όγκος κεφαλής παγκρέατος

 MRCP  Used to assess biliary tree anatomy and determine cause of obstruction (gallstone, stricture)  Diagnostic only but non-invasive  ERCP (performed by gastroenterologist)  Used to assess biliary tree anatomy and determine cause of obstruction  Furthermore, obstruction can be relieved (diagnostic and therapeutic, but invasive)  Stone extraction with balloon  Sphincterotomy  Biliary stent (if stricture: benign or malignant)  Brushings for cytology (if stricture, look for cholangiocarcinoma)

MRCP images showing stones in the bile duct

ERCP images showing A) stones in the common bile duct B) irregular dilation of intrahepatic and extrahepatic ducts in PSC A. B.

ERCP image showing bile leak from the cystic duct after cholecystectomy

 PTC Διαδερμική Διηπατική Χολαγγειογραφία (performed by interventional radiologist) Diagnostic and therapeutic (biliary drainage to relieve obstruction) but invasive More invasive and Higher complication rate than ERCP (particularly haemorrhage) therefore used in situations where ERCP unavailable (out of hours in patient with cholangitis) or unsuccesful

PTC images showing an obstructed bile duct due to a Klatskin’s tumor (cholangiocarcinoma)

 EUS (performed by gastroenterologist) Allows diagnostic tissue sampling via EUS-guided fine needle aspiration (EUS-FNA) It is very accurate in diagnosing CBD stones with an overall accuracy of 96%

EUS image showing a stone in the common bile duct

– Bilirubin metabolism – Causes and classification of jaundice – Genetic syndromes of jaundice – Diagnostic approach to the patient – The role of lab tests – The role of radiological tests – The role of liver biopsy

 Παραμένει το “gold standard” για τη διερεύνηση της αιτίας & της έκτασης της ηπατικής νόσου  Διακρίνει διάφορες μορφές ηπατίτιδας ή και κίρρωσης  όχι μεγάλη ειδικότητα ως προς τη διάκριση ενδο- και εξω- ηπατικών αιτίων χολόστασης

The histologic examination of a liver biopsy specimen and the cut surface of a liver autopsy of a patient with alcoholic cirrhosis

A 78 year-old man comes to the Outpatient Clinic complaining for anorexia, weight loss, weakness, heart burn, and changes in stool and urine colour during the last 3 months.

Personal and Social History arterial hypertension (olmesartan) diabetes type II (metformin) prostatectomy 15 y ago No allergies to foods and drugs Smoker (60 pack-years), no alcohol Family History father died at 70 years from colon cancer 2 episodes of RUQ/mid-epigastric abdominal pain over the last year, lasting generally several hours, accompanied by occasional emesis, anorexia, and sensation of shaking chills.

Physical Examination General Survey: – Conscious, not in respiratory distress Vital Signs BP = 120/75 mmHgCR = 75 bpm RR = 18 cpm Temp: 36,8 degrees Celsius

Skin - yellowish coloration of skin Head/throat icteric sclerae, supple neck. Chest: - symmetrical chest expansion, no retractions Heart - normal rate, regular rhythm, no murmur Physical Examination

Abdomen - Flat, soft, normal bowel sounds, without tenderness Digital rectal examination - light colored stool Physical Examination

Lab tests Hb: 10,4 g/dl WBC: NEU: 72% AST: 88 U/L (<30) ALT: 95 U/L (<30) Bili total: 8.4 mg/dl (<1.2) Bili conjugated: 6.7 mg/dl (<0.4) ALP: 740 U/L (<145) γGT: 565 U/L (<70) Amylase: 160 U/L (<170) CA 19-9: 320 U/ml (<37)

 Is the bilirubin elevation due to an increased unconjugated or conjugated fraction?

 Is the hyperbilirubinemia hepatocellular or cholestatic?

 If cholestatic, is it intra-or extrahepatic?

 Which initial examination would help in determining it?

U/S abdomen was performed The U/S showed marked dilation of intra-hepatic bile ducts. The extra-hepatic bile ducts could not be well visualized but grossly there was no obvious dilation of the common bile duct.

 Do we have a clear diagnosis?

 What would be the most appropriate, if all were available, next imaging test? A. CT abdomen B. MRI abdomen + MRCP C. ERCP

MRI abdomen/MRCP was performed MRI abdomen: intra & extra-hepatic bile duct dilatation up to the level of the hepatic hilium. Suggestion of 2cm mass at hilium - possible cholangiocarcinoma (Klatskin tumour) MRCP: grossly dilated intra-hepatic bile ducts, abrupt narrowing of the proximal end of CBD with a filling defect above the level of conjunction of CBD with common hepatic duct. Cholangiocarcinoma?

 2 nd most common primary liver cancer (10-15%)  3% of all GI cancers  7 th decade of life  Male predominance  High rate of fatality

Anatomic classification

 PSC (7-20%)  Ulcerative Colitis  Choledochal Cysts  Liver Flukes  Hepatolithiasis  Thorotrast Exposure  Hepatitis C  Papillomatosis of Bile Ducts  Diabetes  Smoking Risk factors

Factors associated with CC development Risk (fold) PSC Hepatology Cirrhosis Diabetes Hepatitis CSmoking Primary Sclerosing Cholangitis

Clinical manifestations Painless jaundice: 84% Pruritus: 60% Weight loss: 35% Abdominal discomfort: 30% Nausea/vomiting: 20% Fever: 10%

Physical examination Jaundice Hepatomegaly Splenomegaly Courvoisier’s sign Cachexia

Lab tests Those of obstructive jaundice: bilirubin elevation (usually more than 8 mg/dl). Fluctuations may occur due to central necrosis of the tumor elevation of ALP, γGT, ALT maybe anemia, thrombocytosis Elevated tumor markers: CA 19-9, CEA, MUC5AC

Intra-hepatic Disease Locally aggressive tumor: 65% present with satellite nodules, perineural invasion For residual disease: Hepatectomy or radiation therapy and 5-FU based therapy or gemcitabine Re-image every 6 mo for 2 yr

Extra-hepatic Disease Perihilar tumors (Klatskin)

Extra-hepatic bile duct tumors  Earlier diagnosis due to presentation with obstructive jaundice  Intermittent symptoms and lab tests abnormalities due to central necrosis of the tumor (mainly periampullary tumors)  Better prognosis

 What should be the next step? …back to our patient ERCP for diagnosis (brushing cytology) and possible therapy (stent placement) was decided

Goals of treatmeant palliative – not curative therapy A.Resolution of obstruction B.Prevention of complications  Biliary stents can be either metalic or plastic. Metalic stents have a longer life and are preferred in malignant, inoperable strictures, while plastic stents have a patency of <3months

 The results of brushing cytology confirmed malignancy (adenocarcinoma)  The oncology multidisciplinary team (comprised of oncologists, gastroenterologists, radiologists and surgeons) decided that the tumor did not meet criteria of resectability and consequently the tumor was definitely considered as inoperable …back to our patient

 During the following days the patient had remission of jaundice and pruritus as well as slight improvement of other symptoms.

New lab tests (1 week after stent placement) Hb: 9,8 g/dl WBC: NEU: 72% AST: 55 U/L (<30) ALT: 68 U/L (<30) Bili total: 1.7 mg/dl (<1.2) Bili conjugated: 1.2 mg/dl (<0.4) ALP: 185 U/L (<145) γGT: 124 U/L (<70)

Female, 56-yrs-old comes to the Emergency Dpt. complaining for RUQ pain, nausea, vomiting, fever up to 38 o C and yellow discolouration of eyes. 2 episodes of RUQ/mid-epigastric abdominal pain over the last year, lasting generally several hours, accompanied by occasional emesis, anorexia, and sensation of shaking chills.

Personal and Social History No hypertension No diabetes No previous hospitalization/surgeries No allergies to foods and drugs Occasional alcoholic beverage drinker Family History Unremarkable 2 episodes of RUQ/mid-epigastric abdominal pain over the last year, lasting generally several hours, accompanied by occasional emesis, anorexia, and sensation of shaking chills.

Physical Examination General Survey: – Conscious, not in respiratory distress Vital Signs BP = 110/ 60 mmHgCR = 81 bpm RR = 18 cpm Temp: 37,5 degrees Celsius

Skin - yellowish coloration of skin Head/throat - icteric sclerae, supple neck. Chest: - symmetrical chest expansion, no retractions Heart - normal rate, regular rhythm, no murmur Physical Examination

Abdomen - Flat, soft, normal bowel sounds, with direct tenderness RUQ, no organomegaly Digital rectal examination - light colored stool Physical Examination

Lab tests Hb: 13,2 g/dl WBC: NEU: 82% AST: 85 U/L (<30) ALT: 112 U/L (<30) Bili total: 4.8 mg/dl (<1.2) Bili conjugated: 3.2 mg/dl (<0.4) ALP: 440 U/L (<145) γGT: 365 U/L (<70) Amylase: 185 U/L (<170) CRP 32 (0,5)

 Which laboratory tests ordered provided the most important information? Why?

 Is the bilirubin elevation due to an increased unconjugated or conjugated fraction?

 Is the hyperbilirubinemia hepatocellular or cholestatic?

 If cholestatic, is it intra-or extrahepatic?

 Which initial examination would help in determining it?

U/S abdomen was performed The U/S showed small gallstones and gallbladder sludge, as well as common bile duct (CBD) dilation of 1 cm with a stone of 0,7 cm diameter in its distal end.

 What is the probable diagnosis for this patient? Why?

Gallstones

 Epidemiology F at, F air, Female, Fertile, Fourty (the rule of 5 F: inaccurate, but reminder of the typical patient) F:M = 2:1 Genetic predisposition – ask about family history

 Cholesterol  Imbalance between bile salts/lecithin and cholesterol allows cholesterol to precipitate out of solution and form stones  Pigment  Occur due to excess of circulating bile pigment (e.g. Heamolytic anaemia)  Mixed  Same pathophysiology as cholesterol stonesPathogenesis Gallstone types

 Biliary Colic  Acute Cholecystitis Gallbladder Empyema Gallbladder gangrene Gallbladder perforation  Choledocholithiasis – cholangitis  Pancreatitis  Gallstone Ileus (rare) Complications of Gallstones

 What should be the next step? …back to our patient

 Would you consider MRCP or ERCP? Why? ERCP is the standard method for the diagnosis and therapy of CBD stones, with sensitivity and specificity rates of approximately 95% EUS and MRCP, should be performed first when the clinical probability of choledocholithiasis is low

 Are there any indications that this patient has an infection? Which one?

 Acute cholangitis is a systemic infectious disease characterized by infection of the bile ducts resulting from a combination of biliary obstruction & bacterial growth in bile.  Translocation of bacteria into the bloodstream results in septicemia, an often fatal complication of acute cholangitis.Cholangitis

Cholangitis Clinical presentation 1.RUQ pain (65%) 2.Fever (90%) May be absent in elderly patients 3.Jaundice (60%) 4.Hypotension (30%) 5.Altered mental status (10%) Charcot’s Triad: Found in 50-70% of patients Reynold’s Pentad

 Two pairs of blood cultures were taken at admission (also sent for antibiogram) … once again back to our patient

 Should we wait for the results?

 Empirical antibiotics (Ampicillin/Sulbactam 3 gr q 8h iv + Metronidazole 500mg q 8h iv) were immediately started and ERCP was scheduled for the next day

Goals of treatmeant A.Resolution of obstruction B.Prevention of complications

The patient took antibiotics iv for 7 days totally She had remission of pain, fever and other symptoms and was feeling very well.

New lab tests (7 th day of admission) Hb: 13 g/dl WBC: NEU: 72% AST: 45 U/L (<30) ALT: 58 U/L (<30) Bili total: 1.7 mg/dl (<1.2) Bili direct: 1.1 mg/dl (<0.4) ALP: 190 U/L (<145) γGT: 132 U/L (<70) CRP 10 (0,5)

Our patient was actually scheduled for a laparoscopic cholecystectomy 4 weeks after her discharge