Liječenje menopauzalnih simptoma u žena s rakom dojke – “evidence based” pristup Doc. dr. sc. Marina Šprem Goldštajn Klinika za ženske bolesti i porode Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu i KBC Zagreb

Povećava se broj žena oboljelih od raka dojke Povećava se broj mladih žena oboljelih od raka dojke Uspješni “screening” programi i protokoli liječenja – dulje preživljenje – kvaliteta života Jatrogena amenoreja – učinak kemoterapije, zračenja, adjuva ntna terapija

Rak dojke  10% žena /32% svih Ca  2572 slučajeva godišnje(2007) u premenopauzi 25% rak dojke u reprodukcijsko doba - Rak dojke 514 bolesnica godišnje 15-20% Izvor podataka: Registar za rak, Hrvatski zavod za javno zdravstvo i WHO mortality database

IZNENADNA RANA TEŽA UČESTALIJI SIMPTOMI QOL BODY IMAGE KEMOTERAPIJA SUPRESIJA FUNKCIJE JAJNIKA OOFOREKTOMIJA IZNENADNA RANA TEŽA UČESTALIJI SIMPTOMI QOL BODY IMAGE SEKSUALNA FUNKCIJA ANIESTROGENI Rak dojke najčešći u perimenopauzi Prestanak korištenja HNL-a zbog raka dojke E/P receptor pozitivne – endokrina terapija Aromatazni inhibitori – pogoršavaju vaginalnu suhoću

Simptomi i terapijska strategija Vazomotorne smetnje Urogenitalne smetnje -suhoća, seksualna disfunkcija Mišićno koštani problemi -osteoporoza, osteopenija Kognitivna disfunkcija

Vazomotorni simptomi: liječenje Promjene životnih navika Nehormonsko Farmakološko Nefarmakološko Hormonsko

Promjena životnih navika Porast sobne temperature Porast BMI Pušenje cigareta Prekomjerna tjelovježba Snižavanje tjelesne temperature Umjerena tjelovježba Redukcija tjelesne temperature Prestanak pušenja Meditacija, joga, masaža

Liječenje vazomotornih simptoma Što su alternative? Dokazi?

Alternative estrogenima Neestrogeni hormoni Progestini progesteron CAM Fitoestrogeni Soja Cimicifuga racemosa Klonidin SSRI/SNRI Gabapentin Akupunktura Promjena životnih navika

Nehormonski lijekovi Klonidin SSRI/SNRI Gabapentin Nelson HD. Jama 2006;295:2057-71

Klonidin Neuroendokrini lijekovi: metildopa +klonidin α 2 adrenergički agonist Inhibicija simpatikusa Mehanizam djelovanja: podiže prag okidanja valunga Nije testiran na ženama s rakom dojke Doziranje: 25-75μg x 2 Fredman et al. Fertil Steril 2000

Klonidin- nuspojave i sigurnost Suha usta Poremećaji sna Konstipacija Hipotenzija Odustajanje 5-10% Preporuka Hipertenzija Migrena Koristi se niz godina u drugim indikacijama

SSRI/SNRI Selektivni serotonin reuptake inhibitori Serotonin noradrenalin reuptake inhibitori - antidepresivi - reuptake inhibitori serotonina i noradrenalina u CNS-u -mehanizam djelovanja kod vazomotornih smetnji nepoznat - brži učinak u odnosu na antidepresivni

Novi antidepresivi Venlafaxine Desvenlafaxine Fluoxetine Citalopram Sertraline paroxetine

Interakcija s tamoksifenom Nuspojave SSRI/SNRI Gastrointestinalni problemi Umor Glavobolja Nesanice Gubitak libida Pogodna za žene – depresija, anksioznost Interakcija s tamoksifenom Bordeleaue 2010. Prekid terapije - 10-25%

Gabapentin Antiepileptik Suzbija bol Mehanizam djelovanja: porast sinteze GABA Nuspojave: umor, glavobolja, ataksija Odustanak u 5% Za žene s epilepsijom i fibromialgijom

Fitoestrogeni Soja povrće Crvena djetelina

Soja ( izoflavoni)

bogat izvor izoflavona Crvena djetelina bogat izvor izoflavona

Fitoestrogeni (Promensil) - vazomotorne smetnje Cochrane collaboration 2007 Nema dokaza o učinkovitosti

Da li su sigurni ? Endometrij Dojka Učinak soje na dojku u mlade žene nije identičan onom u postmenopauzi Soja – protektivni učinak – endometrijski i ovarijski karcinom Endometrijska stimulacija – Chandrareddy 2008. Uzimanje 0.07 gr soje dnevno – 2-9% endometrijsko krvarenje - Cohain 2010. Nuspojave: siguran “side effect profile”, umjerene GI smetnje Tempfer 2009.

Cimicifuga racemosa Učinak nepoznat SERM? SSRI? Nije fitoestrogen 1989. odobren u Njemačkoj Autoimuno oštećenje jetre ! USA farmakopeja - oprez! EMEA 2009. – oprez kod žena s bolestima jetre, ne kod oboljelih od raka dojke, ne zajedno s estrogenima

HNL i rak dojke Najučinkovitiji oblik liječenja vazomotornih smetnji i urogenitalne atrofije Kontroverzni rezultati studija o sigurnosti liječenja Rizik recidiva i smrtnosti ? Upitno korištenje u žena s rakom dojke i endokrinom terapijom ( tamoksifen, aromatazni inhibitori) Preporuka : risk benefit procjena neučinkovitost nehormonske terapije u suradnji s onkologom

Vazomotorni simptomi Malo metodološki ispravnih opservacijskih studija Nema randomiziranih prospektivnih safety studija Više od 20 opservacijskih studija – ne povećava rizik recidiva ni karcinom povezan morbiditet i mortalitet ( Batur i sur. Maturitas 2006.) Sigurne i učinkovite nehormonske alternative HNL opcija za simptom rezistentne na alternativnu terapiju,a ER negativne (Genazzani 2001. Int Men Society)

Rizik za recidiv / novi rak HNL u preživjelih od raka dojke: kontrolirane i prekinute studije (RCT) HABITS - 447 žena / 4 g. HNL visoke doze / Švedska prijevremeni prekid zbog rezultata WHI Rizik za recidiv / novi rak RR 2,4 (CI 1,3-4,2) istovremeno prekinuta Engleska i Talijanska studija te Holmberg,Lancet,2004 Holmberg,J.N.C.J.,2008. STOCKHOLM Study - 378 žena / 4 godine / drugačije HNL /↑Tamoxifena HR 0,82 (CI 0,35 - 1,9) von Schulz,J.N.C.J.,2005. Speroff,Mat,2009.

HNL u žena s rakom dojke rak dojke recidiv 7,6% 11,7% smrt 2,8% 6,8% * nalazi u svjetskoj literaturi 1994. – 2002. g. Stall Poweis Sellin Bluming Brewster Natrajan Marttunen Di Saia Wile Eden Dew Espie O‘Meara rak dojke HNL 1221 pac. 1-30 god. 7 god. bez HNL 2650 pac. 1-30 god. recidiv 7,6% 11,7% smrt 2,8% 6,8% kontralat.dojka 4,1% 4,0% HNL RR=0,58 za recidiv RR=0,31 za preživljenje

Zaključak

Sekvele urogenitalnog deficita estrogena Vulvovaginalna iritacija Urinarna inkontinencija Iritativne smetnje s mokrenjem Recidivni uroinfekti Seksualna disfunkcija

Vaginalna suhoća - liječenje Aromatazni inhibitori vs tamoksifen - više UGA Vaginalni estrogeni – nema negativnog učinka u oboljelih od raka dojke Vaginalni estradiol -kontraindiciran u žena koje uzimaju AI u ER poz Vaginalni E3 – niža serumska razina u odnosu na E2 Lubrikanti Vaginalni ovlaživači (Replent) Oralni pilokarpin (neselektivni agonist muskarinskih receptora ) Psihoedukacijske grupe- poboljšanje “sexual well being”

Vaginalni estradiol - kontraindikacija u žena koje koriste aromatazne inhibitore

Zaključak Menopauzalni simptomi češći i intenzivniji Promovirati promjenu životnih navika Sigurne i učinkovite nehormonske alternative Vazomotorne smetnje – antidepresivi ili gabapentin Urogenitalne smetnje – vaginalni pH balansirani gel ili slabi estrogeni Kontroverzni rezultati studija HNL i rizika recidiva i smrtnosti Liječenje opravdano samo ako nema dodatnog rizika – dosadašnja istraživanja nisu dala jedinstvene i uvjerljive dokaze Multidisciplinarni pristup (ginekolog, onkolog, liječnik obiteljske medicine, pacijentica – informirani pristanak)