MANIFESTĂRI CLINICE GASTROINTESINALE ŞI MĂSURI TERAPEUTICE ÎN FIBROZA CHISTICĂ LA COPIL CONF. DR. EUGEN CÎRDEIU

Fibroza chistică (FC) este cea mai frecventă boală genetică cu evoluţie şi prognostic sever, potenţial letală, întâlnită la rasa albă (incidenţa medie – 1 caz la 2000 nou născuţi). Interesarea digestivă în această afecţiune, în funcţie de intensitate, constituie o importantă cauză de morbiditate, malnutriţie severă şi mortalitate. În SUA, unde s-a ajuns la o vârstă medie de supravieţuire de 53 ani, la pacienţii cu insuficienţă pancreatică exocrină, vârsta medie de supravieţuire scade la 28 ani.

Relaţia fenotip – genotip ■ Insuficienţa pancreatică (IP) – Δ F508 este cea mai frecventa mutaţie în FC (67%) ■ Unele mutaţii – păstrarea parţială a funcţiei pancreatice – R117H şi A455E ■ Combinaţiile mutaţiilor R117H şi A455E cu Δ F508 (severă) nu se asociază cu IP

Manifestări clinice ale tractului gastrointestinal şi ale glandelor anexe în FC ■ Glande salivare Afectate foarte rar şi puţin sever – în special glandele paratiroide – mărite de volum, fără fenomene de compresiune de vecinătate – probleme de diagnostic deiferenţial. ■ Ileusul meconial Manifestarea cea mai precoce în FC Meconiul vâscos obstructează lumenul intestinului subţire – dilataţie intestinală – imposibilitatea eliminării. Se poate evidenţia la inspecţie sau palpare în fosa iliacă dreaptă sau în regiunea supra pelvină. Complicaţii (frecvent): volvulus, atrezie, perforaţie şi peritonită meconială Istoricul poate releva: hidramnios matern, întârzierea eliminării meconiului (după 48 ore de la naştere), vărsături bilioase, distenie abdominală

Diferenţiat de sdr. de “dop meconial” – distensie abdominală moderată şi întârzierea eliminării meconiului (necaracteristic FC) ■ Prolapsul rectal Frecvenţa – 22,6% din bolnavii cu FC Datorat eliminării frecvente de scaune voluminoase, hipotrofie a musculaturii abdominale, presiune abdominală crescută. ■ Sindrom de obstrucţie ileală joasă Definiţie (Josen, 1961) – toate fenomenele clinice determinate de obstrucţia intestinală după perioada de nn. Frecvent la adolescent si adult - 20-27% (sub 5 ani - 2%), cu incidenţa generala in FC de 15%

Uneori - prima manifestare a bolii Considerat si o complicaţie a FC datorata unui tratament inadecvat (forme recidivante) Dureri abdominale sau crampe in fosa iliaca dreapta/flancul drept apărute brusc, greţuri, vărsaturi, absenta tranzitului (exacerbate de alimentaţie) -mimează apendicita acuta Ex fizic - masa de consistenta ferma in FID si mişcări peristaltice vizibile Complicaţie - volvulus/obstructie completa  abdomen acut – distensie abdominala, vărsaturi bilioase, absenta tranzitului Majoritatea sunt obstrucţii parţiale recurente - criza mimează un abdomen acut chirurgical  laparatomie pt precizarea diagnosticului

■ Suferinţa pancreatica ■   Insuficienta pancreatica  Diaree cronica cu steatoree - 85-90%    Abdomen mărit de volum    Scaune frecvent voluminoase, fetide, lucioase, cu picaturi de grăsime    Apetit păstrat (dispare când se instalează infecţia cronica pulmonara) ■   Pancreatita recurenta    Atac acut sever de dureri abdominale    Suspectata - pacienţii cu FC cu episoade acute de dureri abdominale recurente    Dureri localizate epigastric cu iradiere in spate (poziţia in sezand aplecat in fata ameliorează durerea) asociate cu vărsaturi (frecvent)

■   Chisturile pancreatice    Aspect clasic histopatologic in FC - asimptomatice    Excepţional - durere abdominala - chistele mari ■   Litiaza pancreatica    Asimptomatica clinic   Excepţional episoade de pancreatita recurenta - factorul determinant ■ RGE si esofagita de reflux ■   Frecventa in FC - necunoscuta exact ■   Tablou clinic cu semne si simptome clinice specifice RGE, suprapunandu-se pe simptomele foarte asemănătoare ale FC ■  Pulmonare    Wheezing    Fenomene bronhoobstructive

   Infecţii recidivante ale ap respirator    Atelectazii    Otite, laringite ■   Digestive     Greţuri     Regurgitatii     Pirozis     Disfagie     Anorexie     Vărsaturi     Dureri abdominale ■  RGE agravează boala pulmonara si digestiva - accentuează malnutritia ■   Etiologie multifactoriala - creşterea presiunii intraabdominale (tuse - boala pulmonara grava), medicatie care relaxează SEI, golire gastrica intarziata, fizioterapie, relaxare intermitenta si inadecvata a SEI

■ Diabetul zaharat (DZ)    Complicaţie tardiva - afectarea pancreasului endocrin -fibroza progresiva    Debut - scăderea tolerantei la glucoza (apare la vârsta medie -18,3 ani), iar DZ - 21,5 ani ■ FC si boala celiaca    Asociere mai ridicata 1:200 / populaţia generala - BC=1:1100    Suspectata - lipsa totala de răspuns la fermenţi pancreatici, anorexie rebela, Ac antitransglutaminaza, aplazie vilozitara (BI) ■ FC si boala Crohn - citata in literatura

■ Sindromul carential ■   Sugar (manifestare mai rara a FC)  diaree cronica + edeme (hipoalbuminemie - exudare proteica intestinala cronica)  paliditate (prin anemie hemolitica secundara deficitului de vitamina E) ■   Obişnuit in FC:    Retard somatic si pubertar    Apetit frecvent păstrat    Anemie feripriva    Rahitism si osteoporoza (osteopenie) - carenţa de vitamina D   Tegumente aspre, rugoase (deficit de vitamina A)    Sdr hemoragipar (deficit de vitamina K)    exudatie proteica cronica - edeme (hipoalbuminemie) - rare la vârstele mari

   Oftalmoplegie, areflexie, distrofic neuroaxonala (ataxie) -deficit vitamina E    Pierdere fecala cronica - ac biliari (glicin conjugaţi) -24-57 mg/kg/zi ■ Malignităţi    Cancer - intestin, pancreas (mai frecvent in FC)  Deficit de antioxidanti (seleniu, vitamina E), creşterea permeabilităţii intestinale, relaţie dintre gena FC si o oncogena existenta, existenta unor stări precanceroase (enteropatie cronica inflamatorie)

■ Complicaţii:    Ileus meconial    SOIJ    Sindrom hemoragipar    Diabet zaharat    Malnutritia ■ Prognosticul este grefat de evoluţia bolii pulmonare cronice şi a sindromului de malabsorţie sever.

DIAGNOSTIC POZITIV SI INVESTIGAŢII DE LABORATOR Semne clinic - diaree cronica cu steatoree - ileus meconial - SOIJ - prolaps rectal - malnutritie Diagnosticul pozitiv stabilit confirmat Testul sudorii (valori peste 60 mEq/l CI, Na in sudoare) -Realizabil după 6-7 săptămâni de viata -Specificitate - 98-99% din cazuri -Nivel electrolitic crescut in sudoare (nu depăşeşte 60mEq/l)- diabet insipid, insuficienta suprarenala, hipotiroidism, hipergamaglobulinemie, malnutritie, etc Necesitatea screeningului neonatal - Teste meconiale - albumina crescută in meconiu la nn cu FC (20-80 mg%) fata de nn normal (0-5mg%) - specificitate redusa -Teste radioimune (TIR)- concentraţii crescute de tripsina imunoreactiva in sângele nn cu FC - specificitate superioara testelor meconiale -Teste genetice culturi de celule (fibroblast) - f. digestive - 100%

TRATAMENT Are 2 mari obiective: 1. Terapia nutriţionala - dieta hipercalorica bogata in grăsimi cu suplimentarea in vitamine liposolubile (A,D,E,K) - previne si combate sindromul carential - malnutritia. 2. Tratamentul de substituţie (enzimatic) - combate maldigestia si malabsorbtia (datorate IP)

Pancreasul exocrin (implicat in digestia si absorbţia nutrimentelor) - 2 componente:    Secreţie bicarbonat de sodiu - controlează aciditatea gastrica - pH optim pt acţiunea enzimelor    Secreţie enzimatica - 20 enzime digestive si cofactori -enzime lipolitice (lipaza, colipaza si fosfolipaza) - cele mai importante - proteaza (secretata de intestin) - amilaza (secreţie salivara)

 Baza tratamentului - prevenirea malabsorbtiei si maldigestiei -  Baza tratamentului - prevenirea malabsorbtiei si maldigestiei - insuficienta pancreatica - folosirea de substituienti farmacologici ce conţin extracte enzimatice de la animale.  Aceste extracte - rol in digestie (substituie funcţiile pancreatice normale) - îmbunătăţirea absorbţiei substanţelor nutritive (in special lipide) - optimizate prin următoarele procedee:    Creşterea concentraţiei de enzime pe capsula pana la 20.000UI/lipaza     Îmbunătăţirea protecţiei enzimei fata de aciditatea gastrica - invelisuri speciale (altfel 90% din lipaza - degradata inainte de a ajunge la unghiul Treitz)

  Menţinerea unei concentraţii optime intraluminale pe tot parcursul prânzului (microsfere cu invelis acidorezistent inchise in capsule gelatinoase sub 1,4 mm ce permit pasajul gastro-duodenal) eliberează enzimele fractionat pe toata perioada digestiei. Controlul malabsorbtiei - optim când cantitatea de enzime din duoden - 5-10% (minim) din cantitatea de enzime endogene de la individul sănătos Administrarea enzimelor - fractionat (mai multe doze) - pe toata perioada prânzului  eficienta tratamentului Cantităţi mai mari de 10.000UI lipaza kg/zi  colonopatie fibrozanta (fîbroza marcata in submucoasa -stricturi ale colonului proximal - incidenţa de 3,8%) Perspective de viitor: lipaza umana acidorezistenta - tehnici de AND recombinat (a fost donata gena lipazei umane acidorezistente)

Folosirea de strategii adjuvante:  Neutralizare pH gastric  Inhibitori proteaze pentru protejarea lipazei fata de degradare (alfalantitripsina - rar utilizata in practica)  Imbunătăţirea funcţiei sărurilor biliare

Tratamentul ileusului meconial şi a SOIJ  Pentru ileusul meconial, se apelează la clisme repetate cu solutii izo-osmolare + administrare de ACC 10% - 5ml. la 6h  SOIJ necomplicat este tratat cu: a)administrare per orală (ca atare sau pe sondă) de polietilenglicol, agent izoosmolar, neabsorbabil, 20-40 ml./kg/oră (max.1 l/oră) la copil şi de 5-6 l la adult şi b)clismă cu o substanţă de contrast, solubilă (hypaque, gastrografin), care pe lângă indicarea sediului obstrucţiei, are şi rol terapeutic, prin stimularea secreţiei de apă din peretele intestinal. Concomitent, se efectuează reechilibrare hidro-electrolitică, de asemenea per orală. În formele complicate, se apelează la tratament chirurgical.

Apariţia SOIJ este consecinţa unei posologii inadecvate (reduse) în terapia de substituţie enzimatică. Pentru profilaxia recidivelor de SOIJ, se indică de aceea: a)creşterea dozei de fermenţi pancreatici; b)medicaţia prochinetică (cisaprid); c)laxative sau d)administrare per orală, de rutină, de gastrografin sau de mucolitice ca N-acetil-cisteină (determină hipomagneziemie, ca posibil efect secundar)