FARMAKOLOŠKI POJMOVI I DEFINICIJE Prof. dr.sc. Vlasta Bradamante Klinički farmakolog Sveučilište u Zagrebu Medicinski fakultet Zavod za farmakologiju

OPĆI POJMOVI FARMAKOLOGIJA: ZNANOST KOJA PROUČAVA UČINKE KEMIJSKIH TVARI NA FUNKCIJE ŽIVOG ORGANIZMA EKSPERIMENTALNA MEDICINSKA STRUKA TEMELJNOG PTREKLINIČKOG I KLINIČKOG OBILJEŽJA (Klinička farmakologija) FARMAKOLOGIJA = ZNANOST O MEĐUDJELOVANJU LIJEKA I ORGANIZMA LIJEK = NE STVARA NOVE FUNKCIJE = MIJENJA POSTOJEĆE Who: „lijek je svaka tvar ili proizvod koji se primjenjuje ili se namjerava primijeniti sa svrhom modificiranja ili istraživanja fizioloških sustava ili patoloških stanja.“

BIOFARMACEUTICI: BIOTEHNOLOGIJA: GENETSKI INŽINJERING – PODRIJETLO LIJEKOVA KEMIJSKI ČISTE AKTIVNE TVARI DOBIVAJU SE SINTEZOM ILI IZOLACIJOM IZ PRIRODNIH SIROVINA ( DROGE) BIOFARMACEUTICI: BIOTEHNOLOGIJA: GENETSKI INŽINJERING – TEHNOLOGIJA REKOMBINANTNE DNA (ANTITIJELA, HORMONI, CITOKINI, FAKTORI RASTA) NAZIVLJE LIJEKOVA POVIJESNI NAZIVI: PREMA NAZIVIMA DROGA NA LATINSKOM ILI GRČKOM (MORFIN ILI TALK) KEMIJSKI NAZIVI: NEDVOSMISLENI GENERIČKI NAZIV ILI MEĐUNARODNI NEZAŠTIĆENI NAZIVI (KRATKI NAZIVI, LAKO SE PAMTE) – JEDINI ZA KOMUNIKACIJU U ZNANSTVENOJ I STRUČNOJ LITERATURI ZAŠTIĆENO IME: PATENT

PROLAZ LIJEKOVA - STANIČNE BARIJERE I SLUZNICA PROBAVNOG SUSTAVA (SLUZNICA TANKOG CRIJEVA) KRVNO-MOŽDANA BARIJERA STANICE BUBREŽNIH TUBULA PLACENTA PREMA TOME: JEDAN OD GLAVNIH MOMENATA U KRETANJU LIJEKA U ORGANIZMU JE NJEGOV PROLAZI KROZ STANIČNE MEMBRANE. PROLAZ OVISI O FIZIKALNOKEMIJSKIM SVOJSTVIMA LIJEKA I O GRAĐI MEMBRANE

PROLAZ LIJEKOVA KROZ LIPIDNE MEMBRANE II PASIVNA DIFUZIJA ILI PROLAZ POSREDOVAN PRIJENOSNICIMA GLAVNI ČIMBENIK PROLAZ LIJEKA KROZ MEMBRANU PASIVNIM DIFUZIJOM JE LIPOSOLUBILNOST SAME MOLEKULE VEĆINA LIJEKOVA - SLABE KISELINE ILI BAZE: NJIHOVO STANJE IONIZACIJE VARIRA PREMA pH SREDINE (Henderson-Hasselbalch jednadžba)

PROLAZ LIJEKOVA KROZ LIPIDNE MEMBRANE III SAMO NEIONIZIRANI OBLICI: PROTONIRANI OBLIK SLABE KISELINE [AH] ILI NEPROTONIRANI OBLIK SLABE BAZE [B ] MOGU PROLAZITI KROZ LIPIDNE MEMBRANE; pH particijski koeficijent pH PARTICIJSKI KOEFICIJENT: SLABE KISELINE IMAJU SKLONOST KUMULACIJE U SREDINI S VISOKIM pH, ZA BAZE OBRNUTO TRANSPORT POSREDOVAN POSREDNICIMA: bubrežni tubul, epitel probavnog sustava; NEKI LIJEKOVI KEMIJSKI SLIČNI ENDOGENIM TVARIMA

VEZANJE LIJEKA ZA PROTEINE PLAZME VEZANJE ZA ALBUMINE PLAZME - UGLAVNOM KISELI LIJEKOVI (PRIBLIŽNO DVIJE MOLEKULE LIJEKA ZA JEDNO VEZNO MJESTO) Β – GLOBULIN I KISELI GLIKOPROTEIN TAKOĐER VEŽU NEKE LIJEKOVE – UGLAVNOM BAZIČNI LIJEKOVI PONEKAD MOŽE DOĆI DO ZASIĆENOSTI VEZNIH MJESTA – NELINEARNI ODNOS IZMEĐU DOZE I KONCENTARCIJE SLOBODNOG (NEVEZANOG) LIJEKA INTENZIVNO VEZANJE ZA PROTEINE PLAZME – USPORENA ELIMINACIJA LIJEKA (METABOLIZAM I/ILI IZLUČIVANJE GLOMERULARNOM FILTRACIJOM KOMPETICIJA IZMEĐU LIJEKOVA ZA VEZNA MJESTA NA PROTEINIMA – MOŽE BITI KLINIČKI ZNAČAJNO

FARMAKOKINETIKA APSORPCIJA ulazak lijeka u krv RASPODJELA (DISTRIBUCIJA) raspodjela po organima i tkivima METABOLIZAM (BIOTRANSFORMACIJA) razgradnja – kemijske promjene ELIMINACIJA IZLUČIVANJE

APSORPCIJA PRIJELAZ LIJEKA S MJESTA PRIMJENE U KRV: definicija vrijedi za sve načine primjene osim za intravenski) GLAVNI NAČINI PRIMJENE: oralni sublingvalni primjena preko drugih površina epitela: koža, rožnica, slunica nosne šupljine Inhalacije Injekcije supkutana intramuskularna intravenska intratekalna

ORALNA PRIMJENA I ČIMBENICI KOJI UTJEČU NA APSORPCIJU: A. TONUS PROBAVNOG SUSTAVA BOLESTI (MIGRENA, ATROFIČNE PROMJENE SLUZNICE), LIJEKOVI (METOKLOPRAMID – UBRZAVA, BLOKATORI MUSKARINSKIH RECEPTORA USPORAVAJU) B. PROTOK KRVI U SPLANHNIČKOM PODRUČJU HIPOVOLEMIČKI ŠOK C VELIČINA ČESTICA I FARMACEUTSKE FORMULACIJE DIGOKSIN, RETARD TABLETE, KAPSULE D. FIZIKALNOKEMIJSKI ČIMBENICI INTERAKCIJE NA MJESTU APSORPCIJE (TETRACIKLINI-ANTACIDI)

ORALNA PRIMJENA II LIJEKOVI KOJI SU MALE LIPOSOLUBILNOSTI, UKLJUČIVO ONE KOJI SU JAKE KISELINE ILI BAZE, OPĆENITO SE SE SLABO APSORBIRAJU IZ CRIJEVA BIODOSTUPNOST: dio lijeka (doze-djelatne tvari ) primijenjenog ekstravaskularno, koji je dosegao sistemsku cirkulaciju. Kod oralne primjene može biti mala, zbog nekompletne apsorpcije, ili metabolizma lijeka u stijenci crijeva ili jetre (učinak prvog prolaza lijeka kroz jetru- LIDOKAIN, NITROGLICERIN), prije nego lijek stigne u sistemsku cirkulaciju BIOEKVIVALENTNOST: podrazumijeva zamjenu jedne formulacije lijeka s drugom, bez klinički nepoželjnih posljedica

OSTALI NAČINI PRIMJENE I SUBLINGVALNA PRIMJENA – gliceriltrinitrat REKTALNA PRIMJENA – lokalni ili sistemski učinci PRIMJENA NA EPITELNE POVRŠINE – koža: steroidi, “flasteri estrogena”, organskofosforni spojevi - nazalni sprejevi: antidiuretski hormon, kalcitonin, gonadotropin- oslobađajući hormon - očne kapi: timolol, liječenje glaukoma - inhalacije: steroidi, bronhodilatatori, ipratropium bromidum

0STALI NAČINI PRIMJENE II INJEKCIJE: iv. nema apsorpcije sc. i im. injekcije lijekova obično uzrokuju brži učinak u usporedbi s oralnom primjenom, brzina (veličina) apsorpcije ovisi o mjestu injekcije i lokalnom protoku krvi, odnosno o difuziji kroz tkiva i njegovom uklanjanju pomoću lokalne cirkulacije intratekalne (subarahnoidalni prostor): metotreksat, regionalna anestezija i bupivakain Metode za odgođenu (usporenu) apsorpciju: dodavanje adrenalina lokalnim anesteticima, prokain penicilin (slabo topiva sol penicilina), esterifikacija steroidnih hormona

RASPODJELA (DISTRIBUCIJA) Voda u tijelu se raspodjeljuje u četiri glavna odjeljka; u odnosu na tjelesnu težinu: Plasma – 5% Lijekovi koji nisu liposolubilni Intersticijska tekućina – 16% Lijekovi koji nisu liposolubilni Unutarstanična tekućina – 35% Lijekovi koji su liposolubilni Transstanična tekućina - 2% Lijekovi koji su liposolubilni Masno tkivo - 20% Lijekovi koji su liposolubilni Volumen distribucije (Vd) (raspodjele) konstanta je proporcionalnosti, koja označuje odnos između količine lijeka u tijelu i koncentracije u plazmi i predstavlja mjeru za opseg distribucije. - Volumen što bi ga lijek zauzimao kada bi koncentracija bila svugdje jednaka kao u krvi.

METABOLIZAM JETRA, (NEKI LIJEKOVI U PLAZMI: SUKSAMETONIJ) FAZA I: OKSIDACIJA, REDUKCIJA, HIDROLIZA. SUDJELUJU ENZIMI CITOKROMA P450. REAKCIJE OKSIDACIJE UZROKUJU I ENZIMI IZVAN SUSTAVA CITOKROMA P450 (ALKOHOL I ALKOHOLNA DEHIDROGENAZA). NASTAJU VIŠE REAKTIVNE MOLEKULE (FARMAKOLOŠKI AKTIVNE, TOKSIČNE, KANCEROGENE) FAZA II: REAKCIJE SINTEZE (KONJUGACIJE): GLUKURONSKA KISELINA, SUMPORNA, GLUTATION NASTAJU INAKTIVNI SPOJEVI KOJI SEL LAKŠE IZLUČUJU; TOPIVI U VODI I IONIZIRANI INDUKCIJA MIRKOSOMALNIH ENZIMA IZRAŽEN METABOLIZAM PRVOG PROLAZA

PRIMJERI LIJEKOVA KOJI IMAJU AKTIVNE ILI TOKSIČNE METABOLITE INAKTIVNI LIJEK AKTIVNI METABOLIT TOKSIČNI AZATIOPRIN MERKAPTOPURIN KORTIZON HIDROKORTIZON PREDNIZON PREDNIZOLON ENALAPRIL ENALAPRILAT CIKLOFOSFAMID FOSFAMID AKROLEIN AKTIVNI LIJEK AKTIVNI METABOLIT TOKSIČNI DIAZEPAM NORDIAZEPAM,OKSAZEPAM HALOTAN TRIFLUOROCTENA KISELINA PARACETAMOL n-ACETIL-p- BENZOKINON IMIN

IZLUČIVANJE LIJEKOVA BUBREGOM VEĆINA LIJEKOVA OSIM ONIH VEZANIH NA PROTEINE U PLAZMI SE SLOBODNO FILTRIRA U GLOMERULIMA MNOGU LIJEKOVI (KISELINE I BAZE) SECERNIRAJU SE U TUBULIMA BUBREGA, BRZO SE IZLUČUJU LIPOSOLOBILNI LIJEKOVI – REAPSORPCIJA PASIVNOM DIFUZIJOM KROZ TUBULE NATRAG U KRV UTJECAJ ph URINA NA IZLUČIVANJE KISELINA I BAZA IZLUČIVANJE LIJEKOVA PUTEM BUBREGA NAROČITO VAŽNO U STARIJIH OSOBA I BOLESNIKA S BOLEŠĆU BUBREGA.

FARMAKOKINETIKA U MNOGIH LIJEKOVA OPADANJE KONCENTRACIJE U PLAZMI JE EKSPONENCIJALNO I ODREĐENO JE POLUVIJEKOM LIJEKA U PLAZMI POLUVIJEK U PLAZMI JE UPRAVNO PROPORCIONALAN S VOLUMENOM DISTRIBUCIJE, A OBRNUTO S UKUPNIM KLIRENSOM PRI PRIMJENI OPETOVANIH DOZA ILI PRIPRAVAKA S PRODUŽENIM OTPUŠTANJEM, KONCENTRACIJA U PLAZMI DOSTIŽE RAVNOTEŽNO OSCILIRANJE UNUTAR 3-5 POLUVIJEKOVA U PLAZMI. NEKI LIJEKOVI – NEEKSPONENCIJALNA KINETIKA ZASIĆENJA

ČIMBENICI KOJI MODIFICIRAJU DJELOVANJE LIJEKOVA GLAVNI UZROCI VARIJABILNOSTI: dob, genski čimbenici, etnički čimbenici, imunološki čimbenici, patološka stanja (jetra, bubreg), trudnoća, reakcije idiosinkrazije, interakcije ETNIČKI UTJECAJ UTJECAJ DOBI BUBREZI (NOVOROĐENČAD I STARIJE OSOBE) JETRA (NOVOROĐENČAD I STARIJE OSOBE) TRUDNOĆA: smanjena koncentracija albumina, lipofilne molekule, heparin male molekularne mase GENSKI ČIMBENICI (mutacije) manjak GLUKOZA-6-FOSFAT-DEHIDROGENAZE veća otpornost prema malariji, ali i povećana sklonost hemolizi eritrocita

UTJECAJ GENA NA METABOLIZAM LIJEKOVA IZONIJAZID, KOLINESTERAZA IDIOSINKRAZIJA (kvalitativno neobičan /nenormalan/ i uglavnom štetan učinak lijeka), javlja se u vrlo malo pojedinaca; nastaju pri malim dozama Kloramfenikol, manjak glukoza 6-fosfat-dehidrogenaze, antimalarici, Sulfonamidi UTJECAJ BOLESTI – nefrotski sindrom albumini hipotireoidizam INTERAKCIJE LIJEKOVA

VRSTE TOKSIČNOSTI LIJEKOVA TOKSIČNI UČINCI LIJEKOVA : VEZANI UZ GLAVNI FARMAKOLOŠKI UČINAK NISU VEZANI UZ GLAVNI FARMAKOLOŠKI UČINAK NEKI NEPOŽELJNI UČINCI KOJI NASTAJU UZ UOBIČAJENE TERAPIJSKE DOZE SU NEPREDVIDIVI, OZBILJNI NEPOŽELJNI UČINCI KOJI NISU VEZANI ZA GLAVNI MEHANIZAM DJELOVANJA UZROKOVANI REAKTIVNIM METABOLITIMA I/ILI IMUNOLOŠKIM REAKCIJAMA