Μαιευτήρας-Γυναικολόγος Διδάκτωρ Παν/μίου Αθηνών Διαγνωστικά κριτήρια και φαινότυποι του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών PCOS Ε. Τρακάκης MD. PhD. Μαιευτήρας-Γυναικολόγος Διδάκτωρ Παν/μίου Αθηνών Επιμελητής, Γ. Μαιευτική-Γυναικολογική Κλινική Παν/μιου Αθηνών, Αττικό Νοσοκομείο

Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) οι πρώτες περιγραφές Chereau A. Mémoires pour servir à l'étude des maladies des ovaires. Paris: Fortin, Masson & Cie. 1844. Rokitansky C. A manual of pathological anatomy-Vol II. Philadelphia: Blanchard & Lea, 1855:246 (tr. by Edward Sieveking from original German.edition of 1844).

Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) Η πρώτη επιστημονική σειρά ασθενών Stein IF, Leventhal ML. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 29:181-191, 1935. 7 γυναίκες με αμηνόρροια και κλινικά σημεία υπερανδρογονισμού παρουσίαζαν τυπική πολυκυστική μορφολογία ωοθηκών στη χειρουργική προσπέλαση. 3 ήταν παχύσαρκες (1 δασύτριχη ), 4 ήταν δασύτριχες και 1 παρουσίαζε ακμή.

Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) Οι πρώτες ενδείξεις ετερογένειας Όλες οι γυναίκες δεν ήταν δασύτριχες ( 4 από 7) Όλες οι γυναίκες δεν ήταν παχύσαρκες ( 3 από 7) Όλες οι γυναίκες δεν είχαν ακμή (1 από 7) 3 γυναίκες από τις 7 παρουσίαζαν ενδείξεις πρόσφατης ωοθυλακιορρηξίας Όλες όμως οι γυναίκες παρουσίαζαν τυπική πολυκυστική μορφολογία ωοθηκών και υπεβλήθησαν σε σφηνοειδή εκτομή ωοθηκών. Stein IF, Leventhal ML. 1935.

Πολυκυστική ωοθήκη

Πολυκυστική ωοθήκη

Πολυκυστική ωοθήκη

Πολυκυστικές ωοθήκες

Πολυκυστική μορφολογία ωοθήκης στο υπερηχογράφημα Πολυκυστική μορφολογία ωοθήκης στο υπερηχογράφημα

Πολυκυστική μορφολογία ωοθήκης στο υπερηχογράφημα Πολυκυστική μορφολογία ωοθήκης στο υπερηχογράφημα πολλαπλά ωοθυλάκια, πλέον των 10-12, κατανεμημένα σε όλη την ωοθήκη, διαμέτρου 2-9 χιλ, αυξημένο η όχι στρώμα ωοθήκης αυξημένος όγκος αμφότερων των ωοθηκών η και της μιας ωοθήκης μεγαλύτερης των 10 κυβικών εκατοστών η κατά άλλους τα 7.5 κυβικά εκατοστά η παρουσία ενός από τα ανωτέρω ευρήματα στη μια ωοθήκη αρκεί για να τεθεί η διάγνωση

PCO and PCOS Η παρουσία της χαρακτηριστικής πολυκυστικής ωοθήκης στο υπερηχογράφημα (PCO) αποτελεί ένα κριτήριο δεν αρκεί όμως από μόνη της να θέσει την διάγνωση του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS). Η παρουσία ωστόσο PCO αποτελεί ισχυρή ένδειξη παρουσίας PCOS Συναντάται σε ποσοστό περίπου 70% των περιπτώσεων PCOS Η παρουσία PCO στο PCOS σχετίζεται με την αντίσταση στην ινσουλίνη (Richard J 2002).

Σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS)

Κλινικά χαρακτηριστικά στο PCOS Αραιομηνόροια - αμηνόρροια Δυσμηνόρροια Πιθανόν κανονική περίοδο Μονοφασικές αιμορραγίες Πιθανόν διφασικούς κύκλους Στειρότητα- υπογονιμότητα Αρρενοποίηση Δασυτριχισμός Ακμή Λιπαρότητα Ανδρικός φαινότυπος

Ορμονολογικά χαρακτηριστικά στο PCOS Αυξημένα ανδρογόνα (κυρίως Τ, Ε-Τ, Δ4-Α, DEHA-S) Χαμηλή φυλοσύνδετη σφαιρίνη Πιθανόν ενεργοποίηση του συμπαθητικού άξονα Υπερινσουλιναιμία- αντίσταση στην ινσουλίνη Πιθανόν διαταραγμένη ανοχή στην γλυκόζη Πιθανόν υπo-οιστρογοναιμία

Μορφολογικά χαρακτηριστικά στο PCOS Πολυκυστική μορφολογία ωοθηκών (πολλαπλά ωοθυλάκια πλέον των 10, διαμέτρου 2-9 χιλ. ) Αυξημένος όγκος ωοθηκών (πλέον των 7,5 η 10 κυβικών εκατοστών ) Παχιά και λευκόφαιη κάψα ωοθηκών

Μεταβολικά χαρακτηριστικά στο PCOS Αυξημένη πιθανότητα σακχαρώδους διαβήτη τύπου ΙΙ Αυξημένη πιθανότητα σακχαρώδους διαβήτη εγκυμοσύνης Ανωμαλίες στον μεταβολισμό και την συγκέντρωση της χοληστερόλης Αυξημένη πιθανότητα υπερτάσεως και καρδιοαγγειακής νόσου Αυξημένη πιθανότητα κακοήθειας ενδομήτριου Παχυσαρκία Αυξημένη οστική μάζα

Διάγνωση του PCOS- κριτήρια NIH 1990 ΚΛΙΝΙΚΟΣ ΥΠΕΡΑΝΔΡΟΓΟΝΙΣΜΟΣ ή ΥΠΕΡΑΝΔΡΟΓΟΝΑΙΜΙΑ ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ ΔΙΑΠΙΣΤΩΜΕΝΗ ΟΛΙΓΟ ή ΑΝΩΟΡΡΗΚΤΙΚΟΙ ΚΑΤΑΜΗΝΙΟΙ ΚΥΚΛΟΙ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ ΑΛΛΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΥΠΕΡΑΝΔΡΟΓΟΝΑΙΜΙΑ ή ΥΠΕΡΑΝΔΡΟΓΟΝΙΣΜΟ

Διάγνωση του PCOS - κριτήρια consensus meeting held in Rotterdam, ESHRE/ASRM 2003 η Rotterdam κριτήρια ΚΛΙΝΙΚΟΣ ΥΠΕΡΑΝΔΡΟΓΟΝΙΣΜΟΣ ή ΥΠΕΡΑΝΔΡΟΓΟΝΑΙΜΙΑ ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ ΔΙΑΠΙΣΤΩΜΕΝΗ ΟΛΙΓΟ ή ΑΝΩΟΡΡΗΚΤΙΚΟΙ ΚΑΤΑΜΗΝΙΟΙ ΚΥΚΛΟΙ ΕΙΚΟΝΑ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ Η ΑΥΞΗΜΕΝΟΣ ΟΓΚΟΣ ΣΤΟ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΗΜΑ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ ΑΛΛΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΥΠΕΡΑΝΔΡΟΓΟΝΑΙΜΙΑ ή ΥΠΕΡΑΝΔΡΟΓΟΝΙΣΜΟ

Androgen Excess and PCOS Society Criteria for the diagnosis of PCOS

Two significant issues cloud these deliberations Two significant issues cloud these deliberations. First, from a practical standpoint, inaccuracies in current assay systems do not allow for a clear cut diagnosis of androgen excess quite often in the absence of skin manifestations. Secondly, androgen excess may sometimes be cryptic and only manifest with ovarian stimulation, for example. Clearly, however, the presence of androgen excess makes most of the traditional features of PCOS(insulin resistance/overweight or obesity) worse or more severe. Thus in the absence of documented androgen excess, if PCOS exists it is mild and therefore subtle. In this setting, does the naming of the phenotype as PCOS matter? Does it affect treatment? More discussion on these points will be forthcoming. However, from a practical standpoint, while the majority of women with this phenotype (but not all) probably have a mild form of PCOS, itis not likely to affect management, at least while they maintain these features. However these patients should not be included in studies which attempt to define the genetics or pathophysiology of PCOS.

Υπερανδρογονισμός Ο υπερανδρογονισμος είναι το κλινικό αποτέλεσμα της υπερανδρογοναιμίας Δεν ταυτίζεται όμως μαζί της Υπερανδρογονισμός μπορεί να υπάρχει χωρίς την ύπαρξη υπερανδρογοναιμίας Τούτο παρατηρείται σε αυξημένη ευαισθησία των ιστών και κυρίως του δέρματος στα ανδρογόνα

Υπερανδρογονισμός

Υπερανδρογονισμός

Υπερανδρογονισμός

Υπερανδρογονισμός

Υπερανδρογοναιμία Τιμές τεστοστερόνης η ελεύθερης τεστοστερόνης η Δ4- ανδροστενδιόνης μεγαλύτερες του 75% της ανώτερης φυσιολογικής τιμής για την κάθε ορμόνη

Αποκλεισμός άλλων διαταραχών που προκαλούν υπερανδρογονισμό η υπερανδροναιμία Μη κλασσική συγγενής επινεφριδιακή υπερπλασία (21-OHD) Σύνδρομο Cushing Υπερπρολακτιναιμία Υποθυρεοειδισμός Ακρομεγαλία Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Αρρενοποιητικοί όγκοι ωοθηκών και επινεφριδίων Φάρμακα που προκαλούν αρρενοποίηση η διαταραχές περιόδου

Μη κλασσική συγγενής επινεφριδιακή υπερπλασία (21-OHD) Βασικές τιμές 17-ΟΗP πάνω από 5 ng/ml θέτουν τη διάγνωση Βασικές τιμές 17-ΟΗP μεταξύ 2 ng/ml και 5 ng/ml χρειάζονται διέγερση με ACTH Τιμές 17-ΟΗP πάνω από 10 ng/ml 60 λεπτά μετά από διέγερση με ACTH θέτουν τη διάγνωση Προκαλεί υπερανδρογομαιμία η / και υπερανδρογονισμό και συχνά διαταραχές περιόδου

Μη κλασσική συγγενής επινεφριδιακή υπερπλασία (21-OHD) Έχει σχετικά υψηλό επιπολασμό στο PCOS που κυμαίνεται μεταξύ 2.5% και 35 % Έχει σχετικά υψηλό επιπολασμό στις μεσογειακές χώρες και σε ειδικές πληθυσμιακές ομάδες (Εβραίους Ashkenazi) Σε Ελληνίδες υπερανδρογοναιμικές γυναίκες βρέθηκε σε ποσοστό 5% (3.5% από ανεξάρτητα άτομα) Trakakis et al 1998 Σε Ελληνίδες με δασυτριχισμό και PCOS βρέθηκε σε ποσοστό 9% (5.5 % από ανεξάρτητα άτομα) Trakakis et al 2008

Genetic changes which resulted deletion or deficiency of 21-hydroxylase enzyme. Mapping Phenotype Enzyme activity A or C  G intron 2 Sv/sw minimal ( 1) deletion of pairs and bases exon 3 sw Ile 172  Asn exon 4 sv 3-7 Ile 236  Asn exon 6 sw 0 Val 237  Clu Clu  Clu Met 239  Lys Clu 292  Ser exon 7 Arg 356  Trp exon 8 sv/sw 2 Pro 30  Leu exon 1 Nc/sv 30-60 Val 281  Leu Nc 20-50 Pro 453  Ser exon 10 sw: classical form with salt wasting; sv: simple virilizing form; Nc: non-classical form; cluster

Obstetricians and Gynecologists EDITOR’S NOTE: This article is part of a series of continuing education activities in this Journal through which a total of 36 AMA/PRA Category 1 CreditsTM can be earned in 2009. Instructions for how CME credits can be earned appear on the last page of the Table of Contents. Congenital Adrenal Hyperplasia Because of 21-Hydroxylase Deficiency A Genetic Disorder of Interest to Obstetricians and Gynecologists Eftihios Trakakis, MD,*† Constantine Loghis, MD,† and Demetrios Kassanos, MD† * Volume 64, Number 3 OBSTETRICAL AND GYNECOLOGICAL SURVEY Copyright © 2009 by Lippincott Williams & Wilkins

Σύνδρομο Cushing Αυξημένες τιμές ελεύθερης κορτιζόλης ούρων 24 ωρών Δοκιμασία νυχτερινής καταστολής με δεξαμεθαζόνη χρήσιμη Κλινική εικόνα με τις ραβδώσεις δέρματος, τις εύκολες εκχυμώσεις, την υπέρταση Προκαλεί υπερανδρογομαιμία η / και υπερανδρογονισμό και διαταραχές περιόδου

Σύνδρομο Cushing

Υπερπρολακτιναιμία Αυξημένες τιμές προλακτίνης το πρωί και καλύτερα στην αρχή του κύκλου Κλινική εικόνα με γαλακτόρροια συχνά Προκαλεί καθόλου η ελάχιστη υπερανδρογομαιμία η / και υπερανδρογονισμό και διαταραχές περιόδου

Υποθυρεοειδισμός Αυξημένες τιμές TSH, υποφυσιολογικές τιμές θυροξίνης πιθανή παρουσία μετρίως αυξημένων τιμών προλακτίνης Μπορεί να υπάρχει κλινική εικόνα με βρογχοκήλη Προκαλεί καθόλου η ελάχιστη υπερανδρογομαιμία η / και υπερανδρογονισμό και συχνά διαταραχές περιόδου

Ακρομεγαλία Κλινική εικόνα με μεγεθυσμένα άκρα, χονδροειδή εμφάνιση και προγναθισμό Αυξημένες τιμές στο πλάσμα του insulin like growth factor I Προκαλεί καθόλου η ελάχιστη υπερανδρογομαιμία η / και υπερανδρογονισμό και συχνά διαταραχές περιόδου

Ακρομεγαλία

Ακρομεγαλία

Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Αυξημένες τιμές FSH φυσιολογικές η υποφυσιολογικές τιμές οιστραδιόλης Συνυπάρχει συχνά με άλλες ενδοκρινοπάθειες αυτοάνοσης αιτιολογίας Δεν προκαλεί υπερανδρογομαιμία η / και υπερανδρογονισμό και κυρίως διαταραχές περιόδου

Αρρενοποιητικοί όγκοι ωοθηκών και επινεφριδίων Αρρενοποιητικοί όγκοι ωοθηκών και επινεφριδίων Ιδιαίτερα υψηλές τιμές ανδρογόνων Κλινική εικόνα με κλειτοριδομεγαλία, βαρύ δασυτριχισμό μετωπιαία φαλακρά, ανδροειδή εμφάνιση Προκαλεί σοβαρή υπερανδρογομαιμία η / και υπερανδρογονισμό και διαταραχές περιόδου

Φάρμακα που προκαλούν αρρενοποίηση η διαταραχές περιόδου Χρήση ανδρογόνων, βαλπροικού οξέως, κυκλοσπορίνης, αντιψυχωσικών και νευρολογικών φάρμακων Φυσιολογικές τιμές στο αίμα Αναζήτηση από το ιστορικό Προκαλεί συχνά υπερανδρογομαιμία η / και υπερανδρογονισμό και σε ποικίλλοντα βαθμό διαταραχές περιόδου

Φαινότυποι του PCOS με βάση τα κριτήρια του Rotterdam, ESHRE/ASRM 2003 Bαρεία μορφή PCOS Υπερανδρογοναιμία PCOS Ήπιο PCOS και χρονια ανωοθυλακιορηξία ωοθυλακιορηξία Περίοδος : ανώμαλη ανώμαλη κανονική ανώμαλη Ωοθήκες : πολυκυστικές φυσιολογικές πολυκυστικές πολυκυστικές Ανδρογόνα : υψηλά υψηλά υψηλά ελαφρά αυξημένα Ινσουλίνη : αυξημένη αυξημένη αυξημένη φυσιολογική Μακρόχρονο ρίσκο : πιθανόν αυξημένο πιθανόν αυξημένο άγνωστο άγνωστο Επίπτωση στο PCOS : 61% 7% 16% 16% Nortman J et al. Lancet 2007;370:685-97

Φαινότυποι του Συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών

Unravelling the phenotypic map of polycystic ovary syndrome (PCOS): a prospective study of 634 women with PCOS. Evanthia Diamanti-Kandarakis and Dimitrios Panidis Patients. Six hundred and thirty-four women with PCOS (18–35 years) and comparable body mass index (BMI), diagnosed by ESHRE/ASRM criteria, were categorized into two major groups of phenotypes: classic (NIH) and non-classic (ESHRE/ASRM), and then subdivided into phenotypes with all possible combinations of diagnostic characteristics. One hundred and eight healthy women of reproductive age, matched for BMI, were recruited as the control group. Measurements. Ultrasonographic (ovarian follicle number and volume), hormonal and metabolic parameters.

Unravelling the phenotypic map of polycystic ovary syndrome (PCOS): a prospective study of 634 women with PCOS. Evanthia Diamanti-Kandarakis and Dimitrios Panidis Results. Classic PCOS phenotype was more frequent (85·96%) than the non-classic phenotype (14·04%). The patients were also classified according to the presence of biochemical (80·60%) or clinical hyperandrogenaemia (12·62%), and, in the newly introduced group, to absence of evidence of hyperandrogenaemia (6·78%). Subjects with classic PCOS with biochemical hyperandrogenaemia (74·76%) were more insulin resistant than controls. In women with PCOS, follicle number was positively related to both insulin resistance and biochemical hyperandrogenaemia. Additionally, women with PCOS had a 6·58-fold increased relative risk (RR) of > 12 follicles on intravaginal ultrasound and a 2·94-fold increased RR of ovarian volume > 10 cm3 compared to controls. Conclusion. The most frequent PCOS phenotype is the subgroup with biochemical hyperandrogenaemia only within the classic phenotype, which is more insulin resistant than the control group. The follicle number, a newly introduced ultrasonographic marker, is related to both metabolic and hormonal features of PCOS.

1. The prevalence of non-classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency in Greek women with hirsutism and polycystic ovary syndrome Eftihios Trakakis , Demetrios Rizos, Costantine Loghis, Athanassios Chryssikopoulos, Marilyn Spyropoulou, Emannuel Salamalekis, George Simeonides, Vassilis Vagopoulos, George Salamalekis, Demetrios Kassanos. Endocrine J 2008 ; 55 : 32-39 AE-PCOS Quarterly Literature Summary & Review May 2008 Bulent Yildiz, M.D., Editor. In this issue, Dave Abbott, Kathy Hoeger and Francesco Orio have provided selected commentaries 2. Hemodynamic alterations and wall properties in large arteries of young, normotensive, and non-obese women with polycystic ovary syndrome E. Trakakis, A. Balanika, C. Baltas, C. Loghis, G.Simeonidis,V.Vaggopoulos, O. Papakonstantinou, A. Gouliamos, G. Salamalekis, and D. Kassanos. J Endocrinol Invest 2008 ; 31 : 1001-1007 AE-PCOS Quarterly Literature Summary & Review November 2008 . Steven R. Lindheim, M.D, M.M.M., Editor