Release by MedTorrents.com Actualităţi în abordarea bolilor inflamatorii cronice ale intestinului (BICI) Prof. Dr. Nicolae Miu Release by MedTorrents.com

BICI sunt multifactoriale, considerându-se că ele se datorează factorilor “de mediu” pe un teren genetic determinat. 1) Terenul genetic Până în anii 2000 se cunoştea faptul că 10-15% dintre cazurile suferind de boală Crohn (BC) şi de rectocolită hemoragică (RCH) sunt familiale, boala existând şi la rudele de gradul I: • Ambele boli pot fi prezente în aceeaşi familie, dar nu există un mod de transmisie simplu, mendelian;

• Pe de altă parte, nu există o asociere foarte strânsă cu diversele antigene ale sistemului HLA, cu excepţia Japoniei, unde s-a găsit o asociere, dar de mică importanţă între RCH şi antigenele HLA-DR2. • În ultimii ani ai mileniului precedent s-au descris totuşi şi alte posibile asocieri ale BICI cu: HLA-A2, HLA-DR4, HLA-DR1, DQW5, HLA-B44 şi CW5, precizându-se chiar că HLA-DR2, W24 şi BW35 sunt mai des observate la bolnavii cu RCH, decât la cei cu BC.

Se cunoaşte faptul că BICI se pot asocia cu boli care au relaţie cu complexul major de histo-compatibilitate cum ar fi: - Psoriazis - Scleroză multiplă - Atopie - Anemie hemolitică autoimună - Eczemă - Hepatită autoimună - Boală celiacă - Colangită primară sclerozantă - Spondilită ankilopoetică (HLA B27, B44)

Mai mult, se apreciază că BICI se asociază relativ frecvent cu boli genetice bine cunoscute cum ar fi: Sindromul Turner sau Fibroza chistică de pancreas. În ultimii 10 ani s-a lucrat la căutarea unor markeri subclinici ca indicatori ai unei predispoziţii genetice, cum ar fi prezenţa anticorpilor anticitoplasmă a neutrofilului (ANCA), care ar putea fi prezenţi până la 70% la pacienţii cu RCH.

Pe de altă parte, se ştie că rudele de gradul I au nivele mult mai ridicate de anticorpi circulanţi dirijaţi împotriva antigenelor celulelor epiteliale ale colonului, ceea ce ar traduce de asemenea o anumită susceptibilitate genetică.

După 2000, se apreciază că genele care pot imprima riscul pentru a dezvolta o BICI sunt foarte numeroase. Între ele, gena CARD 15/NOD2 este implicată în predispoziţia genetică a BC şi nu a RCH.

O legătură între RCH şi anumite regiuni ale cromozomilor 3, 7 şi 12 a fost raportată, dar nici o genă de susceptibilitate nu a fost până în prezent clar identificată în RCH. Primul studiu a lui Schwab şi colab. pune în evidenţă un teren genetic predispozant pentru RCH.

Gena MDR1, exprimată de către celulele epiteliale intestinale, produce o glicoproteină P care este considerată ca o barieră contra xenobioticelor. Şoarecii invalidaţi pentru această genă dezvoltă o colită comparabilă cu RCH, care este prevenită prin administrarea de antibiotice, ceea ce sugerează rolul protector al glicoproteinei P împotriva invaziei bacteriilor sau toxinelor.

La om, s-a demonstrat că această genă MDR1 este intens polimorfică, punându-se în evidenţă numeroase mutaţii. De exemplu, mutaţia care interesează axonul 26 (C3435T) este asociată unei producţii mai mici de glicoproteină P (gpP) de către enterocite. Homozigoţii au o producţie medie de gpP de 2 ori mai scăzută decât subiecţii care nu sunt purtătorii acestei mutaţii.

Studiul genetic a lui Schwab şi a colab Studiul genetic a lui Schwab şi a colab.pe 149 bolnavi cu RCH şi 126 bolnavi de BC, comparativ cu un lot martor, susţine clar că pierderea funcţiei de barieră, legată de o producţie mică de gpP la subiecţii cu mutaţia amintită, indică că aceasta constituie un teren genetic predispozant pentru dezvoltarea unui RCH (comparativ cu lotul martor, p 0,045). În schimb, nu a existat nici o diferenţă între bolnavii cu BC şi martorii sănătoşi !

2) Factorii de mediu a) Agenţii infecţioşi Pentru colita ulcerativă nu există argumente suficiente în favoarea unui agent infecţios, bacterian sau viral. S-a descris, totuşi, de către Burke şi colab. în 1988 o Escherichia coli, care posedă adezine. Aceste bacterii pot să se fixeze uşor pe epiteliu, dar încă nu se ştie dacă ele au, în mod cert, un rol în patogenia bolii.

Pentru boala Crohn, diferite microorganisme au fost suspectate, cum ar fi virusurile ARN şi bacteriile cu “perete deficient”, cercetările concentrându-se în ultimii ani spre o micobacterie atipică.

Tot în ultimul timp s-a corelat boala Crohn cu unele infecţii cu Mycoplasma ale tractului respirator. La adult, intervenţia factorilor infecţioşi a fost mai frecvent demonstrată, faptul trebuind oricum să ne preocupe în cadrul diagnosticului diferenţial:

b) Factorii alimentari - Excesul de zahăr şi deficitul de fructe proaspete şi fibre (!); - Prescrierea unui regim fără lapte (lactate) ar putea reduce nivelul reşutelor colitei ulceroase;

- Acumularea de acid arahidonic în membrana netrofilului ar duce în momentul activării acestuia la eliberarea de leucotriene tip B4 cu acţiune pro-inflamatorie cunoscută ! • tabac  CU după oprirea (după Popa, Bizo) fumatului  BC la fumători • contraceptive orale la femei.

c) Alteraţii funcţionale ale celulelor epiteliale S-a semnalat că, colita ulceroasă şi boala Crohn se însoţesc de o creştere a permeabilităţii intestinale, chiar în caz de remisie completă. În cazul BC această asociere se observă, de asemenea, la rudele apropiate.

Aceasta sugerează o anomalie a celulelor epiteliale, ipoteză confirmată de punerea în evidenţă a unei compoziţii anormale în glicoproteine la nivelul mucoasei colonului la pacienţii suferind de colită ulceroasă. Studierea încorporării 3H-glucosaminei a permis să se concluzioneze că sinteza glicoproteinelor este în general redusă în colita ulceroasă.

Studiile metabolice pe celule epiteliale colonice provenind de la pacienţii care suferă de colită ulceroasă au demonstrat o diminuare a aptitudinii de a metaboliza acizii graşi cu lanţ scurt care constituie principala sursă de energie a acestor celule.

Este deci posibil, cel puţin în colita ulceroasă, ca celulele epiteliului colic să fie anormale, ceea ce ar duce la un deficit al stratului de mucus şi deci la o creştere a permeabilităţii mucoasei. Această anomalie ar putea fi sub control genetic.

Din nefericire, chiar în timpul remisiilor, celule epiteliale au o semidurată a vieţii mai scurtă decât normalul şi deci este posibil ca aceste anomalii funcţionale să traducă doar o regenerare a populaţiei celulare !

Pe de altă parte, toate modificările celulelor epiteliale ar putea fi secundare unei stări inflamatorii cronice subiacente deoarece se ştie că citokinele eliberate în timpul activării imunologice afectează funcţiile celulelor epiteliale.

d) Mecanisme imunologice Factori de mediu declanşatori Intestin + ţesut limfoid Genele răspunsului imun Citokine Scăderea citokinelor pro-inflamatorii: reglatoare: IL-1 IL-10 TNF IL-4 IL-2

Pacienţii cu CU şi cei cu BC prezintă răspunsuri imunitare umorale şi celulare la antigenele care vin în raport cu intestinul, cum ar fi proteinele alimentare, bacteriile şi antigenele celulelor epiteliale, de un tip aparte.

În plus, limfocitele sângelui circulant şi limfocitele mucoasei acestor pacienţi sunt citotoxice în vitro faţă de celulele epiteliale ale colonului, proprietate pe care nu o posedă limfocitele subiecţilor sănătoşi şi nici pacienţii care au o diverticuloză.

În mucoasa inflamată există o creştere frapantă a numărului de plasmocite producătoare de IgG sau IgM din care unele au o specificitate de anticorpi pentru antigenele bacteriene şi posibil pentru antigenele epiteliale.

În colita ulceroasă creşterea IgG este dată în mod esenţial de creşterea IgG1 şi IgG3, iar în boala Crohn de creşterea IgG2.

Cum producţia de anticorpi IgG2 este indusă mai ales de antigenele hidrocarbonate, în timp ce antigenele proteice stimulează esenţial producţia de IgG1 şi IgG3, aceste observaţii ar putea traduce punerea în joc a antigenelor specifice.

Există argumente indirecte în favoarea unei activări a complementului şi, deci, pare probabil ca reacţiile Ag-Ac cu activarea complementului să reprezinte un mecanism major al inflamaţiei.

Prezentarea antigenului de către celula epitelială Pentru ca un antigen să poată fi recunoscut de către celule T helper, acest antigen trebuie să fie “pregătit” de către o celulă prezentatoare a antigenului, care posedă la suprafaţă molecule de clasa II de histocompatibilitate, deoarece celula T nu poate “vedea” antigenul decât în contextul acestor molecule HLA.

Epiteliu colic normal nu exprimă molecule HLA-DR, dar o va face în prezenţa unei inflamaţii. Celule epiteliale ar putea atunci să fie capabile de a se comporta ca celule prezentatoare a antigenului, ceea ce ar putea provoca o accentuare importantă a activării imunitare a mucoasei.

Studiile experimentale au adus anumite argumente care ne fac să credem că celulele epiteliale pot funcţiona în această manieră. Aceasta nu explică totuşi totul, deoarece expresia HLA-DR se produce într-o colită infecţioasă a cărei evoluţie este adesea autolimitată. (?)

Tulburările controlului imuno-reglator Tulburările controlului imuno-reglator s-ar produce din cauza deficitului activităţii celulelor T supresoare care permite o reacţie necontrolată între celulele T helper şi celulele B, ducând la creşterea sintezei de anticorpi.

Lucrări relativ recente sugerează că celulele epiteliale normale sunt capabile să activeze celule T supresoare în interiorul epiteliului (celule T supresoare reprezintă 90-95% din limfocitele intraepiteliale), dar acest fenomen nu se produce în colita ulceroasă.

Astfel, nu numai celulele epiteliale atinse de un proces inflamator (exprimând molecule de HLA-DR) prezintă antigenul celulelor T helper subiacente, ci acest proces se poate produce fără influenţa moderatoare a celulelor T supresoare intraepiteliale.

Există studii privind de asemenea rolul macrofagului ! Anomalii ale celulei epiteliale Anomalii ale mucusului Creştereapermeab. Creşterea abs. de antigene Factori genetici Deficit de activare a celulelor T supresoare intraepiteliale Celule Th Expresia antigenelor de clasa II; creşterea permeabilităţii Interferon γ Activarea celulelor T Leziuni ale celulelor epiteliale Complex AG-AC + C3 Mediatori ai inflamaţiei  Substanţe chimioatractive Inflamaţia acută sau cronică Celulele T citotoxice Sinteza de anticorpi

Prevenţia cancerului prin utilizarea antiinflamatoarelor non-steroidiene (AINS) O scădere cu 30-50% a riscului cancerului de colon prin utilizarea AINS a fost raportată de diferite studii. Astfel, Thun et al.(1991) a demonstrat că ingestia a 16 sau mai multe tablete de aspirină/lună a determinat o reducere cu 40% a riscului pentru cancerul de colon. Din punct de vedere fiziopatologic acest efect protector este, probabil, rezultatul reducerii sintezei de prostaglandină.

Ciclooxigenoza este o enzimă cheie în sinteza prostaglandinelor şi eicosanoidelor din acid arahidonic. Izoenzima COX1, forma constitutivă a enzimei, joacă rol în homeostazia celulară şi este prezentă peste tot la nivelul tractului gastrointestinal, în timp ce izoenzima COX2 este prezentă, în mod normal, la nivel scăzut în sinoviale, sistem nervos central, rinichi şi ovare, şi ea se găseşte foarte rar la nivelul tractului gastrointestinal. Activitatea COX2 este reglată, după sinteză, de diferite citokine şi factori de creştere.

Studii efectuate la om şi pe modele animale relevă creşterea atât a activităţii COX2, cât şi a concentraţiei prostaglandinei E2, în cancerul de colon. Mecanismul protector al AINS pentru cancerul de colon, prin inhibarea COX2, a fost demonstrat pe diferite modele animale experimentale.

Mai mult, pe lângă inhibarea sintezei prostaglandinei, a mai fost pus în discuţie, ca şi mecanism împotriva cancerului de colon, şi un efect direct proapoptotic şi antiproliferativ al AINS.

Rolul AINS în carcinogeneza colonului Rolul AINS în carcinogeneza colonului AINS influenţează “turn over-ul” celular şi, ca urmare, carcinogeneza prin inhibare directă şi indirectă a proliferării celulare şi activării carcinogenice ceea ce are, în plus, un efect inhibitor asupra ritmului apoptozei. AINS determină, în mod direct sau indirect, creşterea ritmului apoptozei şi stimularea mecanismelor de control imun.

Comparaţie între Boala Crohn şi Colita ulcerativă Elementul Boală Crohn Colita ulcerativă Sângerare rectală Uneori Obişnuit “Masă” abdominală palpabilă Nu este prezentă Sindrom rectal Aproape totdeauna Interesare ileală Nu Sindrom perianal Neobişnuit Stricturi Fistula Leziuni discontinui Prindere transmurală Abcese în cripte Foarte obişnuit Granuloame Comun Risc pentru cancerul de colon Puţin crescut Foarte crescut (?)

Tratamentul colitei ulcerative Intensitatea tratamentului variază în funcţie de severitatea simptomelor. - Aminosalicilat, în mod obişnuit Sulfasalazin sau Pentasa: 50-75 mg/kg/zi (în 2-4 doze) - Prednison 1-2 mg/kg/zi (în general nu se creşte peste 40 mg) - Azathioprina - 6 Mercaptopurina - Metronidazol - Ciclosporina Tratament chirurgical: Colectomie totală (în formele netratabile sau în colitele fulminante)

Tratamentul bolii Crohn - Prednison: 1-2 mg/kg/zi (doza maximă 40 mg) - Aminosalicilat (Sulfasalazin, uneori, în aceleaşi doze ca şi în colita ulcerativă); - Azathioprina: 1-2 mg/kg/24 ore (sau 6-MP) - Azathioprină + Metronidazol, în fistulele perianale - Ciclosporina: în formele rezistente - Anticorpi anti TNFα (Infliximab, Remicade) - În fazele acute grave: Nutriţie parenterală! Terapie chirurgicală: în formele rezistente la terapia medicamentoasă

Precizare Colitele inflamatorii acute grave (CIAG) reprezintă o încercare de campion pentru clinician care trebuie să ştie: să recunoască gravitatea puseului să evalueze cu precizie să adapteze fără întârziere tratamentul adecvat medical şi/sau chirurgical. Acestea sunt 3 etape indispensabile pentru a controla această afecţiune altădată redutabilă.

Colita inflamatorie fiind afirmată, evaluarea precisă, repetată a gravităţii puseului este bazată pe criterii: - clinico-biologice - colonoscopice (morfologice) - histologice, care obiectivează direct leziunile

- revenirea puseului de colită după stoparea tratamentului medical Problema care se discută azi şi necesită un răspuns în consens este: Când chirurgia ? - absenţa ameliorării sau agravarea bolii sub tratament medical  Chirurgie de urgenţă (actualmente aceasta este cea mai frecventă cauză de indicaţie a tratamentului chirurgical în CIAG) - revenirea puseului de colită după stoparea tratamentului medical - prezenţa unei complicaţii (perforaţie colică, “colectazie”, hemoragii grave)  Chirurgie de urgenţă

- restabilirea continuităţii digestive: Tipul intervenţiei chirurgicale - colectomie “aproape totală” cu ileostomie şi sigmoidostomie în context de urgenţă - restabilirea continuităţii digestive: • anastomoză ileo-anală cu rezervor (RUH şi colita nedeterminată) • anastomoză ileo-rectală (în BC în funcţie de starea rectului şi anusului)

Diagnostic diferenţial al colitelor la copil - Infecţii: bacteriene, virale, parazitare - Colita pseudomembranoasă după antibiotice - Cr.idiopatice i.: Colita ulcerativă Boala Crohn Boala Behcet Colita limfocitică Colita “colagenică” Diareea intractabilă (vârste mici) Gastroenteropatie cu eozinofile - Imunodeficienţe congenitale şi sindroame: Boală granulomatoasă cronică, Boală de stocaj a glicogenului tip Ib, etc.

- Deficite imune dobândite: HIV, induse de ciclosporină - Alergice: Colita cu eozinofile - Vascular: Colita ischemică Purpura Schonlein-Henoch Sindrom hemolitic uremic - Iatrogenice: Radiaţii, chimioterapie - Neuromuscular: Boala Hirschprung, Sindroame pseudo-obstructive