Urgenţe oncologice

Urgenţe oncologice • urgenţe datorate tratamentului – induse de chimioterapie / radioterapie – cele mai frecvente neutropenia febrilă greţuri / vărsături sindromul de liză tumorală • urgenţe datorate bolii – efect tumoral direct / sindroame paraneoplazice sindromul de venă cavă superioară compresia medulară malignă hipercalcemia hiperleucocitoza epanşamentele maligne

Neutropenia febrilă trebuie considerată o urgenţă Definiţie Febra studiile au demonstrat o creştere a mortalităţii prin amânarea tratamentului antibiotic reprezenta 75% din decesele asociate chimioterapiei, înainte de perioada abordării prin antibioterapie empirică Definiţie Febra temperatură > 38.5°C 38.0°C timp de > 1 oră Neutropenia număr absolut de neutrofile < 500 / μL nadirul apare de obicei la 5 - 10 zile după ultimul ciclu de chimioterapie, neutrofilele se refac de obicei în circa 5 zile de la nadir (anumite regimuri de chimioterapie pot provoca o neutropenie mai profundă şi îndelungată)

Neutropenia febrilă Bacterii Fungi 80% din infecţii cel mai frecvent - însămânţare hematogenă de la flora endogenă din tractul GI bacteriile Gram – reprezintă majoritatea infecţiilor hematogene Fungi riscul creşte cu durata şi severitatea neutropeniei, utilizarea prelungită a antibioticelor şi numărul ciclurilor de chimioterapie Candida, Aspergillus

Neutropenia febrilă Semne clinice Evaluare letargie inapetenţă febră semnele gastrointestinale pot preceda neutropenia Evaluare culturi hemoculturi (periferice sau de cateter) lezionale coproculturi din scaunele diareice hemogramă examen de urină biochimie alte investigaţii de laborator

Neutropenia febrilă Stabilirea riscului clinic severitatea neutropeniei uşoară neutrofile 1000 – 1500 / μL moderată neutrofile 500 – 1000 / μL severă neutrofile < 500 / μL foarte severă neutrofile < 200 / μL neutropenie tranzitorie / persistentă cronicizarea neutropeniei manifestări clinice anomalii morfologice sau ale altor linii hematologice

Neutropenia febrilă Tratament Antibioterapie empirică se încearcă acoperirea unei infecţii cunoscute sau bănuite pe baza anamnezei, examenului clinic şi a informaţiilor paraclinice monoterapie ceftazidim imipenem meropenem combinaţii beta-lactamine + aminoglicozide evitarea tuşeului rectal şi a altor investigaţii la nivelul tubului digestiv atenţie la germenii de spital! adăugarea empirică a vancomicinei infecţie cutanată sau de cateter hipotensiune mucozită

Neutropenia febrilă Tratament Terapie antimicotică empirică când persistă febra în cursul antibioterapiei cu spectru larg persistă neutropenia se adaugă de rutină după 5 - 7 zile neutropenie febrilă, cu sau fără cauză cunoscută decesele după neutropenie febrilă persistentă - 69% prezintă infecţie micotică amfotericină B (lipozomală), caspofungină, voriconazol Factori de stimulare a coloniilor nu se utilizează de rutină nu au demonstrat o reducere a mortalităţii efectele benefice sunt modeste utilizaţi în şocul septic neutropenic (hipotensiune, disfuncţie de organ) utilizaţi la pacienţi la care se aşteaptă o refacere lentă a numărului de neutrofile

General Principles for the Management of Fever in Patients with Neutropenia Neutropenia febrilă Educaţi pacientul să solicite ajutor medical la orice semn de febră în perioada de risc după chimioterapie. Evaluaţi pacientul cel puţin o dată pe zi. Iniţiaţi prompt antibioterapia cu spectru larg când pacientul neutropenic (neutrofile < 500 / μL) devine febril (temperatură > 38.5°C sau > 38.0°C timp de > 1 oră) La pacienţii cu cateter intravenos, efectuaţi câte o cultură la fiecare port şi dintr-o venă periferică. Monitorizaţi atent pacientul pentru a identifica infecţii secundare care ar putea necesita creşteri ale dozelor sau modificarea antibioticelor utilizate. Continuaţi antibioterapia empirică dacă pacientul are neutropenie prelungită (> 1 săpt.), mai ales dacă persistă şi febra. Adăugaţi terapie antimicotică empirică dacă pacientul neutropenic rămâne febril după o săptămână de antibioterapie cu spectur larg sau febra reapare. Întrerupeţi antibioterapia când neutrofilele cresc > 500 / μL la pacienţii cu risc crescut sau sunt în creştere la pacienţii cu risc scăzut. Deşi sunt în general suficiente 10 – 14 zile de tratament la majoritatea pacienţilor, este necesară uneori o terapie prelungită la pacienţii cu focare reziduale de infecţie sau micoze invazive (de ex. candidoza hepatosplenică). Personalul medical care tratează pacienţii cu neutropenie febrilă trebuie să se spele atent pe mâini înaintea oricărui contact cu pacienţii. Table 1. General Principles for the Management of Fever in Patients with Neutropenia. Pizzo, P. A. N Engl J Med 1993;328:1323-1332

Greţuri / vărsături asociate chimioterapiei Clasificare Acute – primele 24 ore de la chimioterapie Tardive – după 24 ore de la chimioterapie Anticipatorii – înaintea chimioterapiei (zile / ore) Mecanism de acţiune Mecanism de stimulare centrală a sistemului nervos chimioterapia determină distrucţie tisulară în tractul GI celulele distruse eliberează serotonină serotonina stimulează receptorii specifici la nivel periferic (nervul vag) şi central stimularea determină activarea centrului vomei din trunchiul cerebral Medicamente emetogene

Greţuri / vărsături asociate chimioterapiei Agenţi terapeutici emetogeni Înalt (>90%) cisplatină dacarbazină procarbazină ciclofosfamidă în doze mari carmustină Moderat (30-90%) carboplatină ifosfamidă ciclofosfamidă doxorubicină epirubicină daunorubicină Slab (10-30%) topotecan gemcitabină paclitaxel etoposid metotrexat mitomicină 5-fluorouracil Minim (<10%) bleomicină busulfan vincristină vinblastină clorambucil hidroxiuree

Greţuri / vărsături asociate chimioterapiei Agenţi terapeutici antiemetici Antagonişti de dopamină metoclopramid proclorperazin prometazin Antagonişti de serotonină ondansetron granisetron dolasetron palonosetron Antagonişti NK-1 aprepitant casopitant Corticosteroizi Benzodiazepine Canabinoizi

Greţuri / vărsături asociate chimioterapiei Centri corticali Fenotiazine Antagonişti de dopamină Canabinoizi Zona trigger chemoreceptoare (area postrema, ventriculul 4) Centrul vomei (trunchi cerebral) Antagonişti de serotonină Stomac, Intestin subţire

Greţuri / vărsături asociate chimioterapiei Antagonişti de dopamină mecanism de acţiune antagonizează receptorii D2 în zona trigger chemoreceptoare (ZTC) din trunchiul cerebral procinetic pe tractul GI utili ca adjuvanţi antiemetici şi în gastropareză efecte secundare - extrapiramidale Antagonişti de serotonină receptorii de serotonină (5-HT3) sunt prezenţi la nivel periferic (terminaţiile nervoase vagale) şi central nu este clar dacă efectul antiemetic este periferic, central sau la ambele nivele utili în profilaxia şi tratamentul emezei induse de chimioterapie efecte secundare - anafilactice

Greţuri / vărsături asociate chimioterapiei Antagonişti NK-1 mecanism de acţiune blochează receptorii substanţei P (neurokinina 1) la nivelul SNC (efect central) utili în emeza acută şi întârziată induse de chimioterapie efecte secundare - neutropenie Corticosteroizi mecanism de acţiune - necunoscut utili în profilaxia primară a agenţilor emetogeni moderaţi / slabi adjuvanţi ai antagoniştilor de serotonină şi NK-1 efecte secundare insuficienţă corticosuprarenală psihoză imunosupresie osteoporoză

Greţuri / vărsături asociate chimioterapiei De reţinut profilaxia este mai eficientă decât tratamentul combinaţiile antiemetice sunt mai eficiente decât monoterapia medicamente scumpe! de multe ori ineficiente – cercetări intense în domeniu

Sindromul de liză tumorală pacienţi cu tumori voluminoase sau rapid progresive risc de liză rapidă a celulelor tumorale şi de eliberare a conţinutului intracelular într-un ritm care depăşeşte capacitatea renală de excreţie poate apărea ca diagnostic iniţial, dar cel mai adesea apare precoce după administrarea chimioterapiei risc de insuficienţă renală şi tulburări hidroelectrolitice ameninţătoare de viaţă apare cel mai adesea în limfomul Burkitt leucemia/limfomul cu celule T leucemia cu celule B

Sindromul de liză tumorală Consecinţe Hiperpotasemia  astenie, aritmii Hiperfosfatemia  hipocalcemie, insuficienţă renală Hipocalcemia  tetanie, schimbări de status mental Hiperuricemia  “nefropatia urică” cu oligurie, insuficienţă renală

Sindromul de liză tumorală “Tratamentul ideal este profilaxia” Hidratare 2-3 litri / m2 / zi - creşte excreţia de acid uric şi fosfaţi Alcalinizarea urinii – adăugare de NaHCO3 acidul uric este mai solubil la pH urinar de 7 decât la pH urinar de 5 densitate urinară ideală  1.015 şi pH de 7 – 7,5 atenţie – la pH urinar > 7,5 poate apărea litiază Allopurinol - inhibă xantin-oxidaza 300 mg / m2 / zi în 3 prize, oral / i.v. doze reduse în insuficienţa renală Urat-oxidază prezentă la alte specii de mamifere catalizează conversia acidului uric la alantoină alantoina este mai solubilă, se elimină renal mai uşor urat-oxidaza recombinantă (rasburicase) este mai eficientă decât alopurinolul în prevenţia şi tratamentul hiperuricemiei

Sindromul de liză tumorală Dializa Indicaţii oligurie hiperpotasemie azotemie hiperfosfatemie hiperuricemie refractară Hemodializa sau hemofiltrarea continuă venovenoasă cu dializă sunt cele mai eficiente

Sindromul de venă cavă superioară Definiţie – obstrucţia circulaţiei sangvine în vena cavă superioară Etiologie invazie directă a VCS de către masa tumorală compresiune externă a VCS ganglioni limfatici alte structuri mediastinale tromboză de VCS patologie de plămân drept înaintea erei antibioticelor, cele mai frecvente cauze erau datorate complicaţiilor postinfecţioase anevrismul toracic sifilitic mediastinita fibrozantă boala malignă este actualmente cea mai frecventă cauză

Sindromul de venă cavă superioară Etiologia malignă cancerul bronhopulmonar + limfomul reprezintă împreună 94% din cazuri Cancerul bronhopulmonar fără celule mici (NSCLC) 2-4% dezvoltă sindrom VCS compresiune extrinsecă / invazie directă a tumorii primare sau ganglionilor mediastinali Cancerul bronhopulmonar cu celule mici (SCLC) risc maxim (20% dezvoltă sindrom VCS) mai frcvent deoarece SCLC se dezvoltă de obicei central Limfomul 2-4% din pacienţi predominant limfom non-Hodgkin, boala Hodgkin cauzează rar sindrom VCS compresiune extrinsecă prin ganglionii mediastinali măriţi subtipul cu celule B mari poate evolua intravascular cu obstrucţie (angiotropic) limfomul difuz cu celule mari şi cel limfoblastic produc mai frecvent sindrom VCS Timomul Neoplazii mediastinale cu celule germinale Tumori solide cu metastaze ganglionare mediastinale (cancer mamar)

Sindromul de venă cavă superioară Alte cauze Fibroza vasculară locală postiradiere radioterapia toracică poate preceda sindromul VCS cu mulţi ani Tromboza Catetere venoase centrale pot produce şi embolism pulmonar

Sindromul de venă cavă superioară Simptomatologie presiunea venoasă crescută determină tabloul clinic caracteristic evoluţia obstrucţiei determină dezvoltarea circulaţiei colaterale debutul simptomelor depinde de viteza cu care se obstruează VCS boala malignă evoluează în săptămâni – luni, timp insuficient pentru dezvoltarea circulaţiei colaterale mediastinita fibrozantă necesită ani pentru a deveni simptomatică presiunea venoasă centrală rămâne crescută şi în colaterale dispnee tuse cianoză

Sindromul de venă cavă superioară Semne clinice distensie venoasă gât perete toracic semnul Pemberton edem al membrelor superioare edem facial exacerbat de aplecare anterioară sau clinostatism

Sindromul de venă cavă superioară Diagnostic identificarea rapidă a cauzei este esenţială aprox. 60% din pacienţii cu sindrom VCS malign nu au un diagnostic cunoscut de cancer → necesită biopsie pentru confirmare histopatologică Radiografie toracică P-A majoritatea pacienţilor au o radiografie toracică anormală cel mai adesea se observă lărgire mediastinală şi pleurezie CT torace cu substanţă de contrast investigaţie de elecţie defineşte nivelul obstrucţiei evidenţiază circulaţia colaterală poate evidenţia cauza obstrucţiei Venografie venografie bilaterală de membre superioare superioară CT în definirea nivelului obstrucţiei cu excepţia trombozelor, nu evidenţiază cauza obstrucţiei RMN

RMN axial indică tumora primară şi masa paratraheală invadantă în VCS Acelaşi pacient într-o tehnică RMN diferită care defineşte suplimentar masa intramurală

Sindromul de venă cavă superioară Diagnostic histologic esenţial ghidează tratamentul ajută la elucidarea prognosticului biopsia tumorii primare prin bronhoscopie, mediastinoscopie, puncţie ghidată CT sau toracotomie citologie din spută citologie din lichidul pleural biopsia ganglionilor periferici măriţi biopsie medulară în limfomul non-Hodgkin

Sindromul de venă cavă superioară Management ţinteşte rezolvarea cauzei în ultimii ani a survenit o schimbare a abordării medicale anterior sindromul VCS era considerat o afecţiune ameninţătoare de viaţă, standardul de abordare fiind intervenţia imediată obstrucţia simptomatică este de obicei un proces îndelungat majoritatea pacienţilor nu sunt în pericol imediat la prezentare în majoritatea cazurilor este timp pentru o evaluare completă diagnostică actuala abordare presupune un diagnostic etiologic complet înaintea intervenţiei Excepţie de la regulă - Stridor obstrucţia căilor respiratorii principale sau edem glotic urgenţă medicală e necesară intervenţia imediată intubarea poate fi necesară trebuie intervenit pentru a elimina sursa obstrucţiei

Sindromul de venă cavă superioară Tratament Tratament oncologic (radioterapie, chimioterapie) limfomul non-Hodgkin, tumorile germinale şi SCLC stadiul limitat la torace răspund de obicei la radioterapie şi/sau chimioterapie se poate obţine o remisiune de lungă durată ameliorarea simptomelor survine de obicei după 1-2 săptămâni de la iniţierea terapiei Stentare intraluminală plasare endovasculară la pacienţii cu boală recurentă în câmpuri anterior iradiate la pacienţii cu tumoră refractară la chimioterapie la pacienţii care nu mai pot suporta radioterapie sau chimioterapie datele existente indică un beneficiu imediat în plasarea stentului la pacienţi cu NSCLC determină o ameliorare mai rapidă a simptomelor problema anticoagulării după stentare rămâne deschisă Corticosteroizi

Compresia medulară malignă invazia neoplazică a spaţiului dintre vertebre şi măduva spinării (invazie epidurală) cel mai adesea prin metastaze osoase compresia sacului tecal medular complicaţie frecventă a tumorilor maligne poate fi extrem de dureroasă poate cauza afectare neurologică ireversibilă apare la 5-10% din pacienţii cu cancer mai frecvent în tumori mamare prostată bronhopulmonare limfom mielom multiplu

Compresia medulară malignă 20% din cazuri sunt la prima prezentare osul (scheletul axial) este un loc frecvent de metastazare cele mai frecvente mecanisme metastaze hematogene în corpul vertebral care se extind în spaţiul epidural fractură patologică a corpului vertebral (infiltrat tumoral) ce determină atingere medulară 65% din cazuri afectează coloana toracică 20% din cazuri apar în zona lombară (cu predilecţie în tumorile de colon şi prostată) implicarea coloanei cervicale şi sacrate este rară metastazele vertebrale sunt mai frecvente decât CMM cancer de prostată 90% cancer mamar 74% cancer bronhopulmonar 45% limfom 29% cancer renal 29% cancere digestive 25%

RMN cu compresie medulară epidurală la o pacientă cu istoric de neoplasm mamar

Compresia medulară malignă Prezentare clinică Dureri dorsale în anumite cancere trebuie considerate de origine metastatică dacă nu se dovedeşte altfel există o inervaţie bogată în periostium corpii vertebrali sunt sensibili la palpare / percuţie cel mai adesea precede simptomele neurologice cu 1 – 2 luni dureri radiculare mai frecvente în leziunile lombosacrate durerea radiculară toracică este de obicei bilaterală, “în bandă” Afectare motorie progresivă: slăbiciune musculară, afectarea mersului, paralizie majoritatea compresiilor sunt la nivel toracic, cu parapareză afectarea lombară înaltă: sindromul de corn medular (slăbiciune distală pe membrele inferioare, parestezii în şa, incontinenţă fecală şi urinară prin preaplin) Afectare senzorială progresivă mai rară decât afectarea motorie, apare totuşi în majoritatea cazurilor amorţeală, parestezii ascendente Afectarea funcţiei sfincteriene vezico-uretrale şi anale apare în general tardiv

Compresia medulară malignă Diagnostic timpul mediu de la debutul simptomelor la diagnostic este de 2 – 3 luni RMN de coloană este investigaţia cea mai utilă Decizia de efectuare a RMN se bazează pe aspectele anamnestice ale durerii dorsale suspiciune de durere secundară unei afecţiuni degenerative afectează mai ales regiunea cervicală şi lombară joasă variază mult ca intensitate în timp răspunde la AINS şi repaus la pat suspiciune de durere secundară CMM în regiunea toracică durere progresivă în ciuda tratamentului conservator

Compresia medulară malignă Tratament Corticosteroizi – doza optimă? Opioide cele mai eficiente antalgice Bifosfonaţi reduc riscul fracturilor patologice Evitarea repausului la pat Prevenţia constipaţiei Anticoagulare

Compresia medulară malignă Tratament Radioterapie înlătură durerea în majoritatea cazurilor Chimioterapie – poate fi eficientă în cazul tumorilor chimiosensibile limfom Hodgkin limfom non-Hodgkin neuroblastom tumori germinale neoplasm mamar (manipulare hormonală) neoplasm de prostată (manipulare hormonală) Abordare chirurgicală agresivă toţi pacienţii ar trebui evaluaţi pentru o eventuală rezecţie radicală decompresivă rezecţia tumorală vertebrală cu reconstrucţie este actualmente posibilă este practicată doar de chirurgi cu experienţă

Hipercalcemia Trei mecanisme metastaze osteolitice cu eliberare locală de citokine mai frecvent în cancerul mamar şi NSCLC se eliberează citokine (TNF, IL-1) stimulează diferenţierea precursorilor osteoclastici în osteoclaste mature determină osteoliză şi eliberare de calciu secreţie tumorală de PTH-related protein (PTHrP) mai frecvent la pacienţi cu tumori non-metastatice numită şi hipercalcemie umorală malignă secreţia de PTH este rară PTHrP cuplează acelaşi receptor ca PTH şi stimulează activitatea adenilat ciclazei creşte resorbţia osoasă creşte reabsorbţia renală a calciului şi excreţia de fosfat secreţie tumorală de calcitriol boala Hodgkin (mecanism majoritar) limfom non-Hodgkin (în 1/3 din cazuri) de obicei răspunde la glucocorticoizi

Hipercalcemia Simptome Gastrointestinale Renale de obicei nespecifice de multe ori pacienţii se prezintă cu un nivel seric de calciu foarte crescut Gastrointestinale constipaţia e cea mai frecventă exacerbată sau confundată cu efectul narcotic anorexie dureri abdominale vagi rareori pancreatită Renale nefrolitiază (mai frecvent în hiperparatiroidism) diabet insipid nefrogen defect de concentrare urinară poliurie şi polidipsie insuficienţă renală cronică (datorită calciului crescut timp îndelungat) calcificări, degenerescenţă şi necroză tubulară

Hipercalcemia Simptome Neuropsihiatrice Cardiovasculare anxietate depresie disfuncţii cognitive delir psihoză halucinaţii somnolenţă comă Cardiovasculare interval QT scurt aritmii supraventriculare aritmii ventriculare

Hipercalcemia Diagnostic Simptomatologie clinică şi Examen fizic istoric de cancer factori de risc malign nivel seric crescut de Ca PTH scăzut Examen fizic de obicei nespecific deshidratare secundară diurezei crescute prin hipercalcemie depunere corneeană de calciu “keratopatia în bandă” Trebuie exclusă o cauză malignă la pacienţii care prezintă un nivel seric foarte crescut de calciu fără altă cauză evidentă

Hipercalcemia Tratament Obiective Volum reducerea concentraţiei serice a calciului tratarea eventualelor complicaţii tratarea afecţiunii cauzale Volum administrarea unui mare volum de soluţii saline creşte volumul intravascular creşte excreţia calciului inhibă reabsorbţia la nivelul tubului proximal şi ansei reduce reabsorbţia pasivă de calciu atenţie la supraîncărcarea de volum! Inhibiţia resorbţiei osoase – trei terapii calcitonină bifosfonaţi nitrat de galiu

Hipercalcemia Tratament Bifosfonaţi se absorb la suprafaţa hidroxiapatitei osoase afectează activitatea osteoclastică efect citotoxic pe osteoclaste inhibă eliberarea de calciu din os molecule mai utilizate clodronat pamidronat acid zoledronic acid ibandronic mai potenţi decât calcitonina efect maxim în 2 – 4 zile pot fi utilizaţi profilactic, la pacienţi cu metastaze osoase pot fi nefrotoxici

Hipercalcemia Treatment Calcitonină Nitrat de galiu creşte excreţia renală de calciu scade resorbţia osoasă prin afectarea maturării osteoclastelor agent slab dar cu acţiune rapidă Nitrat de galiu eficient potenţial nefrotoxic crescut rar utilizat

Hipercalcemia Dializa ultima soluţie se foloseşte lichid de dializă sărac în calciu util la pacienţii care nu pot tolera hidratare masivă dacă este necesară o corectare rapidă a calciului

Hiperleucocitoza Neutrofile > 250 000 / ml pot determina complicaţii ocluzive vasculare în LMC Blaştii leucemici (LMA) nu sunt deformabili pot determina hipervâscozitate la valori mai reduse (> 70 000 / ml) Leucostaza în circulaţia microvasculară determină simptomele clinice pulmonar - hipoxemie SNC - cefalee, tulburări/pierdere de vedere, deficite focale Hiperleucocitoza simptomatică din LMA este asociată cu mortalitate iniţială crescută

Hiperleucocitoza Tratament Leucoforeză poate fi utilizată ca adjuvant în chimioterapie metodă de temporizare Terapie citoreductivă cât mai rapidă poate determina alte urgenţe oncologice (sindrom de liză tumorală)

Epanşamente maligne Cauze de epanşamente maligne pleurale mezoteliom limfom carcinomatoză hemangiosarcom timom Cauze de epanşamente maligne peritoneale ascita bicamerală este cel mai adesea malignă Cauze de epanşamente maligne pericardice

Epanşamente maligne Se dezvoltă secundar unei Evaluare paraclinică invazii tumorale ganglionare obstrucţii sau eroziuni a vaselor sangvine sau limfatice permeabilităţi capilare crescute pleurite şi/sau atelectazii hipoalbuminemii Evaluare paraclinică hemogramă / biochimie fracţie de ejecţie a VS teste imagistice toracice teste imagistice abdominale analiza lichidului

Epanşamente maligne Tratament Cazuri refractare Stabilizarea pacientului perfuzii iv +/‐ transfuzii cu produse sangvine toracocenteză / paracenteză Tratamentul bolii cauzale chirurgie radioterapie chimioterapie Cazuri refractare toracocenteză / paracenteză repetată chimioterapie intracavitară pleurodeză tetraciclină bleomicină talc pericardiocenteză