Slaba funkcija žutog tijela - nereceptivan endometrij - CRINONE – vaginalni gel optimalna pomoć žutom tijelu Velimir Šimunić Zavod za humanu reprodukciju Klinika za ženske bolesti i porode KBC-a i Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu Zadar, svibanj, 2012.

Funkcija žutog tijela P4 nmol/L E2 Pg/ml max. proizvodnja WINDOW OF 90 75 200 INHIBIN A 60 150 max. proizvodnja 45 100 30 50 15 WINDOW OF IMPLANTATION dani LF 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 FOLIKULO- LUTEALNA TRANZICIJA ŽUTO TIJELO LUTEO- FOLIKULARNA TRANZICIJA 2. VAL FOLIKULOGENEZE

Što pridonosi uspjehu IVF/ICSI? kvaliteta oocita i spermija kompetentan euploidni zametak receptivan endometrij

Slaba funkcija CL Nereceptivan endometrij Slaba funkcija žutog tijela (CL) – nereceptivan endometrij Slaba funkcija CL Nereceptivan endometrij hormoni u FF – FSH, E2 folikulo-luteinska tranzicija razina LH expresija RLH kolesterol / StAR p. steroidogeneza angiogeneza - VEGF - angiopoetini velike i male L stanice LH pulzatilnost proizvodnja – P4, E2, Inh. A. - FR, PgS, Oxyt. razina P4, E2, A. expresija receptora angiogeneza biosignali – citokini, FR β 3 integrin IGFBP-1, HB EGF IL-1 / 11, TNF- LIF expresija HOXA 10/11 pinopodi sinkroni dijalog E-E IVF → 50% žena glandulo-stromalna asinkronija

+ Slaba funkcija CL Nereceptivan endometrij CL insufic. - 6% Slaba funkcija žutog tijela– nereceptivan endometrij Slaba funkcija CL Nereceptivan endometrij CL insufic. - 6% CL insuficijencija + stimulacija ovulacije visoki FSH, E2 LH – P4 rana luteinizacija agonisti/antagonisti inhibicija LH brojni folikuli – CL aspiracija folikula multiple punkcije manjak granuloze nenormalna F-L tranz. endometritis endometrioza hidrosalpinks miom PCOS adenomioza polip endometrija CL → nagli porast P4 – kratko- nagli pad P4

FF LF Uspjeh izvantjelesne oplodnje: receptivan endometrij 1 14 28 OV trolinijski hipoehogen 8-10 mm hiperehogen nestanak središnje crte 11-12 mm pravilna folikulogeneza pravilna transformacija FSH / E2 odnos FSH / LH → P4 / E2 Folikulo- lutealna tranzicija

Gonadotropini / analozi GnRH Stimulacija ovulacije: mogući štetni učinci Gonadotropini / analozi GnRH Visoke doze GN Izostanak individualizacije Izostanak pripreme Neadekvatni protokoli Visoki E2 Porast LH Porast P4 LF Biosignali TSH ↑ oocita embrio epigenetika Receptivnost endometrija perinatalni ishod veliki broj nekompetentnih asinkronost ICSI – 30% bez oplodnje aneuploidija ponavljani IVF? defekt metilacije rana transformacija out-phase višeplodne TR IUGR abnormalnosti nedonešenost catch-up growth Pellicer / Baart / Ng / Kol / Sato / Macklon / Simon / Fauser / Ombelet / Devroey / Tulandi / Ebisch / Yaung / Ziebe / Verberg Nekonzistentni nalazi istraživanja → preporučeni blaži protokoli

Antagonisti GnRH: Receptivnost endometrija usporedba endometrija u fazi CL  antagonisti/agonisti/PC UZV osobine endometrija – debljina, izgled histološko datiranje endometrija (Noyes – 1950) ER i P4R ekspresija – imunohistokemija pojava pinopoda – scanning elektronski mikroskop izolacija RNA i hibridizacija nema poremećaja u razvoju endometrija promjene endometrija bliske PC / lošiji učinak agonisti Simon et al, HR, 2005. Haouzi, HR, 2009.

hormonska pomoć CL – P4, HCG, E2 Kako poboljšati receptivnost endometrija? hormonska pomoć CL – P4, HCG, E2 endoskopske operacije – tube, endometrioza, miom liječenje upale mršavljenje dodatni lijekovi metformin imunoglobulini kortikosteroidi heparin recomb. LIF biopsija endometrija

Pomoć žutom tijelu – PŽT : stimulacija ovulacije za IVF/ICSI Progesteron – P4 Progesteron i estradiol – P4/E2 Humani korionski gonadotropin – HCG parenteralno rizik hiperstimulacije jajnika – OHSS rizik “lažne biokemijske trudnoće” PŽT / bez pomoći → CPR OR 2,38 (1,32-4,29) → ab.spont. OR 0,12 (0,03-0,50) HCG / P4 → OHSS OR 3,06 (1,59-5,86) Cochrane SR, 2004/2006.

Pomoć žutom tijelu – PŽT : stimulacija ovulacije za IVF/ICSI Progesteron – P4 intramuskularno oralno vaginalno učinkovito bolno moguć apsces niža učinkovitost metaboliti učinkovito ↑ endometrij – ciljno prihvatljivo

Pomoć žutom tijelu : optimalna doza i trajanje 1. Progesteron vaginalno Crinone 8% vaginalni gel (90 mg) jednokratno/dvokratno Utrogestan – mikron. Progesteron → 3x200 mg/dnevno Endometrin tabl. → 3x100 mg/dnevno P4 prsten 2. Progesteron oralno Utrogestan 3x200 mg/dnevno Duphaston 20-30 mg/dnevno 3. Progesteron I.M. 50 – 100 mg/dnevno OPR dan HCG-a 20,8% OPU 22,7% ET 23,6% početak – 0-24h od aspiracije (max. 3 dana) trajanje – 7-10 tjedana

Pomoć žutom tijelu : IVF ciklusi usporedba 3 protokola – 3x 137 pacijentica metaanaliza 9 istraživanja Crinone gel 90 mg 1x IR, CPR, DR, MR Crinone gel 2x90 mg a) nema razlike Progesteron I.M. 50 mg/dn. OR 0,91 (CI 0,74-1,13) OR 0,94 (CI 0,71-1,26) b) Utrogestan 3x200 mg vag./dn. Dal Prato i sur. Repr.Bio.On., 2008. (a) Yanushpolsky, et al. Fert. Steril., 2008. (b)

Podjednako učinkovit kao im Podjednako učinkovit kao im. progesteron u potpori žutom tijelu tijekom in vitro oplodnje (IVF) 14

Podjednako učinkovit kao im Podjednako učinkovit kao im. progesteron u potpori žutom tijelu tijekom in vitro oplodnje (IVF) 15

Veće stope implantacija i kliničkih trudnoća u usporedbi s Utrogestanom 16

Značajno veće zadovoljstvo pacijentica s lijekom Crinone® nego s im Značajno veće zadovoljstvo pacijentica s lijekom Crinone® nego s im. progesteronom 17

Značajno veće zadovoljstvo pacijentica s lijekom Crinone® nego s drugim vaginalnim progesteronskim pripravcima 18

Značajno veće zadovoljstvo pacijentica s lijekom Crinone® nego s drugim vaginalnim progesteronskim pripravcima 19

Jedini vaginalni progesteron s jednokratnim dnevnim doziranjem 20

Pomoć žutom tijelu : metaanaliza 7 RCT usporedba različitih vrsta P4 % Study ID CPR OR (95% CI) Weight Doody KJ 1,01 (0,80-1,29) 51,79 Gaber S 1,41 (0,84-2,35) 9,71 Simunic V 1,09 (0,65-1,81) 11,32 Kleinstein J 0,84 (0,54-1,32) 16,71 Ludwig M 1,74 (0,74-4,08) 3,27 Ng E 0,71 (0,22-2,25) 2,73 Tay PY 1,08 (0,48-2,41) 4,48 Overall (I-squared=0,0% p=0,671) 1 1 10

Pomoć žutom tijelu : metaanaliza 4 RCT usporedba različitih vrsta P4 % Study ID CPR OR (95% CI) Weight Gaber S 1,41 (0,84-2,35) 23,68 Simunic V 1,09 (0,65-1,81) 27,60 Kleinstein J 0,84 (0,54-1,32) 40,75 Ludwig M 1,74 (0,74-4,08) 7,97 Overall (I-squared=0,0% p=0,671) 1,12 (0,86-1,45) 100,00 1 gel 1 vaginalete 10 Polyzos, N. Et al. Fert. Ster., 2010.

Pomoć žutom tijelu : Crinone / i.m. progesteron 474 pacijentica < 40 g. IVF rezultat Crinone 8%gel P4 i.m. 50 mg. Porođaja 51,7% 45,4% * Spontani ab. 4,7% 6,3% * statistički značajno Silverberg, K. Fert. Steril, 2012.

ZAKLJUČCI Crinone gel treba biti prva linija lijekova za Crinone vaginalni gel je pouzdana pomoć CL jednako učinkovit HCG-u, P4 – i.m. bolja učinkovitost od P4 – oralno jedini preparat – jednokratna dnevna primjena pacijentice su značajno zadovoljnije nego kod primjene drugih preparata daje se od dana ASP. (+24h) – kroz 7-10tj. Crinone gel treba biti prva linija lijekova za pomoć CL