Mehanizmi oštećenja tkiva u reakcijama preosetljivosti i autoimunosti

Reakcije preosetljivosti I tip II tip III tip IV tip

PODELA AUTOIMUNSKIH BOLESTI Prema ciljnom tkivu Prema mehanizmu organ-specifične sistemske II tip preosetljivosti III tip preosetljivosti IV tip preosetljivosti

I tip II tip III tip IV tip

Modifikacija podele preosetljivosti po Gell-u i Coombs-u

Učesnici u oštećenju tkiva Solubilni faktori Komplement Citokini i solubilni ligandi receptora smrti Mononuklearni leukociti CTL, NK, Monociti Polimorfonuklearni leukociti Neutrofili, Eozinofili, Bazofili

Uloga komplementa u oštećenju tkiva Klasični put aktivacije (najčešće) Alternativni put aktivacije (HSP) Direktno citotoksično dejstvo (MAC) Indirektno dejstvo indukcijom zapaljenja Degranulacija mastocita i bazofila Hemotaksa i aktivacija neutrofila Produkcija proinflamatornih citokina

Uloga solubilnih liganada receptora smrti u oštećenju tkiva FAS sFASL TNFR TNF, LT TRAILR TRAIL Indukcija apoptoze Aktivacija kaspaza, oštećenje mitohondrija TNF glavni egzekutor u septičnom šoku aktivator sistema koagulacije oštećenje miokarda

Uloga mononuklearnih leukocita u oštećenju tkiva Mehanizam\ćelije CTL NK Monociti/Makrofagi Perforin/granzim/Ca2+ + - Solubilni ligandi receptora smrti TNF, LT TNF, sFASL TNF Membranski ligandi receptora smrti FASL, mTNF FASL, mTNF, TRAIL Slobodni radikali kiseonični Enzimi Proteaze i dr.

Uloga polimorfonuklearnih leukocita u oštećenju tkiva Mehanizam\ćelije Neutrofili Eozinofili Bazofili Perforin/granzim/Ca2+ - Solubilni ligandi receptora smrti TNF Membranski ligandi receptora smrti FASL, Slobodni radikali kiseonični azotni Enzimi Proteaze i dr. MBP, ECP, EPO EDN Proteaze, hidrolaze itd.

IgE POSREDOVANA, RANA PREOSETLJIVOST I tip preosetljivosti Alergen IgE FceR Granule sa preformiranim medijatorima zapaljenja Degranulacija mastocita i oslobađanje preformiranih medijatora zapaljenja IgE POSREDOVANA, RANA PREOSETLJIVOST

Eozinofil Mastocit Bazofil

Shema FcεRI – receptora visokog afiniteta za Fc fragmentIgE Vezani i

Konjuktivitis Astma Rinitis Alimentarna reakcija Anafilaksija Dermatitis

Eozinofil Mastocit Bazofil

Medijatori mastocita i bazofila Tip medijatora Medijator Funkcija/patološki efekti Preformirani u citoplazmatskim granulama Amini Histamin Povećanje permeabilnosti k.s.; stimulacija kontrakcije glatkih mišića Enzimi: neutralne proteaze (Triptaza i/ili himaza), kisele hidrolaze, katepsin G, karboksipeptidaza Degradacija mikroorganizama; oštećenje i remodelovanje tkiva Proizvedeni po aktivaciji Lipidni medijatori Prostaglandin D2 Vazodilatacija, bronhokonstrikija, hemotaksija neutrofila Leukotrieni C4, D4, E4 Produžena bronhokonstrikija, sekrecija mukusa, povećanje permeabilnosti k.s. Faktor aktivacije trombocita Hemotaksija i aktivacija leukocita, bronhokonstrikija, povećanje permeabilnosti k.s. Citokini IL-3 Proliferacija mastocita TNF, MIP-1α Zapaljenje/reakcija kasne faze IL-4, IL-13 Produkcija IgE, sekrecija mukusa IL-5 Nastanak i aktivacija eozinofila

Mastociti veziva Mastociti sluznica Put ulaska alergena Intravenski Subkutano Inhalacija Ingestija (velika doza) (mala doza) (mala doza) (mala doza) Aktivacija mastocita Respiratorni trakt Digestivni trakt Povraćanje, diareja i urtikarija usled jake peristaltike, nakupljanja vode i sistemskog prodora antigena Sistemsko oslobađanje histamina sa sistemskom anafilaksom Lokalno oslobađanje histamina sa urtikama Rinitis (g.r.p.) Astma (d.r.p.) usled hiperekrecije mukusa

Karakteristike mastocita veziva i sluznica Mastociti vezivnog tkiva Mastociti sluznica Lokalizacija Koža, intestinalna submukoza Alveole, intestinalna mukoza Nastanak fenotipa u tkivima zavisi od T-ćelija Ne Da Sadržaj granula Glavne neutralne proteaze: triptaza, himaza, karboksipeptidaza, Katepsin G Glavne neutralna proteaza: triptaza

KOŽNE MANIFESTACIJE RANE PREOSETLJIVOSTI NAKON UBRIZGAVANJA ALERGENA Rana faza Kasna faza

Mehanizam nastanka otoka i crvenila (“Wheal and Flare reaction”)

Događaji nakon kontakta sa alergenom

Histološki presek bronhija Normalno Prekomerna sekrecija sluzi Infiltrat u submukozi Eozinofili i limfociti Astma Zadebljanje bazalne membrane Hipertrofija glatke muskulature

Zadebljavanje bazalne membrane Infiltracija mukoze T limfocitima i eozinofilima Mukozni čep Hiperplazija žlezda Deskvamacija epitela Hipertrofija glatke muskulature Vazodilatacija

Eozinofili Bazofili Mastociti Mesto sazrevanja Prisustvo u cirkulaciji Sadržaj granula Ekspresija FcεRI Faktori diferencijacije Životni vek Proliferišu Zreli obilci u vezivu Regrutovanje zrelih oblika iz cirkulacije Prisustvo u cirkulaciji Mesto sazrevanja Eozinofili Bazofili Mastociti Kostna srž Vezivno tkivo Da (~2%) Da (0.5%) Ne Da Ne Da Ne Ne Da Daninedelje Dani NedeljeMeseci IL-5 IL-3 Stem cell faktor, IL-3 Niska (nejasna funkcija) Visoka Glavni bazni protein, eozinofilni katjonski protein, peroksidaze, hidrolaze, lizofosfolipaza Histamin, hondroitin sulfat, proteaze Histamin, heparin i/ili hondroitin sulfat, proteaze

Medijatori eozinofila   Tip medijatora Medijator Funkcija/patološki efekti Preformirani u citoplazmatskim granulama Proteini koji buše membranu Glavni bazni protein, eozinofilni katjonski protein Toksični za helminte, bakterije, i sopstvene ćelije Enzimi Eozinofilna peroksidaza, lizozomalne hidrolaze, lizofosfolipaze Degradiraju ćelijsku zid protozoa i kutikulu helminata; oštećenje/remodelovanje tkiva Proizvedeni po aktivaciji Lipidni medijatori Leukotrieni C4, D4, E4 Produžena bronhokonstrikcija; sekrecija mukusa, povećanje permeabilnosti k.s. Citokini IL-3, IL-5, GM-CSF Nastanak i aktivacija eozinofila IL-8, IL-10, RANTES, MIP-1α, eotaksin Hemotaksija leukocita

Medijatori zapaljenja i lekovi koji na njih deluju

Faktori diferencijacije Životni vek Proliferišu Zreli obilci u vezivu Sadržaj granula Ekspresija FcεRI Faktori diferencijacije Životni vek Proliferišu Zreli obilci u vezivu Regrutovanje zrelih oblika iz cirkulacije Prisustvo u cirkulaciji Mesto sazrevanja Eozinofili Bazofili Mastociti Kostna srž Vezivno tkivo Da (~2%) Da (0.5%) Ne Da Ne Da Ne Ne Da Daninedelje Dani NedeljeMeseci IL-5 IL-3 Stem cell faktor, IL-3 Niska (nejasna funkcija) Visoka Glavni bazni protein, eozinofilni katjonski protein, peroksidaze, hidrolaze, lizofosfolipaza Histamin, hondroitin sulfat, proteaze Histamin, heparin i/ili hondroitin sulfat, proteaze

Pretpostavljena uloga genskih produkata u nastanku bolesti Hromozom (lokacija) Geni kandidati Pretpostavljena uloga genskih produkata u nastanku bolesti 5q Citokinski klaster (IL-4, IL-5, IL-13), CD14, β2- adrenergički receptor IL-4 i IL-13 promovišu sintezu IgE, IL-5 promoviše rast i aktivaciju eozinofila; CD14 utiče na ravnotežu TH1/TH2 odgovora; β2- adrenergički receptor reguliše kontrakciju bronhijalnih glatkih mišića 6p MHC II klase Neki aleli regulišu odgovor T ćelija na alergene 11q β lanac FcεRI Aktivacija mastocita 12q Stem cell faktor, interferon-γ, STAT6 Stem cell faktor – rast i diferencijacija mastocita; interferon-γ poništava dejstvo IL-4; STAT6 učestvuje u sprovođenju signala IL-4 16 α lanac IL-4 receptora Podjedinica IL-4 i IL-13 receptora 20p ADAM33 Metaloproteinaza uključena u remodelovanje disajnih puteva 2q DPP10 Peptidaza ukjučena u regulaciju aktivnosti hemokina i citokina 13q PHF11 Transkripcioni regulator uključen u klonsku ekspanziju B ćelija i ekspresiju Imunoglobulina

CITOTOKSIČNI TIP PREOSETLJIVOSTI II tip preosetljivosti Ćelijska citotoksičnost zavisna od antitela IgG M NK FcγR Antigeni na membrani IgG, IgM C M Citotoksičnost posredovana komplementom CITOTOKSIČNI TIP PREOSETLJIVOSTI

Mehanizam nastanka oštećenja Antibakterijska aktivnost Adhezija neutrofila Fagocitoza Fuzija lizozoma II tip preosetljivosti Bazalna membrana Adhezija neutrofila “Frustrirana” fagocitoza Sekrecija enzima

Senzitizacija Hemolitička bolest Profilaksa sa αRhD IgG αRhD Rhd Rhd majka Rhd majka Rhd majka IgG αRhD IgG αRhD krvavljenje krvavljenje RhD prva beba RhD druga beba RhD prva beba

Ćelijska citotoksičnost zavisna od antitela Površinski antigen IgG FcγRIII NK ćelija Ćelija obložena antitelima Ubijanje ćelija obloženih antitelima Eozinofil IgE FcεRI Helmint Ubijanje helminata

Goodpasture-ov sindrom- simptomi Opšti Muka i povraćanje Temperatura Gubitak težine Artralgije, Anemija Pluća Dispnea, kašalj Bol u grudima Hemoptizije Plućne hemoragije Bubreg Azotemija, Hipertenzija Nefritis

neuro mišićnoj spojnici Interferencija sa funkcijom receptora Normalni događaji na neuro mišićnoj spojnici Myasthenia gravis Nervni impuls Acetil-holinski receptori Na+ influks mišićna kontrakcija Nema Na+ influksa ni mišićne kontrakcije Mišić Internalizovani i degradirani Acetil-holinski receptori

Myasthenia gravis TSH TSH receptor

PREOSETLJIVOST POSREDOVANA IMUNOKOMPLEKSIMA III tip preosetljivosti C Imunski kompleksi Ne Zid krvnog suda PREOSETLJIVOST POSREDOVANA IMUNOKOMPLEKSIMA

Oslobadjanje medijatora iz mastocita ANTIGEN-ANTITELO KOMPLEKS Agregacija trombocita Aktivacija komplementa Aktivacija fagocita Hemotaksa neutrofila Anafilatoksini Oslobadjanje proteolitickih enzima i polikatjonskih proteina Oslobadjanje medijatora iz mastocita Mikrotrombi Oslobadjanje vazoaktivnih amina Oslobadjanje IL-1, TNF, ROI, RNI

(stvaranje imunskih kompleksa lokalno u tkivu) Artusov fenomen (stvaranje imunskih kompleksa lokalno u tkivu) Lokalno ubrizgavanje antigena osobi koja već ima specifični IgG Lokalno nastajanje imunskih kompleksa

Imunski kompleksi Neutrofil Agregacija trombocita Oslobađanje C3a Hemotaksa C5a Oslobađanje enzima Stvaranje mikrotromba

(stvaranje imunskih kompleksa u cirkulaciji) Serumska bolest (stvaranje imunskih kompleksa u cirkulaciji)

Glomerulonefritisi - patohistologija Glomerulonefritis posredovan anti-bazalna membrana antitelima Glomerulonefritis posredovan imunokompleksima Svetlosna mikroskopija Imunofluorescencija

KATEGORIJE BOLESTI PROUZROKOVANIH IMUNOKOMPLEKSIMA ANTIGEN MESTO DEPONOVANJA IK Perzistentna infekcija Antigen mikroorganizma Inficirani organ(i), bubreg Autoimunost Sopstveni antigen Bubreg, zglobovi, arteriole, koža Inhalacija antigena Buđ, antigen biljnog ili životinjskog porekla Pluća

KASNA PREOSETLJIVOST IV tip antigeni medijatori citokini zapaljenja Aktivisani makrofagi

IV tip preosetljivosti – nova klasifikacija

IV tip preosetljivosti KASNA PREOSETLJIVOST

Th1 Kontaktni dermatitis Kontaktni hapten prodire u kožu i vezuje se za sopstvene proteine koji bivaju preuzeti od strane Langerhansovih ćelija Th1

Kontaktni hapten prodire u kožu i vezuje se za sopstvene proteine koji bivaju preuzeti od strane Langerhansovih ćelija Langerhansova ćelija prezentuje haptenizovane peptide TH1 ćeliji, i ona počinje da luči citokine IFN-γ Th1 Th1

Aktivisani keratinociti luče hemokine (CXCL8, CXCL9 i CXCL11) i citokine (IL-1 i TNF-α) Produkti keratinocita i Th1 ćelija, aktivišu makrofage, koji sekretuju medijatore zapaljenja IL-1 CXCL8 CXCL9 CXCL11 IL-1 TNF-α TNF-α NO

IFN-γ hemokini TNF-α i TNF-β IL-3/GM-CSF hemokini citokini Antigen je obrađen od strane tkivnih makrofaga i stimuliše T ćelije hemokini citokini citotoksični produkti IFN-γ hemokini TNF-α i TNF-β IL-3/GM-CSF Privlače makro-fage na mesto deponovanja antigena Indukuje ekspre-siju adhezivnih molekula na k.s., aktivira makrofage Destrukcija tkiva, indukuju ekspre-siju adhezivnih molekula na k.s. Stimulišu produkciju monocita u kostnoj srži

24-72h Antigen ubrizgan subkutano i obrađen od strane lokalnih APĆ T limfociti prepoznaju antigen i oslobađaju citokine koji deluju na endotel Fagociti i plazma se nakupljaju uzrokojući vidljivu leziju 24-72h

Maculopapular egzantem

Maculopapular egzantem

Prepoznavanje i ubijanje od strane CD8+ CTL perforin CD8+ Ly Ciljna ćelija FasL Fas apoptoza TNF TNFR

Prepoznavanje i ubijanje od strane NK ćelije

Akutna generalizovana egzantematoznas pustuloza: AGEP

ubijanje ćelija transplantata proliferacija aktivacija CITOKINI (IFN-g) At komplementa slobodni radikali ubijanje ćelija transplantata DC Tc Th NK MF B MHC II I CD4 CD8