OPĆI I LOKALNI ANESTETICI ANTIEPILEPTICI Zavod za temeljnu i kliničku farmakologiju Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu doc. dr. sc. Ivana Mudnić U Splitu, listopad, 2013.

Farmakologija SŽS-a: (str. 141-177) Opći intravenski i lokalni anestetici: tiopenton, propofol, lidokain Antiepileptici: fenitoin, fenobarbiton, karbamazepin, valproat, etosukcimid

ANESTEZIJA - intravenska 1. Opća - inhalacijska 2. Lokalna - gubitak svijesti, analgezija, mišićna relaksacija i gubitak refleksa 1. Opća - inhalacijska - intravenska 2. Lokalna

OPĆI ANESTETICI inhalacijski

OPĆI ANESTETICI inhalacijski Hlapljive tekućine (primjena i eliminacija kroz pluća) Farmakondinamika - vežu se za ionske kanale: Pojačavaju djelovanje inhibicijskih transmitora, a smanjuju djelovanje ekcitacijskih

OPĆI ANESTETICI inhalacijski 1. Vrijeme indukcije i oporavka: ↑ part.koef.ulje/plin (λ) i ↑ part.koef.krv/plin (λ) = dulje vrijeme indukcije i oporavka 2. Potentnost: ↑ MAK = ↓ potentnost (MAK – minimalna alveolarna koncentracija)

OPĆI ANESTETICI inhalacijski - halotan, dušični oksidul, izofluran, sevofluran 1. HALOTAN Relativno brza indukcija, potentan (MAK = 0,8%) Nuspojave: depresija KVS i RS aritmije toksični hepatitis (30% se metabolizira!) maligna hipertermija pobačaji (kod dugotrajne izloženosti – osoblje)

OPĆI ANESTETICI inhalacijski halotan, dušični oksidul, izofluran, sevofluran 2. DUŠIČNI OKSIDUL (N2O2) Najbrža indukcija i oporavak, najslabije potentan (MAK = 100%) Nuspojave: “učinak drugog plina” depresija koštane srži pobačaji (osoblje)

OPĆI ANESTETICI inhalacijski halotan, dušični oksidul, izofluran, sevofluran 3. IZOFLURAN Najviše upotrebljavan, relativno netoksičan, brza indukcija i oporavak, potentan (MAK = 1,2%) Nuspojave: vazodilatator “fenomen krađe” maligna hipertermija

OPĆI ANESTETICI inhalacijski halotan, dušični oksidul, izofluran, sevofluran 4. SEVOFLURAN relativno netoksičan, brza indukcija i oporavak, potentan (MAK = 2,1%) Nuspojave: maligna hipertermija

OPĆI ANESTETICI Intravenski

OPĆI ANESTETICI intravenski tiopental, propofol, ketamin, midazolam, fentanil-droperidol 1. TIOPENTAL Barbiturat Brza indukcija i kratko djelovanje, u oporavku “mamurluk” Nuspojave: depresija KVS i RS, … 2. PROPOFOL Bolja svojstva nego tiopental Uz ketamin jedini iv. za održavanje anestezije (kraće)

OPĆI ANESTETICI intravenski tiopental, propofol, ketamin, midazolam, fentanil-droperidol 3. MIDAZOLAM Benzodiazepin U preoperativnoj sedaciji 4. FENTANIL-DROPERIDOL Neuroleptanalgezija, npr. u endoskopiji

LOKALNI ANESTETICI

LOKALNI ANESTETICI - Vrste lokalne anestezije: Površinska (površina rane ili sluznice) Infiltracijska (u tkivo) Provodna (u neposrednu blizinu većeg živca) -spinalna -epiduralna - Prvi lokalni anestetik: kokain

LOKALNI ANESTETICI Prekidaju prijenos podražaja u perifernim tkivima: fizički blokiraju Na+ - kanale i time depolarizaciju stanice Slabe baze (pKa = 8 - 9)

LOKALNI ANESTETICI Esteri – razgrađuju se u plazmi (kolinesteraza) – nusprodukt PABA (interferencija sa sulfonamidima!) - TETRAKAIN, benzokain, prokain Amidi – razgrađuju se u jetri - LIDOKAIN, bupivakain Nuspojave: SRCE ( smanjuju podražljivost, provodljivost i kontraktilnost), SŽS (stimulacija kratko, pa depresija), ALERGIJA (alergijski dermatitis, rjeđe ostalo) Oprez sa lijekovima koji utječu na KV sustav!

ANTIEPILEPTICI

ANTIEPILEPTICI

EKSCITACIJSKA SINAPSA: - presinaptičke mete: • voltažni Na+ kanali: FENITOIN LAMOTRIGIN KARBAMAZEPIN • voltažni Ca2+ kanali: LAMOTRIGIN ETOSUKCIMID - postsinaptičke mete: • AMPA receptori: LAMOTRIGIN • NMDA receptori • metabotropni glutamatni receptori (mGluR)

INHIBICIJSKA SINAPSA: -GABA transporteri (GAT-1) -GABA transaminaza (GABA-T): VIGABATRIN -GABA A receptori : • BENZODIAZEPINI :DIAZEPAM i KLONAZEPAM • BARBITURATI: FENOBARBITAL -GABA B receptori??

FENITOIN: -parcijalni i generalizirani napadaji-učinkovit apsans –neučinkovit -FARMAKODINAMIKA: najvažniji mehanizam djelovanja je vezivanje na voltažne Na+ kanale u inaktivnome stanju -FARMAKOKINETIKA: način primjene: per os im. fosfenitoin vezivanje za proteine plazme: 90% distribucija: nakupljanje u mozgu, jetri, mišićima i masnom tkivu difenil-hidantoin

FENITOIN: -DOZIRANJE: početna doza 300mg/dan (povećavanje ne više od 25-30mg) -INTERAKCIJE:indukcija mikrosomalnih enzima, vezivanje za proteine -NUSPOJAVE: nistagmus, dvoslike, ataksija hiperplazija desni, hirzutizam, neuropatija vitamin D, osteomalacija, crte lica u nekih bolesnika postaju grublje

KARBAMAZEPIN: -parcijalni i generalizirani napadaji-učinkovit; apsans –neučinkovit; trigeminalna neuralgija; manična faza bipolarnog poremećaja -FARMAKODINAMIKA: najvažniji mehanizam djelovanja je vezivanje na voltažne Na+ kanale u inaktivnome stanju, aktivni metabolit: karbamazepin epoksid

-DOZIRANJE: doza višekratno 1-2g/dan -INTERAKCIJE: izrazita indukcija mikrosomalnih enzima !!!! (CYP3-A4) -NUSPOJAVE: ataksija, nestabilnost u hodu, omamljenost, hiponatrijemija, leukopenija, eritematozni kožni osip

mehanizam djelovanja: Na⁺ i Ca ²⁺- kanali i metabolizam GABA-e VALPROIČNA KISELINA: kemija:monokarboksilna kiselina (8 C atoma; veći broj C atoma povećava sedativni učinak) klinička primjena:apsans i kloničko-tonički napadaji (parcijalni i/ili generalizirani) mehanizam djelovanja: Na⁺ i Ca ²⁺- kanali i metabolizam GABA-e nepoželjni učinci: - alopecija, anoreksija, mučnina, povraćanje - hepatotoksičnost (fulminantni hepatitis moguća nuspojava kod djece) - teratogenost OPREZ: inhibira metabolizam lijekova koji su supstrati CYP2C9 (fenitoin, fenobarbital)! Zbog male toksičnosti i ne izazivanja sedacije Jer je za razliku od većine drugih AE djelotvoran kod oba Povećava razinu GABA-e djelujući na GABA-t i sukcinil semialdehid transaminazu Vrati se na predhodne slike

Mehanizam djelovanja: Pojačavanje učinka GABAe Živčane stanice se hiperpolariziraju zbog utoka kloridnih iona; postaju teže podražljive INHIBICIJA MOŽDANE AKTIVNOSTI

BENZODIAZEPINI: diazepam, klonazepam Diazepam: Daje se iv u terapiji epileptičnog statusa Djeluje brže od ostalih AE, ali djeluje i sedativno Sindrom ustezanja!! Klonazepam: mioklonička epilepsija, žarišni epileptični sindromi

Terapija epilepsije u trudnoći 0,5-1% trudnica ima epilepsiju Planiranje trudnoće i prilagodba terapije prije Uzimanje folne kiseline smanjuju incidenciju malformacija FENITOIN FEENOBARBITON KARBAMAZEPIN ETOSUKCIMUD VALPROAT LAMOTRIGIN Kategorija D Kategorija C