METABOLISMUL COLESTEROLULUI

COLESTEROLUL- ASPECTE GENERALE

COLESTEROLUL- ASPECTE GENERALE ACETAT COLESTEROL

COLESTEROLUL- ASPECTE GENERALE

COLESTEROLUL- ASPECTE GENERALE

REZERVA DE COLESTEROL DIN ORGANISM

BIOSINTEZA COLESTEROLULUI Este mai activă în ficat, CSR, piele şi aortă Se desfăşoară în citosol şi microzomi. Are loc în mai multe etape: A. Formarea acidului mevalonic B. Formarea scualenului C. Formarea colesterolului Precizări: - sursa de C pentru sinteza colesterolului este acetil-CoA - acetil-CoA provine din glucoză, AG, unii aminoacizi

BIOSINTEZA COLESTEROLULUI Cele mai active ţesuturi sunt: ficatul, intestinul, CSR, pielea şi aorta - colesterol din CSR şi gonade este utilizat pentru sinteza hormonilor steroizi - ficatul – principala sursă de colesterol pentru ţesuturile extrahepatice, dar şi principala cale de eliminare - toate reacţiile sunt catalizate enzimatic

FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC Etape: 1. Formarea acetoacetil-CoA Enzima: β-cetotiolaza

FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC 2. Formarea HMG-CoA Enzima: HMG-CoA-sintetază

FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC Enzima: HMG-CoA-reductază

FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC HMG-CoA-reductaza – enzimă alosterică Activitatea reglată prin mai multe mecanisme: - la nivelul sintezei (viteza de transcriere a genei) - modificări în viteza de degradare - cantitatea colesterolului celular; represor al enzimei prin mecanism feed-back - fosforilarea enzimei (forma activă este forma defosforilată)

FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC ACID MEVA- LONIC

FORMAREA SCUALENULUI Etape: 1. Formarea acidului 5-fosfo-mevalonic

FORMAREA SCUALENULUI 2. Formarea acidului 5-pirofosfo-mevalonic

FORMAREA SCUALENULUI 3. Formarea acidului 3-fosfo-5-pirofosfo-mevalonic

FORMAREA SCUALENULUI 4. Formarea izopentenil-pirofosfatului

FORMAREA SCUALENULUI 5. Formarea dimetil-alil-pirofosfatului

FORMAREA SCUALENULUI 6. Formarea geranil-pirofosfatului

FORMAREA SCUALENULUI 7. Formarea farnezil-pirofosfatului

FORMAREA SCUALENULUI 8. Formarea scualenului

FORMAREA COLESTEROLULUI 30C: PRIMUL STEROL 27C

REGLAREA BIOSINTEZEI COLESTEROLULUI La nivelul HMG-CoA-reductazei – modulată prin modificarea vitezei de sinteză sau degradare: 1. Reglarea dependenta de steroli a expresiei genei HMG-CoA reductazei controlata de SREBP (proteina care leaga elementul reglator al sterolilor)=factor de transcriptie ce leaga ADN la SRE (elementul reglator al sterolilor) SREBP= parte integranta a membranei RE

REGLAREA BIOSINTEZEI COLESTEROLULUI SREBP se asociaza proteinei SCAP ce ii activeaza clivarea cand nivelul sterolilor celulari este scazut, complexul SREBP-SCAP paraseste RE si ajunge in ap. Golgi proteazele actioneaza SREBP si genereaza fragment solubil cu rol de factor de trasncriptie intensificarea sintezei de HMG-CoA-reductaza si colesterol

REGLAREA BIOSINTEZEI COLESTEROLULUI Cand nivelul de steroli este crescut, SCAP se leaga de alte proteine ale membranei RE (Insig) Complexul SCAP-SCREB este retinut in RE, fiind blocata activarea SREB, cu inhibarea sintezei de Col 2. Degradarea enzimelor accelerata de steroli Nivelul sterolilor din celula este crescut, reductaza se leaga de proteinele Insig Legarea S proteic de ubiquitina cu degradarea reductazei de proteaze

REGLAREA BIOSINTEZEI COLESTEROLULUI 3. Fosforilarea/defosforilarea independenta de steroli HMG-CoA- REDUCTAZA INACTIVA E ACTIVA P

REGLAREA BIOSINTEZEI COLESTEROLULUI 4. Reglarea hormonala [Insulina] ↑ stimuleaza expresia genei HMG-CoA reductazei; Glucagonul are efect opus 5. Inhibarea prin medicamente: Statinele (simvastatin, atorvastatin, fluvastatin) au structuri analoage HMG-CoA fiind inhibitori competitivi ai HMG-CoA-reductazei

REGLAREA BIOSINTEZEI COLESTEROLULUI Portiunile marcate cu albastru sunt comune HMG-CoA- reductazei STATINELE: in tratamentul hipercolesterolemiei SIMVASTATIN

DEGRADAREA COLESTEROLULUI Colesterolul – transformări: - în intestin – steroli neutri - în ficat – acizi biliari - în piele – provitamina D3 - în CSR – hormoni steroizi Calea principală de eliminare a colesterolului – bila (acizi biliari) Calea secundară – descuamarea pielii şi a epiteliului intestinal

DEGRADAREA COLESTEROLULUI Bila are conţinut mare de colesterol; este menţinut în mediul apos al bilei datorită asocierii cu lecitinele şi sărurile biliare Raportul fosfolipide : colesterol : săruri biliare – foarte important Structura ciclica a Col nu poate fi metabolizata la CO2 si apa

DEGRADAREA COLESTEROLULUI Nucleii sterolici intacti sunt eliminati prin conversia la AB si saruri biliare excretate in fecale La nivel intestinal, o parte din cantitatea de Col este modificata de bacterii Se obtine coprostanol si izomerul sau colestanol (derivati ai Col)= steroli fecali neutri

ACIZII BILIARI ŞI SĂRURILE BILIARE Calea majoră de catabolizare a colesterolului Se formează în hepatocite, secretaţi în canaliculele biliare, trec prin vezica biliară şi sunt deversaţi în duoden Contin 24 C cu 2-3 grupari OH si o catena laterala ce se termina cu o grupare COOH (pKa=6; "acizi biliari"); SB=acizi biliari conjugati

SINTEZA ACIZILOR BILIARI Proces etapizat, cu inserarea grp OH rezultand AB primari Etapa limitanta de viteza= introducerea unei grp. OH la C7 al nucleului sterolic sub actiunea unei colesterol-7-α-hidroxilaze din cit.P450 activata de Col si inhibata de acidul colic

SINTEZA ACIZILOR BILIARI FICAT INTESTIN

SINTEZA ACIZILOR BILIARI Caracteristici: - conţin 24 atomi de C - în poziţia 17 au o catenă laterală (5 C) - grupările –OH în trans faţă de grupările –CH3 Acidul colic şi chenodezoxicolic – acizi biliari primari (se sintetizează în ficat) Acidul dezoxicolic şi litocolic – acizi biliari secundari (se sintetizează în intestin)

SINTEZA ACIZILOR BILIARI În ficat, acizii biliari primari se conjugă cu glicocolul sau taurina

SINTEZA SARURILOR BILIARE Acidul glicocolic /glicochenodezoxicolic si taurocolic/ taurochenodezoxicolic adaugarea glicinei/taurinei: incarcare negativa la pH fiziologic SB= singurul mecanism semnificativ de excretie a Col Bacteriile intestinale: regenereaza AB (indeparteaza glicina/taurina) si ii convertesc in AB secundari (deoxicolic si litocolic)

CIRCULAŢIA ENTEROHEPATICĂ A ACIZILOR BILIARI DUODEN COL FICAT ILEON

CIRCULAŢIA ENTEROHEPATICĂ A ACIZILOR BILIARI Zilnic, Fi secreta in duoden 15-30g SB (0.5/zi g se pierd prin fecale) In Fi sunt sintetizate din Col 0.5/z i g SB pt inlocuirea AB pierduti Colestiramina, fibrele alimentare=sechestranti de AB ce previn absortia si favorizeaza excretia; in tt hipercolesterolemiei

COLELITIAZA COLELITIAZA Trecerea Col din Fi în bilă este însoţită simultan de secretia FL si SB cantitatea de Col > cantitatea ce poate fi solubilizata de SB si lecitina disponibile →Col precipita in vezica biliara formandu-se calculi biliari colesterolici COLELITIAZA

COLELITIAZA Cauze: 1. malabsortia intensa a acizilor biliari in intestin (boala ileala severa) 2. obstructia ductului biliar, cu întreruperea circuitului entero-hepatic 3. disfuncţia hepatică severă cu scăderea sinteyei de SB 4. supresie excesiva prin feed-back a sintezei de acizi biliari ca urmare a rate accelerate a reciclarii AB

COLELITIAZA Cauze: 5. cresterea excretiei de Col biliar in consum de fibrati Fibratii (Gemfibrozilul) sunt utilizati pt reducerea nivelului de TAG din sange cu stimularea β-oxidarii AG Tratament: ○ colecistectomia laparoscopica ○ acid chenodezoxicolic pt suplimentarea AB cu dizolvarea gradata a calculilor