DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL NEUROPATIEI DIABETICE ÎN MEDICINA PRIMARĂ

Definitie (Poli)neuropatia este degenerarea multifactoriala si multifocala a nervilor periferici si sistemului nervos autonom, produsa prin mecanisme patogenice partial comune (Kempler 1997)

Tipuri de neuropatie Polineuropatia senzitivo-motorie periferica (PNP) Neuropatia autonoma (NA) Neuropatia nervilor cranieni

Cauze si factori de risc Diabetes Autoimmune disorders Metabolic disorders Hereditary disorders Infectious diseases Alcohol abuse Trauma Cancer chemotherapy

Ca urmare a pandemiei tulburarilor de glicoreglare, consecinta supraponderii si obezitatii, neuropatia diabetica (ND) este cea mai frecventa forma de polineuropatie.

Sindromul metabolic - continuumul cardio-metabolic (Scott M. Grundy, JACC.  2006)

Obezitatea este placa turnantă a sindromului metabolic Prevenţia şi terapia obezităţii asigură prevenţia comorbidităţilor sindromului metabolic şi reprezintă cea mai simplă abordare terapeutică a sindromului metabolic, diabetului zaharat si complicatiilor sale

OBEZITATEA ŞI TULBURĂRILE DE GLICOREGLARE Diagnostic pozitiv Glicemia à jeun Hb A1c Glicemia postprandială TTGO SCOP : diagnostic precoce

COMPLICAŢIILE DIABETULUI ZAHARAT Cardiovasculare Neurologice Artropatice Renale Cheia prevenirii complicaţiilor DZ este terapia imediată după constatarea tulburărilor metabolice, cu scopul unui control optim.

FACTORII DE RISC PENTRU NEUROPATIA DIABETICĂ (ND) Valori mari ale glicemiei şi durata lor Conceptul de memorie metabolică a glicemiei susţine importanţa istoricului de hiperglicemiei ca determinantă a complicaţiilor grave ale DZ în viitor Colesterol total crescut, LDL colesterol crescut Trigliceride crescute Obezitatea Fumatul Hipertensiunea arterială Microalbuminuria

NEUROPATIA DIABETICĂ 2-90% pacienţii cu DZ Trialurile DCCT şi EDIC confirmă prezenţa neuropatiei în 20 – 40% din cazurile cu DZ Evolutia ND depinde multifactorial: Gradul de control glicemic Durata de evoluţie a DZ Distrucţia neuronală Vârsta peste 40 ani TA sistemică

Nefropatia, retinopatia, alterarea sistemului nervos autonom apar înaintea polineuropatiei periferice. Neuropatia autonoma cardiacă creşte riscul de mortalitate cu 40-45% .

Patogenia neuropatiei in diabetul zaharat (ND) Microangiopatia Produsi de glicare avansata Prorein kinaza C Suntul poliolilor

Cele 4 mecanisme de distructie tisulara induse de hiperglicemie Pentose-5-P +Erythrose-4-P Calea Diacyl-glicerol Transketolaze Glyceraldehyd-3-P Fructose-6-P Calea AGE Calea Hexosamine Glucose 1,3 Dophosphoglycerate Glucose Calea polioli

Microangiopatia Alterarea endotelială, iniţial a vaselor mici şi apoi a tuturor vaselor, determină neuropatia diabetică, arteriopatia diabetică şi nefropatia diabetică. Creste cantitatea de glicoproteine pe suprafata cel endoteliale. Se produce astfel ingrosarea membranei bazale si se modifica permeabilitatea.

Microangiopatia Ischemia neuronala este o componenta importanta a ND. Agenti vasodilatatori (e.g., ACE inhibitors, α1-antagonists) pot duce la imbunatatirea irigarii neuronale si cresterea vitezei de conducere nervoasa.

Advanced Glycation End products (AGE) Hiperglicemia cronică provoacă o supraproducţie mitocondrială de radicali reactivi ai oxigenului, care realizează stressul oxidativ în toate structurile organismului, cu precădere endotelial, cu producerea de AGE (Advenced Glycation Endproducts). Stimularea R specific este implicata in intretinerea inflamatiei cronice responsabile de ateroscleroza, infarct, neuropatie, retinopatie, nefropatie,

Calea protein kinazei C (PKC) Crestereaconcentratiei de glucoza determina cresterea intracelulara a concentratiei de diacylglycerol, care activeaza PKC. Inhibitorii de PKC pe model animal, duc la cresterea vitezei de conducere nervoase prin cresterea irigarii neuronale.

Calea Poliolilor Numita si calea sau suntul sorbitol/aldose reductase. Poate fi implicat in aparitia ND via microangiopatia sistemului nervos. Glucoza activeaza aceasta cale alternativa, care, in schimb, duce la scaderea concentratiei de glutathione si cresterea radicalilor liberi de oxigen. Calea depinde de aldose reductaza.

NEUROPATIA AUTONOMĂ CARDIACĂ (NAC) Stressul oxidativ mitocondrial determină apoptoză dependentă de Ca ++, care duce la lezarea structurilor nervoase, cu repercusiuni asupra frecvenţei cardiace şi, deci, a travaliului cardiac, determinând anomalii de kinetică regională a VS, cardiomiopatie, moarte subită.

Diagnosticul PNPD Semne si simptome Istoric si examen fizic Durerea, tipul si distributia acesteia de-alungul nervilor Metode specifice de electrodiagnostic: Teste de conducere nervoasa Electromiografie

Tipuri de polineuropatie periferica diabetica (PNPD) Mononeuropathy Mononeuropathy multiplex Polyneuropathy

Clinica PNP Durerea, arsuri, intepaturi, etc. Disestezia. Pierderea proprioceptiei, afectata precoce. In consecinta, pacientul este predispus la ulceratii si amputatii. In acelasi timp este predispus la fracturi si este predispus la artropatia CHARCOT, aparitia dorsiflexiei degetelor, etc.

Piciorul diabetic este una din complicatiile cele mai invalidante si consumatoare de ingrijiri medicale specifice.

NEUROPATIA AUTONOMĂ DIABETICA (NAD) Stadiul I alterarea sistemului nervos vegetativ parasimpatic – nervul vag. Predomină componenta simpatică a SNV. Stadiul II alterarea SNV simpatic.

Clinica NAD Fracventa cardiaca instabila Tahicardia de repaus Ischemie miocardica silentioasa Tulburari de motilitate gastro-intestinala Gastroparesa diabetica Vesicula biliara hipotona Diareea Modificat dupa Jermendy, 1994. Transpiratii anormale Disurie Impotenta Disfunctii vasomotorii Edeme Lipsa de manifestare a hipoglicemiei Moarte subita Reactie pupilara anormala

CLINICA NAC FRECVENŢA CARDIACĂ Afectarea variaţiei ritmului cardiac (HRV) este cel mai precoce semn (în primul an de evoluţie a DZ)-variabilitatea anormală a intervalelor instantanee dintre bătăile cardiace. Este factor predictiv de mortalitate în DZ. Tahicardia de repaus 100-130/min este expresia hipersimpaticotoniei Atenţie la diagnosticul diferenţial cu tahicardia din anemie sau hipertiroidie! Frecvenţă cardiacă fixă-NAC severă-semnifică denervare cardiacă quasicompletă Intoleranţă la efort, cu neadaptarea frecvenţei cardiace, a TA şi a debitului cardiac. De aceea testele de efort sunt contraindicate la aceşti pacienţi.

SEMNE CLINICE ALE NAC TENSIUNEA ARTERIALĂ Reglarea anormală a TA creşte nocturn- HTA nocturnă, profil non-deeper HVS Creşte frecvenţa evenimentelor c-v. nocturne Hipotensiunea ortostatică apare secundar denervării SNV simpatic vasomotor, cu reducerea v.c. în teritoriul splahnic şi periferic, care nu mai menţine TA centrală. Clinic: vertije, tulburări vizuale, astenie, sincopă ortostatică, lipotimie Atenţie la medicamente cu efecte secundare similare administrate frecvent in DZ: vasodilatatoare, diuretice, fenotiazine, insulina, antidepresive triciclice

EVALUAREA CLINICĂ ŞI CRITERIILE DE DIAGNOSTIC Evaluarea HRV EKG, sub ritmul respirator şi în cursul manevrei Valsalva Testul mesei înclinate – TA şi FC Se măsoară R-R şi se apreciază în formule statistice Evaluarea hipotensiunii arteriale- profilul TA măsurate prin holter Scăderea TAs – cu > 20-30 mm Hg Scăderea TAd – cu > 10 mm Hg

EVALUAREA PARACLINICĂ Tehnici invazive: Scintigrama cantitativă a inervaţiei simpatice a cordului cu I123 Sensibilitatea baroreflexă cu fenilefrină Servopletismomanometria.

IMPLICAŢII CLINICE ALE NAC Riscul de mortalitate prin aritmii cardiace şi moarte subită (în 5 ani 16-50% din pacienţii cu DZ) Atenţie la hipoglicemii care dau disfuncţii NAC! Ischemia miocardică silenţioasă şi cardiomiopatia diabetică Infarct miocardic silenţios-atenţie la semnele sugestive: dispnee cu debut acut, fără tuse, fatigabilitate severă, greaţă, vărsături Instabilitate cardiovasculara intraoperator şi perioperator-necesită suport vasomotor (cade frecvenţa cardiacă, cade TA) Accidentul vascular cerebral. NAC este factor predictiv pentru AVC concomitent cu vârsta şi HTA

STRATEGII TERAPEUTICE Măsuri generale Controlul glicemic riguros reduce riscul ND cu 50%. Tratamentul intensiv reduce NAC şi microalbuminuria. Stilul de viaţă Exerciţii fizice Dietă Scădere ponderală scad NAC cu 15-20%

Terapia farmacologica in PNPD este terapia durerii: Antidepressants Anticonvulsants Selective serotonin reuptake inhibitors Narcotic analgesics Topical agents such as capsaicin and lidocaine patches Duloxetine, Pregabalin cele mai uzitate si aprobate FDA

Tratament nefarmacologic al hipotensiunii ortostatice Evitarea modificărilor posturale bruşte Evitarea medicamentelor ce agravează hTA Prânzuri mici repetate pentru a evita hTA postprandială Evitarea eforturilor de întindere Contramanevre fizice: încrucişarea MI, aşezare în poziţie ghemuită, pompă musculară

Tratament farmacodinamic al hipotensiunii ortostatice Midodrina, antagonist al receptorilor α1 adrenergici-2,5-10 mg x 3/zi Fludrocortizon acetat-mineralocorticoid cu durată lungă de acţiune, creşte sensibilitatea vaselor arteriale la catecolaminele circulante-0,05 mg/zi până la 0,2 mg/zi. Efecte secundare: HTA în clinostatism, agravează insuficienţa cardiacă congestivă Benfotiamina (Milgamma)-stimulează sistemul pentozfosfaţilor, reducând stressul oxidativ; doza zilnică:oral 100 mg x 3/zi; i.m. Milgamma N fiole 2 ml, o fiolă/zi, în cure repetate.

CONCLUZII ND este o complicaţie cronică severă a DZ şi un factor predictiv independent de mortalitate prin b.c.v. NAC se asociază cu un pronostic nefavorabil şi cu calitate scăzută a vieţii. Hiperglicemia are rolul central în patogeneza ND. Tratamentul ND este dificil, beneficiul major îl aduc corectarea stilului de viaţă şi controlul glicemic.