ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΖΩΩΝ 14/05-6-2014 Π.Παπαζαφείρη Κυτταρική επικοινωνία ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΖΩΩΝ 14/05-6-2014 Π.Παπαζαφείρη Κυτταρική επικοινωνία Τρόποι επικοινωνίας των κυττάρων Κυτταρική επικοινωνία: από τη νευρική στην ενδοκρινική σύνδεση Ορμόνες: είδη, υποδοχείς, σηματοδότηση, ρύθμιση ΣΗΜΑ: Αναγνώριση Μεταγωγή Ενεργοποίηση Απόκριση Λήξη

Τα συστήματα των ορμονών στον άνθρωπο

Τρόποι κυτταρικής επικοινωνίας

Παρακρινής μεταβίβαση σήματος Ταχύτητα ενδοκυττάρωσης, ενζυμική επεξεργασία και ακινητοποίηση από την εξωκυττάρια ουσία καθορίζουν την παρακρινή μεταβίβαση σήματος

Το ενδοκρινές και το νευρικό σύστημα έχουν σημαντικές ομοιότητες Είναι –και τα δύο- συστήματα για τη μετάδοση σημάτων Λειτουργούν στη βάση διέγερση-απόκριση Μεταδίδουν σήματα τα οποία είναι τοπικά και ειδικά ή έχουν γενικευμένη επίδραση Παίζουν ουσιαστικό ρόλο στο συντονισμό των φυσιολογικών διαδικασιών

Η στενή σχέση ανάμεσα στο νευρικό σύστημα και το ενδοκρινές σύστημα φαίνεται από τα κοινά τους χαρακτηριστικά Οι νευρώνες και τα ενδοκρινή κύτταρα εκκρίνουν ορμόνες στην κυκλοφορία ....δημιουργούν δυναμικά και μπορούν να εκπολωθούν Μερικά πεπτίδια μπορούν να έχουν διπλό ρόλο (εκκρίνονται από ενδοκρινή κύτταρα αλλά και από νευροεκκριτικά) Το ίδιο κύτταρο μπορεί να παράγει βιογενείς αμίνες (νευροδιαβιβαστές) και μόρια πεπτιδικών ορμονών

Στους πολυκύτταρους οργανισμούς, τα κύτταρα πρέπει να επικοινωνούν μεταξύ τους ώστε να συντονίζεται η ανάπτυξη, η διαφοροποίηση και ο μεταβολισμός τους. ΟΡΜΟΝΕΣ Οι ορμόνες είναι μόρια σηματοδότησης που μεταφέρονται με την κυκλοφορία του αίματος (ενδοκρινής δράση), με τους νευράξονες και την κυκλοφορία (νευροενδοκρινής) ή με τοπική διάχυση (παρακρινής ή αυτοκρινής)

Σύνθεση πεπτιδικών ορμονών Η σύνθεση των πολυ-πεπτιδικών ορμονών πραγματοποιείται με τη μεταγραφή-μετάφραση του αντίστοιχου γονιδίου. Το πρωταρχικό προϊόν είναι μια προορμόνη η οποία υποβάλλεται σε μετα-μεταφραστική επεξεργασία ώστε να προκύψει η ώριμη ορμόνη Ο τρόπος έκκρισης νευροορμονών είναι ακριβώς ίδιος με αυτόν των νευροδιαβιβαστών Παρουσία εκκριτικών κυστιδίων υποδηλώνει πιθανή ενδοκρινική λειτουργία

Οι στεροειδείς ορμόνες συντίθενται από την χοληστερόλη με απλές ενζυμικές αντιδράσεις Οι κατεχολαμίνες και οι θυρεοειδικές ορμόνες συντίθενται από την τυροσίνη

Τα σημαντικότερα στάδια… επικοινωνίας (Οι χασματοσύνδεσμοι επιτρέπουν μεταβολική ή ηλεκτρική σύζευξη μεταξύ γειτονικών κυττάρων) Η αναγνώριση του υποδοχέα ακολουθείται από τη σύνδεση του προσδέτη με ιοντικούς δεσμούς, van der Waals και υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις Ακολουθεί χωροταξική αλλαγή στον υποδοχέα και ενεργοποίηση των εγγενών καταλυτικών δραστικοτήτων του υποδοχέα, ή αλληλεπίδραση με άλλα κυτταρικά συστατικά Τελικά, παράγεται ένας δεύτερος αγγελιαφόρος (δεύτερο μήνυμα) ή/και ακολουθεί ενεργοποίηση ενός καταλυτικού καταρράκτη

Το γενικό σχήμα της σηματοδοτικής ενεργοποίησης

Εξειδίκευση των υποδοχέων ως προς ένα χημικό αγγελιαφόρο Η εξειδίκευση των ορμονών επιτυγχάνεται με την παρουσία κατάλληλων υποδοχέων σε σχετικά μακρινά κύτταρα στόχους και έχει σημαντικό ρόλο σε φαινόμενα όπως η αύξηση, ο μεταβολισμός, η ομοιόσταση, η αναπαραγωγή … Συμμετέχει (η ορμονική δράση) στη διαμόρφωση συμπεριφοράς, στους εποχικούς κύκλους, στην αλληλεπίδραση περιβάλλοντος-οργανισμού Όροι που σχετίζονται με τη λειτουργία των υποδοχέων Εξειδίκευση Κορεσμός Συγγένεια Συναγωνισμός Ανταγωνισμός Αγωνιστής Κατιούσα ρύθμιση Ανιούσα ρύθμιση Υπερευαισθησία

Υποδοχείς και αντίστοιχες οδοί μεταγωγής σήματος Δίαυλοι ιόντων : ιοντικό ρεύμα Υποδοχείς συζευγμένοι με ετεροτριμερείς (αβγ) G πρωτεΐνες : α : ενεργοποιεί ένα ένζυμο βγ : ενεργοποιεί άμεσα τον τελεστή Καταλυτικοί υποδοχείς δράση κυκλάσης, κινάσης, φωσφατάσης Ενδοκυττάριοι υποδοχείς πρόσδεση σε ρυθμιστικές αλληλουχίες του DNA και αλλαγή της μεταγραφής

Μηχανισμοί δράσης μη λιποδιαλυτών αγγελιαφόρων σημάτων

κύκλος μιας πρωτεΐνης G, αναλυτικά

Αντιδράσεις που πυροδοτούνται από τις α-υπομονάδες της ενεργοποιημένης G πρωτεΐνης

Καταλυτικοί υποδοχείς

Υποδοχείς με δραστικότητα κινάσης της τυροσίνης

Η πρόσδεση του υποδοχέα προκαλεί διμερισμό και οδηγεί σε επαφή των περιοχών με δραστικότητα κινάσης που βρίσκονται στις ενδοκυτταρικές ουρές των μορίων του υποδοχέα. Το αποτέλεσμα είναι η ενεργοποίηση των κινασών που φωσφορυλιώνουν η μια την άλλη σε αρκετές πλευρικές αλυσίδες τυροσίνης που λειτουργούν σαν ειδικές θέσεις πρόσδεσης για διαφορετικές ενδοκυττάριες σηματοδοτικές πρωτεΐνες.

σε πολλές περιπτώσεις μεταγωγής σήματος, το τελικό στάδιο είναι η φωσφορυλίωση μιας τελεστικής πρωτεΐνης

Μεταγωγή σήματος και γονιδιακή ρύθμιση Οι μεταγραφικοί παράγοντες που ενεργοποιούνται από τη σύνδεση πρώτων μηνυμάτων (χημικών αγγελιαφόρων) σε υποδοχείς της πλασματικής μεμβράνης, ρυθμίζουν τα λεγόμενα γονίδια πρωτογενούς απόκρισης (PRG) που μπορεί να είναι περισσότερα από ένα σε πολλές περιπτώσεις. Η πρωτεΐνη που επάγεται από το πρώτο γονίδιο αποτελεί μεταγραφικό παράγοντα άλλων γονιδίων

Η πορεία λιποδιαλυτών αγγελιαφόρων σημάτων (στεροειδείς ορμόνες)

Η οικογένεια των πυρηνικών υποδοχέων

Πυρηνικοί υποδοχείς Τουλάχιστον 32 γονίδια 2 υποοικογένειες 1η ετεροδιμερή ρετινοϊκό, θυρεοειδικές, βιταμίνη D 2η ομοδιμερή γλυκοκορτικοειδή, αλατοκορτικοειδή, ανδρογόνα, οιστρογόνα, προγεστερόνη

Ταχείες και βραδείες απαντήσεις σε εξωκυτταρικά σήματα Ανάπτυξη Κυτταρική διαίρεση Κίνηση Έκκριση Μεταβολισμός

Η καμπύλη δόσης-απόκρισης Σε δόσεις κορεσμού της ορμόνης, το αποτέλεσμα που παράγεται ορίζεται ως μέγιστη αποκριτικότητα Ο δείκτης ευαισθησίας των κυττάρων-στόχων είναι η συγκέντρωση της ορμόνης που απαιτείται για να υπάρξει το ήμισυ της μέγιστης απόκρισης

Η καμπύλη δόσης-απόκρισης Οι ορμονικές δράσεις δεν είναι φαινόμενα του τύπου «όλα ή τίποτα» Η καμπύλη δόσης απόκρισης είναι σύνθετη και συνήθως έχει σιγμοειδή μορφή Απαιτείται μια ελάχιστη συγκέντρωση της ορμόνης για υπάρξει μετρήσιμη φυσιολογική απόκριση Σε δόσεις κορεσμού της ορμόνης, το αποτέλεσμα που παράγεται ορίζεται ως μέγιστη αποκριτικότητα Ο δείκτης ευαισθησίας των κυττάρων-στόχων είναι η συγκέντρωση της ορμόνης που απαιτείται για να υπάρξει το ήμισυ της μέγιστης απόκρισης

Μεταβολές της καμπύλης δόση-απόκριση Ελάττωση της μέγιστης αποκριτικότητας Μείωση του αριθμού των κυττάρων στόχων Μείωση του αριθμού των υποδοχέων ανά κύτταρο-στόχο Μείωση της συγκέντρωσης του ενζύμου που ενεργοποιείται από την ορμόνη Αύξηση της συγκέντρωσης του μη συναγωνιστικού αναστολέα Μείωση της ευαισθησίας Μείωση της συγγένειας του υποδοχέα Μείωση του αριθμού των υποδοχέων Αύξηση του ρυθμού αποδόμησης της ορμόνης Αύξηση της συγκέντρωσης ανταγωνιστικών ορμονών

Τρόποι δράσης των ορμονών Ενδοκυτταρική αναγνώριση Επιφανειακή αναγνώριση Σε κυτταρικό επίπεδο, οι επιδράσεις των ορμονών μπορούν να αποδοθούν σε: Σύνθεση νέας πρωτεΐνης, Πυροδότηση μιας εκκριτικής δραστηριότητας Ενεργοποίηση ή καταστολή ενζύμων Αλλαγή στη διαπερατότητα της μεμβράνης Επαγωγή της μίτωσης

Η φυσιολογική δράση μιας ορμόνης Εξαρτάται από : Τη συγκέντρωση της ορμόνης Τον αριθμό των υποδοχέων Τη διάρκεια έκθεσης του κυττάρου στόχου Τις ενδοκυτταρικές συνθήκες Τα διαστήματα μεταξύ διαδοχικών εκθέσεων στην ορμόνη Τις επιδράσεις συναγωνιστικών ή ανταγωνιστικών ορμονών

Ρυθμός της ορμονικής έκκρισης Η διαθεσιμότητα μιας ορμόνης στα κύτταρα-στόχους εξαρτάται από τα επίπεδα συγκέντρωσής της στο πλάσμα, το ρυθμό απέκκρισής της και τη δέσμευσή της σε πρωτεΐνες Μηχανισμοί ελέγχου Οι μηχανισμοί ελέγχου είναι υπεύθυνοι για την διατήρηση της ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗΣ

Ολοκλήρωση των σημάτων Ενεργοποίηση της Υ μόνο όταν τα δύο σήματα Α,Β δράσουν ταυτόχρονα Η σύνδεση των ενεργοποιημένων Χ,Ζ μπορεί να επάγει την τελική κυτταρική απόκριση

Λήξη του σήματος Η σημαντικότερη αιτία για τη διακοπή μιας οδού μεταγωγής σήματος είναι η παύση της ενεργοποίησης του υποδοχέα και τα δεύτερα μηνύματα διασπώνται ή απομακρύνονται. Ο κυριότερος μηχανισμός παύσης της ενεργοποίησης ενός υποδοχέα είναι η μείωση της συγκέντρωσης του χημικού αγγελιαφόρου στην περιοχή του υποδοχέα, λόγω μεταβολισμού, πρόσληψης από γειτονικά κύτταρα ή διάχυσης. Άλλοι μηχανισμοί : 1) μείωση της συγγένειας του υποδοχέα με τον προσδέτη –συνήθως λόγω φωσφορυλίωσης του υποδοχέα, 2) ενδοκυττάρωση του συμπλόκου προσδέτη/υποδοχέα

Τέσσερις παράλληλες ενδοκυτταρικές οδοί μεταγωγής μηνύματος και οι μεταξύ τους διασυνδέσεις

Γενικά τα κύτταρα χρησιμοποιούν αρκετές οδούς μεταγωγής, συχνά επικαλυπτόμενες, για να εξασφαλίσουν τον έλεγχο της κυτταρικής απόκρισης Εξωτερικά σήματα: Οσμή, ιόντα, ορμόνες, αυξητικοί παράγοντες, νευροδιαβιβαστές, μεταβολικά προϊόντα, αλλά και φως, μηχανικά ή θερμικά ερεθίσματα Οι λιπόφιλες ενώσεις διαχέονται ή μεταφέρονται στο εσωτερικό των κυττάρων και συνδέονται με ενδοκυτταρικούς υποδοχείς

Στοιχεία αξιολόγησης Να αναφέρετε τους τρόπους με τους οποίους τα κύτταρα μπορούν να επικοινωνούν μεταξύ τους Να αναφέρετε τις κύριες κατηγορίες των χημικών αγγελιαφόρων Να περιγράφετε τις ομοιότητες και τις διαφορές μεταξύ του νευρικού και ενδοκρινούς συστήματος Να περιγράφετε τις διαφορές που παρουσιάζουν οι νευρο -εκκριτικοί νευρώνες από τους άλλους νευρώνες Να περιγράφετε πώς εξασκείται η δράση των χημικών αγγελιαφόρων Να αναφέρετε μερικά συστήματα δεύτερων μηνυμάτων Να αναφέρετε μερικές κατηγορίες υποδοχέων και τις αντίστοιχες οδούς μεταγωγής σήματος Να περιγράφετε πως επιτυγχάνεται η ολοκλήρωση και η λήξη των σημάτων

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αρχές Φυσιολογίας, 2η έκδοση. Berne RM and Levy MN, 1996. Επιμέλεια Ελληνικής Έκδοσης Ηλίας Κούβελας. Πανεπιστημιακές εκδόσεις Κρήτης 1999. Fundamentals of Anatomy and Physiology, 5th edition. Frederic H. Martini 2001. Prentice-Hall Inc. Σύγχρονη Ενδοκρινολογία. Μ. Μπατρίνος 1999. Ιατρικές Εκδόσεις Πασχαλίδης Φυσιολογία του Ανθρώπου και Μηχανισμοί των νόσων. Guyton and Hall. Επιμέλεια Ελληνικής Έκδοσης Α. Ευαγγέλου. Επιστημονικές Εκδόσεις Γρ. Παρισιάνος Endocrinology: An Integrated Approach. Nussey, S.S. and Whitehead, S.A. Oxford, UK: BIOS Scientific Publishers, Ltd; 2001.