Timusul ® Petru Cianga, UMF Iasi, 2011

TCR – T Cell Receptor

Interactiunea TCR – MHC/Ag

Structura timusului

Hormoni: - timozina A, B1, B2, B3, B4, B5; - timopoietina I si II; - THH – thymic humoral hormone; - timostimulina - timulina. * Epiteliul timic si posibil chiar si timocitele, produc glucocorticosteroizi: - inhiba activarea celulelor T - reglarea dezvoltarii limfocitelor T ? cresterea pragului necesar activarii prin TCR in procesele de selectie Mediatori non-timici. - interleukine - CSF - IFNγ - timozina α1 - zinc timulina

Celulele epiteliale: alte peptide - rol endocrin si neuroendocrin. *Limfocitele stimulate - molecule similare hormonilor ACTH, TSH, HCG, endorfine si enkefaline. Somatostatinele joaca un rol in productia hormonala timica. Functia hormonala timica - stimulata de catre hormonii tiroidieni si hipofizari, incluzand hormonul tiroidian, PRL si GH. Axa hipotalamo-hipofizo-timica → influenteaza productia de hormoni timici si transmitatori → regleaza functia imuna. *Rol similar pentru axa timo-pineala. Timocitele produc VIP (vasoactive intestinal peptide), care este implicat in functia timica. Timusul joaca un rol in cresterea somatica si in diferentiere, furnizand celule stem. Timozina B4 si B5 influenteaza hormonii din sistemul reproducator.

Structura timusului permite in mod ingenios schimburile si interactiunile complexe cu sistemul circulator. Lamina bazala care separa spatiile epiteliale si perivasculare: bariera timus-sange Previne macromoleculele din exterior sa intre in interiorul glandei → timusul nu se confrunta cu antigenele circulante → evita activarea limfocitelor T imature.

Ontogenia limfocitelor T

Procesele de selectie

Involutia timica

Pierderea tesutului glandular - „involutie” Proces controlat: hormoni gonadali, timici, hormoni corticosteroizi si sexuali + citokine *Involutia timica nu este nici intrinseca si nici ireversibila → dereglari induse de varsta a interactiunilor neuroendocrino-timice

Efectul corticosteroizilor

Timusul adult pare sa retina capacitatea de a contribui la producerea de limfocite T. Timusul functioneaza normal chiar si in a sasea decada de viata Exista dovezi chirurgicale care atesta absenta unei involutii complete a timusului chiar si la batrani. Timusul adult retine capacitatea de a stimula recuperarea limfocitelor T dupa transplantul medular, dupa chimioterapia anti-retrovirala administrata pacientilor HIV pozitivi sau post-chimioterapie oncologica.

Timus ← sistem neuroendocrin Axa glanda pituitara-timus. *Aceasta relatie se modifica odata cu varsta. Dezvoltarea timusului si imbatranirea - hormonul de crestere din glanda pituitara. Semnalele pozitive intiale – scad odata cu inaintarea in varsta → atrofierea timusului.

Anomalie de dezvoltare Aplazia timica Anomalie de dezvoltare Proces embriogenetic: a III-a punga branchiala si al IV-lea arc branchial. defect cromosomial transmitere mendeliana factori toxici sau metabolici. Asociata cu alte anomalii: absenta glandelor paratiroide, anomalii cardiace, ale esofagului, ale fetei.

Sindrom di George (1954) → anomalia DiGeorge (DGA): arhinencefalie, buza de iepure, gaura in palatul bucal, anormalitati diafragmatice, anus neperforat. Arcul aortic intrerupt si truncus arteriosus: ½ din malformatiile cardiace din DGA. DGA: monosomie 22q11 Sindrom CATCH 22: cardiac defects, abnormal faces, thymic hypoplasia, cleft palate, hypocalcemia. DGA → timus hipoplazic vs. aplazie (5%). In 10% din cazuri, imunodeficienta este incompatibila cu viata.

1. Timom chistic; 2. Timolipom

Timom, tip A (OMS); tip medular (Muller Hermelink) Timom, tip A (OMS); tip medular (Muller Hermelink). Celule epiteliale fusiforme, putine limfocite

Timom, tip B (OMS); tip cortical (Muller Hermelink) Timom, tip B (OMS); tip cortical (Muller Hermelink). Celule epiteliale voluminoase, poligonale, cu nucleoli proeminenti. Predomina limfocitele.

Miastenia gravis (MG) Defect de transmitere neuromusculara. 10/100000 – subestimare? Toate rasele – subtipurile clinice/localizare 20-30 ani (femei 3:1); 60-70 (barbati 2:1)

MG generalizata - muschii scheletici MG oculara - muschii oculari Ac anti-AchR: 85% pacienti MG generalizata 50% pacientii MG oculara. Ac anti-MuSK (muscle specific kinase) (IgG4): - 40% pacienti MG generalizata - absenti in forma oculara. *Aprox. 6% din pacientii cu MG generalizata nu prezinta Ac detectabili, in ciuda faptului ca prezinta simptome identice si raspund la tratament.

Alti auto-Ac: la majoritatea pacientilor cu timom, dar si la pacienti cu LOMG care nu au timom. Dintre cei care recunosc „muschii striati” Ac-anti-titin (in >95% din pacientii cu MG) sau ryanodine (cca. 40%). Ac neutralizanti fata de toate subtipurile de IFNα (>70%) si/sau IL-12 (>50%).

Microscopie electronica: autoAc de tip IgG localizati la interfata neuromotorie in miastenia gravis. Depozite de IgG alcatuite in gramezi discrete la nivelul membranei postsinaptice (x 13000)

Microscopie electronica: compus C9 localizat la interfata neuromotorie in miastenia gravis. Regiunea postsinaptica este denudata de nervul ei terminal, constand din debris-uri. Reactie intensa pentru C9 la nivelul acestora (x 9000).

blocada receptorilor

legarea incrucisata

Stimulare musculara repetitiva la 3Hz la intensitate supramaximala: reducerea amplitudinii raspunsului odata cu continuarea stimularii

Timoamele - unice printre neoplasmele umane prin capacitatea lor de a genera celule T mature si de a exporta un numar remarcabil de mare limfocite T in periferie. Cea mai inalta frecventa de afectiuni paraneoplazice autoimune. *Tumora este aparent implicata in autoimunizare

Tip A - PRCA (pure red cell aplasia) si hipogammaglobulinemia. Tip B2 - MG Asocierea exclusiva cu MG si aplaziile medulare sugereaza o anumita directionare a procesului de selectie, sau chiar imunizare activa in cadrul timomului. Celulele mioide sunt rare/absente in timoame si AchR sunt nedetectabili → celulele epiteliale neoplazice autoimunizeaza celulele T impotriva subunitatilor AchR si acestea initiaza un raspuns specific in anticorpi dupa ce au fost exportate. *Autoimunizarea aparenta impotriva IFNα si IL-12 din timoame atat de diferite precum A si B2 implica celulele ubicuitare precum Celule Dendritice si Macrofage.

Procese anormale de selectie pozitiva si negativa → celule T autoreactive. *epitopi de AchR exprimati la nivelul timoamelor *nivele scazute de MHC II *celulele epiteliale de timom pot prezenta peptide de AchR limfocitelor T in cultura De vreme ce moleculele de AchR nu au fost detectate in conformatia lor nativa si celulele B sunt foarte rare in timoame, s-a presupus ca aceste limfocite T migreaza in periferie unde stimuleaza productia de de Ac anti-AchR.

Dereglari hematologice cu origine timica

Aspecte microscopice ale teratoamelor

Stadializarea timoamelor si a carcinoamelor timice (Masoka)

Tumori neuroendocrine timice

Afectarea functiei timusului odata cu varsta - unul dintre factorii care contribuie la cresterea morbiditatii si mortalitatii la batrani prin: afectiuni infectioase, afectiuni autoimune neoplazii