FARMAKOLÓGIA Diabetes mellitus

PACIENT 62 ročná dôchodkyňa mala diagnostikovaný diabetes mellitus 2 typu pred 5 rokmi. Užíva Maninil 1,75 mg denne. Pre vysoký krvný tlak má predpísaný Vasocardin (metoprolol) 2x50 mg denne a Moduretic (50 mg hydrochlórotiazid – 5 mg amicloton) 1 tbl ráno. Diétu sa snaží dodržiavať, avšak ľahko priberá, pri výške 165 cm váži 85 kg. Fajčí 5-10 cigariet denne a na kontroly chodí nepravideľne, pretože opatruje dcére deti. Pri kontrole na vašej ambulancii ste namerali krvný tlak 155/95 mmHg, glykémia z prsta bola 14 mmol/l, v moči cukor +++. HbA1c 7.8% Z anamnézy: lieči sa na hypertenziu asi 10 rokov, alergie neudáva, v rodinnej anamnéze dlhovekosť

POZNÁMKA - Hemoglobín A1c = β-1-N-deoxyfruktozyl hemoglobín (DOF). je výsledkom neenzýmového naviazania molekuly glukózy na N - terminálovú amínokyselinu valín molekuly ľudského hemoglobínu A. Naväzovanie molekuly glukózy sa deje kontinuálne počas celého života erytrocytu. Je závislé na koncentrácii glukózy a na trvaní expozície erytrocytu glukóze. Jeho koncentrácia zodpovedá priemernej koncentrácii glukózy v predchádzajúcom období asi 6-8 týždňov a poskytuje lepšiu informáciu o dlhodobej kompenzácii diabetu ako stanovenie samotnej glukózy v krvi. Výborná kompenzácia < 47,5 mmol DOF / mol Hb (< 6,5 % HbA1c ) Uspokojivá kompenzácia 47,5 – 58 mmol DOF / mol Hb (6,5 – 7,5 % HbA1c) Neuspokojivá kompenzácia > 58 mmol DOF / mol Hb (> 7,5% HbA1c)

DM – definícia, prevalencia chronické metabolické ochorenie podmienené absolútnym alebo relatívnym nedostatkom inzulínu (prípadne ich kombináciou) Komplexná metabolická porucha ! vo svete cca 370 miliónov diabetikov stúpajúca incidencia hlavne DM 2.typu (90-95%)

Klasifikácia DM DM 1.typ DM 2.typ Gestačný DM Iné špecifické typy DM (napr. MODY-dedičné formy viazané na mitochondrie, liekmi indukovaný DM - glukokortikoidy, β-blokátory, tiazidy)

HYPERGLYKÉMIA Zvýšennie postprandiálnej glykémie o 1 mmol/l zdvojnásobuje relatívne riziko úmrtia (!)

HYPOGLYKÉMIA Život ohrozujúci stav ! Úmrtnosť asociovaná s liečbou 4.3 - 10%! PROBLÉM: Hypoglykemizujúca liečba vs. dynamika glykémie počas dňa – striedanie hypo a hyperglykémií Fenomén neuvedomovania hypoglykémie

INZULÍNOVÁ REZISTENCIA

„Perorálne“ antidiabetiká - minimum 1. Stimulátory sekrécie inzulínu a. deriváty sulfonylurey b. nesulfonylureové stimulátory 2. Inzulínové senzitizéry a. biguanidy (metformín) b. tiazolidíndióny (glitazóny) 3. Nové antidiabetiká – inkretínový princíp - glukuretiká

Deriváty sulfonylurey stimulácia sekrécie endogénneho inzulínu účinok závisí od funkčných B-buniek pankr. v monoterapii alebo v kombinácii väzba na albumín > 90% = interakcie !!! NÚ - hypoglykémia (pozor interakcie s NSA, alkoholom, warfarínom) riziko hypoglykémie hlavne glibenklamid, menej glipizid a gliklazid

Deriváty sulfonylurey efektivita - len ak prítomné funkčné beta-bunky  problém – zlyhanie liečby: primárne – genet. polymorfizmy sekundárne – vyčerpanie funkcie pankreasu liečbou

Deriváty sulfonylurey blok ATP senzitívnych draslíkových kanálov väzba na vysokoafinitné SU receptory  depolarizácia - vstup Ca2+  sekrécia inzulínu SU receptor (SUR)- patrí do skupiny transmembránových proteínov –transportérov zo skupiny ABC (ATP-Binding Cassette transporter), slúži výhradne ako regulátor iónových kanálov

SU RECEPTOR ATP senzitívne draslíkové kanály – K ATP kanály: B-bunky panreasu (SUR1) hladké svalové bunky – cievy (SUR2B) kardiomyocyty(SUR2A) (u zvierat - spomalenie repolarizácie myokardu, vazokonstrikcia) selektivita pre SUR1- najvyššia gliklazid a meglitinidy

POROVNANIE DERIVÁTOV SULFONYLUREY Tmax T1/2 väzba na bielkoviny poznámka glibenklamid 4 hod 10 hod  nie starší ľudia, riziko hypoglykémie glipizid 6-12 hod 3-7 hod 98-99% SUR selektivita gliquidon 2-3 hod 1,5 hod aj renálna insuficiencia glimepirid* 2,5 hod 5-9 hod 99% antiagregačný efekt, gliklazid* 4-6 hod 12-16 hod 95% antifibrinolytický efekt, prednosť ak DM retinopatia * SUR selektivita

NESULFONYLUREOVÉ SEKRETAGOGA krátkodobá stimulácia sekrécie inzulínu = vplyv na postprandiálnu glykémiu Minimálny efekt na lačné glykémie podávanie pred hlavnými jedlami (3x) nevhodné ak je ťažšia funkcie pečene, obličiek väčšinou v kombinácii s metformínom NÚ – hypoglykémia – menej ako sulfonylurea repaglinid, nateglinid, mitiglinid

↓ glukoneogenéza v pečeni Biguanidy - metformín inzulínový senzitizér - znižuje hyperglykémiu ↓ glukoneogenéza v pečeni  citlivosť tkanív na inzulín – periféria – svaly, tuk ↓ vychytávanie glukózy v (črevo) ↓ hladinu aterogénnych lipidov (TAG, LDL, VLDL)

Biguanidy - metformín liek 1. voľby v liečbe DM 2.typu (metabolický syndróm)  redukcia hmotnosti/nepriberanie nestimuluje apetít (anorektický efekt?)  nevedie k hypoglykémii (!)

BIGUANIDY -  gastrointestinálne poruchy - často - hnačky, nauzea, anorexia, - zvyčajne prechodné, na začiatku liečby riešenie – lieková forma XR - na princípe difúzneho systému s ochranným gélom s riadeným (dvojfázovým) uvoľňovaním liečiva, užiť večer s jedlom

BIGUANIDY -  - ! riziko – ak riziko hypoxie tkanív ! inhibujú obrat laktátu = laktátová acidóza zriedkavý NÚL, potenciálne fatálna - ! riziko – ak riziko hypoxie tkanív !  závažná porucha pečene, obličiek, šok, srdcové zlyhanie, pľúcne choroby s hypoxiou Prerušiť liečbu 48 hodín - pred RTG kontrastným vyšetrením - pred operáciou !

Tiazolidíndióny (glitazóny) ? Inzulínové senzitizéry znižujú hypreglykémiu aktivácia jadrového receptora PPARy (transkripčný faktor) ↑ citlivosť tkanív na inzulín ↓ TAG, ↑ HDL

Tiazolidíndióny (glitazóny) - NÚL ? ↑ hmotnosti (redistribúcia tuku) retencia tekutín = edémy, srdcové zlyhanie, osteoporóza, u rizikových pac. možné ↑ KV mortality !! nie 1.voľba, iba v kombinácii s inými PAD

Rosiglitazón EMA: pozastavenie registrácie pre potenciálne riziko ischemických KV príhod (akútny IM, NCMP !!!) FDA: len obmedzenie používania

PIOGLITAZÓN Francúzska lieková agentúra (AFSSAPS) oznámila 9.6.2011 pozastavenie používania liekov s obsahom pioglitazónu na základe nových údajov z epidemiologickej štúdie, poukazujúcich na zvýšené riziko karcinómu močového mechúra. Dňa 10.6.2011 nemecká lieková agentúra (BfArm) oznámila prijatie rovnakého opatrenia ako Francúzsko. Podľa vyhlásenia Európskej liekovej agentúry (EMA) v súčasnej dobe prebieha posúdenie prínosov a rizík tohto liečiva 

Inhibítory črevných glukozidáz (akarbóza) pomocná liečba inhibícia disacharidáz v tenkom čreve = spomalenie hydrolýzy zložených cukrov vplyv len na postprandiálnu glykémiu časté NÚ - flatulencia, hnačka, bolesti brucha menej používané, len v kombinácii

NOVÉ ANTIDIABETIKÁ 1. Analógy GLP-1 a Inhibítory DPP-4 (gliptíny) 2. Glukuretiká 3. Iné – len FDA agonisty D2 receptora (bromokryptín s rýchlym uvolňovaním), sekvestranty žlčových kyselín (colesevelam)

INKRETÍNY polypeptidy – hormóny, secernované črevnými bunkami plazmatický polčas 2–7 minút glucagon-like peptid 1 ( GLP-1) a glucose-dependent insulinotropic polypeptid/ gastric inhibitory polypeptid (na glukóze závislý inzulínotropný peptid, GIP) vplyv na sekréciu inzulínu závisle od glykémie postprandiálna supresia sekrécie glukagónu vplyv na evakuáciu žalúdka

INKRETÍNOVÝ EFEKT Perorálne podanie glukózy stimuluje sekréciu inzulínu viac ako venózne Vysvetľuje sa gastrointestinálnymi hormónmi – inkretínmi Výrazne je oslabený pri diabete 2. typu

Inkretínové mimetiká a gliptíny na báze GLP-1 nízke riziko hypoglykémie nevedú k priberaniu na hmotnosti v kombinácii s metformínom Gliptíny - Inhibítory DPP4 (dipeptidyl peptidázy): inhibujú degradáciu GLP – predlžujú jeho efekt

ÚČINKY : zvyšujú sekréciu inzulínu spomaľujú vyprázdňovanie žalúdka = účinky Glukagon like peptidu (GLP-1, inzulínotropný peptid): zvyšujú sekréciu inzulínu spomaľujú vyprázdňovanie žalúdka urýchľujú pocit sýtosti stimulujú neogenézu beta-bb pankreasu

AGONISTY GLP-1 DPP-4 inhibítory podanie subkutánne orálne T1/2 Do 24 hodín 3-6 hodín Pôsobenie cez: Výlučne GLP-1R GLP-1R, GIPR, iné Aktivácia GLP Farmakologická potenciácia GLP -1R Predĺženie účinku GLP-1 a GIP Inzulínová sekrécia  (glukózodependentná) áno pro/Inzulínová biosyntéza Áno, ale slabšie Glykémia nalačno  1,4 – 3,4 1 - 1,4 Glykémia postprandiálne  Áno, menej Glukoagón statický efekt (glukózodependentný) Redukcia HbA1c  0,8 – 1,8% Cca 0,5 – 1,1% Redukcia hmotnosti  Sýtosť, strata hmotnosti Neutrálny efekt Masa  buniek (experiment) robustný pravdepodobný Zlepšenie  bunkovej odpovede in vivo, človek  NÚL Nauzea, vracanie Dobre tolerované

Inkretínové mimetiká a gliptíny 1. Analógy GLP-1 = exenatid  s.c. aplikácia 2. Inhibítory DPP-4 (gliptíny) = sitagliptín, vildagliptín, saxagliptín, linagliptín  p.o. aplikácia

NOVŠIE ANALÓGY GLP-1 EXENATID QW LIRAGLUTID (Victosa) depotná forma exenatidu inkorporovaná do mikrosfér podávanie 1x týždenne, lepšia GIT tolerancia LIRAGLUTID (Victosa) Non prandiálny – bez súvislu s potravou Kardioprotektivita LIXISENATID (Lyxumia) ALBIGLUTID (Tanzeum) DULAGLUTID (Trulicity)

http://www. e-coretvasa http://www.e-coretvasa.cz/obsah-cisel/2015/2/nove-pozadavky-na-zajisteni-kardiovaskularne-bezpecne-lecby-pacientu-s-diabetem-2-typu

NEŽIADUCE ÚČINKY najčastejšie GIT (nauzea, vracanie, bolesti brucha) vyšší výskyt infekcií (nazofaryngeálne, močové) zlyhanie srdca (saxagliptin, alogliptin) bolesti kĺbov (DPP-4) akútna pankreatitída (najmä GLP analógy - exenatid) súvis - vyšší výskyt obezity, hypertriglyceridémie a cholecystolitiázy pri DM nutná edukácia pacienta príznaky intenzívna bolesť brucha - vyžarovanie do chrbta...

PRAMLINTID (?) injekcie s.c., analóg humánneho amylínu – neuroendokrinný hormón  – je amyloidogénny, toxicita  postprandiálne uvolňovanie glukagónu  postprandiálne uvolňovanie pankreatických enzýmov sýtosť (receptory v hypotalame) indikácia - kombinácia s inzulínom (DM1 aj 2) NÚL - hypoglykémie

GLYKOZÚRIA AKO LIEČBA? Symptóm neliečenej choroby Riziko mykotických IMC Progresia renálneho zlyhania

OBLIČKY A METABOLIZMUS GLUKÓZY 20% celkovej glukoneogenézy Filtrácia + reabsorpcia 180 g glukózy/deň Transportné systémy SGLT-2 – 90% reabsorpcie, len proximálny tubulus (segment 1 a 2) SGLT-1 – oblička – prox tubulus – segment 3, myokard, mozog, tenké črevo (vstrebávanie glukózy a galaktózy).... DM 2.typu – porucha – zvýšená reabsorpcia glukózy v proximálnom tubule (adaptácia na zvýšenú ponuku glukózy v ultrafiltráte -  počtu SGLT-2)

GLYKOZÚRIA AKO LIEČBA? Familiárna renálna glykozúria – aj viac ako 100 g pro die Mutácia génu pre glukózové transportéry SGLT2 Obličky - histológia, funkcia (GFR, tubuli) v norme, bez incidencie uroinfektov, diabetu, obličkového zlyhania

ZLOVESTNÝ OKTET (DeFronzo, 2009)

GLUKURETIKÁ Florizín – prvý, neselektívny Inhibícia selektívna - SGLT2 (sodium glucose co-transporter) = „gliflozíny“ akcentovaná glykozúria, pokles hyperglykémie – glukotoxicity pokles telesnej hmotnosti mierny pokles TK (akcentovaná diuréza, efekt na transport nátria)

GLUKURETIKÁ Dapagliflozín, Canagliflozín, Empagliflozín...

NEŽIADUCE ÚČINKY NÚL – IMC, mykotické – cca 5-9% liečených Dehydratácia, hypotenzia, únavnosť – starší ľudia Ketoacidóza – frekvencia 0,1% liečených Nadprodukcia glukózy vs deficientne zužitkovanie je odlišná od ketoacidózy typickej pre diabetes 1. Typu Menej výrazný deficit inzulínu (resp inzulínová rezistencia) je euglykemická (pri normoglykémii) má miernejší priebeh ! Ak sa vyskytne nauzea  kontrola na ketolátky !!! Typická ketoacidóza DM1 častejšie u mladých dievčat/žien typicky sa objavuje nauzea hyperglykémia menej ako 16 mmol/l až normoglykémia Redukované dávky inzulínu, redukcia príjmu sacharidov v potrave (pre nauzeu nevie jesť) akcelerácia nadprodukcie ketolátok a metabolickej dekompenzácie smerom ku ketoacidóze stav sa zhoršuje dehydratáciou /depléciou objemu pri pretrvávajúcej glykozúrii a zvracaní/.

INZULÍN A INZULÍNOVÉ ANALÓGY

Inzulíny 1. Identické s humánnym - príprava metódou rekombinantnej DNA (Humulin - HM) 2. Inzulínové analógy (zámena, zmena poradia alebo typu AK) = výhodnejšia farmakokinetika

;

Inzulíny podľa dĺžky pôsobenia A. Krátkodobé (aj tzv. kryštalické inz.*):  rýchly nástup účinku (15 - 30 min.)  pôsobenie 3 - 6 hod.  rozpustné vo vode  s.c. alebo i.v. podávanie (akútne stavy vyžadujú i.v. podanie !!!) *Inzulín kryštalizovaný v prítomnosti zinku

Inzulíny podľa dĺžky pôsobenia B. Intermediárne (tzv. NPH) :  pomalší nástup účinku (1 - 3 hod.)  pôsobenie 4 - 12 hod.  suspenzie  výlučne s.c. podávanie (po i.v. podaní riziko embolizácie !!)

Inzulíny podľa dĺžky pôsobenia B. Prolongované :  pomalý nástup účinku (3 - 4 hod.)  pôsobenie 10 - 24 hod.  suspenzie  výlučne s.c. podávanie

Inzulínové analógy Inzulíny lispro, aspart, glulysine  nástup účinku do 15 min., pretrváva krátko (cca 1 hod.)  možnosť podania bezprostredne pred jedlom Inzulíny glargín, detemir  pôsobia 16 – 24 hod.  stačí podať 1-2xdenne

FARMAKOKINETICKÉ ROZDIELY nástup max trvanie lispro, aspart 0,25 h 1-1-5 4-5 insulin regular 0,5 2-4 h 6-8 NPH 1 4-6 10-12 glargine, detemir – dlhodobé, bezvrcholový efekt

POROVNAJ – INZULÍN FYZIOLÓGIA bazálna sekrécia - 40-50% celkového množstva, uvoľňuje sa v malých množstvách počas celého dňa Úloha - zabrániť vzostupu glykémie nalačno maximálne hodnoty dosahuje nadránom a pred večerou, minimálne hodnoty okolo obeda a medzi polnocou a 3 hodinou ráno. prandiálna sekrécia (stimulovaná jedlom) ktorá tvorí asi 50-60% dennej produkcie inzulínu odpoveď na príjem potravy nástup prandiálnej sekrécie je rýchly (maximum účinku do 20-30 minút), Do 2-3 hodín sa vracia na pôvodne hodnoty bazálnej sekrécie.

INZULÍN DUGLUDEC Degludec – Tresiba  ultradlho pôsobiaci 40 hodín (!), aktívny pri fyziologickom pH, sulubilné multihexaméry veľmi stabilný, predikovatený účinok, nízka variabilita, Menej hypoglykémií (! nočné !! ) podávanie 1x denne, aj rôzna časť dňa

INZULÍN DUGLUDEC

Inzulínové režimy konvenčný režim 1-2 s.c. injekcie/deň  u DM 2.typu po zlyhaní liečby PAD alebo kombinácia inzulín+ PAD intenzifikovaný režim  štandard pri DM 1.typu  pri DM 2.typu pri neúspechu konvenčného režimu špeciálne situácie (závažná infekcia, operácia, metabolická acidóza)

Intenzifikovaný režim najlepšie napodobňuje fyziologickú sekréciu inzulínu dôležitá edukácia pac. (selfmonitoring) najčastejšie 4-5 s.c. injekcií/deň intermediárny inz. len V alebo R-V, krátkoúčinný inz. pred hlavným jedlom R-O-V

Aplikačné formy inzulínu injekcie inzulínové perá inz. pumpa

Inzulínová pumpa kontinuálne s.c. podávanie inzulínu („infúzia“) len u dobre spolupracujúcich pacientov po adekvátnej edukácii najlepšia kompenzácia diabetu v prípade kombinácie so senzorom na monitorovanie glykémie automatická úprava dávok

NÚ inzulínu hypoglykémia: ↑ dávka, nedostatočný príjem potravy, interakcia s alkoholom, fyzická námaha lipodystrofia: u humánnych zriedkavo priberanie: pri ↑ denných dávkach inzul. u DM 2.typu lokálna alergia: zriedkavo

Indikácie inzulínovej liečby DM 1.typ DM 2.typ  strata účinnosti PAD  chirurgické výkony, interkurentné ochorenia, akútna dekompenzácia gravidita stavy po pankreatektómii, pankreatitíde