Ainevahetushaiguste diagnoosimise võimalused ja hetkeseis Eestis Katrin Õunap TÜ Lastekliinik, pediaatria õppetool TÜ Kliinikumi ühendlabor

I grupp - "Intoksikatsiooni" tüüpi haigused Neid haigusi põhjustab ühe intermediaalse a/v ahela katkemine ja selle tagajärjel kogu organismis toksiliste vaheainete kuhjumine. alternatiivse a/v tee ülekoormus Aine 1 Aine 2 blokk

I grupp - "Intoksikatsiooni" tüüpi haigused Kliinilised sümptoomid Kliinilise pildi avaldumisele eelneb sümptoomide vaba periood Intoksikatsioon võib olla: äge (oksendamine, letargia, kooma, maksa puudulikkus)  ägedalt haige vastsündinu krooniline (progresseeruv psühhomotoorse arengu mahajäämus, silma kahjustus jne.)  psühhomotoorses arengus mahajäämud laps Saudubray and Charpentier. Clinical Phenotypes: Diagnosis/Algorithms. 1995

Teadvushäirete süvenemine Ägedalt haige vastsündinu respiratoorne distress ? sepsis ? meningiit ? aju verevalum ? hingamishäired ketoneemiline oksendamine ? lihastoonuse muutused, treemor, krambid pülorostenoos ? lehmapiima talumatus ? oksendamine,ketonuuria Teadvushäirete süvenemine oksendamine fontäänina halb imemine, isutus

I grupp - "Intoksikatsiooni" tüüpi haigused Laboratoorsed analüüsid Mittespetsiifilised uriini analüüsid: Ebameeldiv lõhn  üle 10 erineva haiguse Värvus: must  alkaptonuuria punane  porfüruuria sinine  indikaanuuria Redutseerivad ained (Benedicki reaktsioon) positiivne test  Galaktoseemia Ketohapped (dinitrofenüülhüdrasiini test) positiivne test  orgaanilised atsiduuriad Sulfiidid positiivne test  homotsüstinuuria, tsüstinuuria, sulfiid oksüdaasi puudulikkus

I grupp - "Intoksikatsiooni" tüüpi haigused Laboratoorsed analüüsid Vereseerumi uurimine: üldvere analüüs elektrolüüdid (Na, K, Cl) kaltsium glükoos happe-alus tasakaal ammoonium (NH3) laktaat, püruvaat* ketokehad (3-OH butüraat, atseetoatsetaat)* kusihape * Eestis hetkel ei tehta

I grupp - "Intoksikatsiooni" tüüpi haigused Humoraalsed häired atsidoos ketoos laktaadi NH3 diagnoosi hüpoteesid 0 + 0 0 “vahtrasiirupi tõbi” + + 0 + orgaanilised atsiduuriad 0 0 0 + uurea tsükli defektid + + + 0 laktaatatsideemiad türosineemia galaktoseemia 0 0 0 0 mitteketootiline hüperglütsineemia Saudubray and Ogier. Clinical Approach to Inherited Metabolic Disordes, 1990.

I grupp - "Intoksikatsiooni" tüüpi haigused Humoraalsed häired Anioonide tühiku hindamine: [Na+ + K+] - [HCO3- + Cl-] < 20-25 mmol/l

I grupp - "Intoksikatsiooni" tüüpi haigused aminoatsidopaatiad: fenüülketonuuria  vastsündinute skriining (FA test) “vahtrasiirupi tõbi”, homotsüstinuuria, türosineemia uurea tsükli defektid: OTC puudulikkus Diagnostika  aminohapete kvantitatiivne analüüs orgaanilised atsiduuriad: metüülmalonaat-, propionaat-, isovaleriaatatsideemia süsivesikute a/v häired: galaktoseemia, fruktoseemia Diagnostika  orgaaniliste hapete vedelikkromatograafia või gaaskromatograafia/MS

I grupp - "Intoksikatsiooni" tüüpi haigused Välismaalt tellitud analüüsid Orgaaniliste hapete gaaskromatograafia/MS 134 Tandem MS skriining kuivatatud vereplekist (aminohapete ja acyl-karnitiinide profiil) 83 Testid galaktoseemia kinnitamiseks: 15 Uriini mono- ja disahhariidide analüüs Beutler test Allopurinooli koormuskats 2 Biotinidaasi test 7 Fruktoseemia DNA test 2 Neurotransmitterite analüüs 2

I grupp - "Intoksikatsiooni" tüüpi haigused 1990-2003 diagnoositud haiged Fenüülketonuuria 34 (40% kõigist a/v h.) 20 last vastsündinute skriiningprogrammist 13 hilisdiagnoosiga last (1990-1992) 1 sünnieelselt diagnoositud Galaktoseemia 6 Uurea tsükli defektid 5 Ornitiin transkarbamülaasi defitsiitsus 3 Lüsinuuriline valgu talumatus 2 Orgaanilised atsiduuriad 3 Alkaptonuuria 2 Metüülmalonaat atsiduuria 1

I grupp - "Intoksikatsiooni" tüüpi haigused 1990-2003 diagnoositud haiged Aromaatsete L-aminohapete dekarboksülaasi puudulikkus 2 Dihydropteridiin reduktaasi puudulikkus 1 I tüüpi türosineemia 1 Hüperornitineemia 1 “Vahtrasiirupi” tõbi 1 Pärilik fruktoosi talumatus 1

Fenüülketonuuria esinemissagedus Eestis on ligikaudu 1:6800 vastsündinu kohta

Klassikalise galaktoseemia esinemissagedus Eestis on ligikaudu 1:20 000 vastsündinu kohta

II grupp - Ladestushaigused Nende korral on häiritud suurte kompleksete molekulide süntees või lagunemine. Kliinilised sümptoomid on püsivad ja aeglaselt progresseeruvad. Kliinilises pildis on iseloomulik: Nähtavate talletussümptoomide olemasolu Kaasasündinud väärarengute ja anomaaliate esinemine

II grupp - Ladestushaigused: Lüsosomaalsed haigused Peroksisomaalsed haigused Kaasasündinud glükosüülimise defektid (CDG)

II grupp - Ladestushaigused: 1. Lüsosomaalsed haigused 4 kuu vanune tütarlaps Sündinud I normaalsest rasedusest vaakum-ekstraktsiooni teel Apgari hinne 7/8 palli Neonatoloogia osakonnas taastusravil spastilisuse tõttu Uriini a/v skriiningtestid: positiivne test MPS suhtes!

II grupp - Ladestushaigused: 1. Lüsosomaalsed haigused MPS IIIA Sanfilippo s.

II grupp - Ladestushaigused: 1. Lüsosomaalsed haigused I sünnitus, sünnikaal 3500g, ajaline, Apgar 8/9 Sünnijärgselt laugude, labajalgade ja säärte turse 1 kuuselt maakonnahaiglas tursesündroomi tõttu 4 kuuselt opereeriti hydrocele testis sinistra

II grupp - Ladestushaigused: 1. Lüsosomaalsed haigused 6 kuuselt uuringutel Tartu lastekliinikus: Arengus mahajäämus Tursesündroom Suhteliselt jämedad näojooned, näo turselisus Hirsutism Maksa ja põrna suurenemine Parempoolne kubemesong Lihashüpotoonia GM1-gangliosidoos

II grupp - Ladestushaigused: 1. Lüsosomaalsete haiguste diagnostika Kliiniline pilt  talletussümptoomide olemasolu Kliinilise sümptoomide täpne tekkeaeg

II grupp - Ladestushaigused: 1. Lüsosomaalsete haiguste diagnostika Kliiniline pilt  talletussümptoomide olemasolu Kliinilise sümptoomide täpne tekkeaeg Rö-uuring  “dysostosis multiplex” Selgoo nimmepiirkonnast külgprojektsioonis Labakäed, kolju

II grupp - Ladestushaigused: 1. Lüsosomaalsed haigused Luude düsostoos e. “dysostosis multplex” ovaalse kujuga lülikehad “eesmine keel”

II grupp - Ladestushaigused: 1. Lüsosomaalsete haiguste diagnostika Kliiniline pilt  talletussümptoomide olemasolu Kliinilise sümptoomide täpne tekkeaeg Rö-uuring  “dysostosis multiplex” selgoo nimmepiirkonnast külgprojektsioonis Uriini skriiningtestid mukopolüsahhariidide (MPS) erituse suhtes

Välismaalt tellitud analüüsid II grupp - Ladestushaigused: 1. Lüsosomaalsete haiguste diagnostika Välismaalt tellitud analüüsid Uriini kvantitatiivne analüüs: 88 Oligosahhariidid Mukopolüsahhariidid Siaalhape Lüsosomaalsete ensüümide aktiivsuse määramine 61

1. Lüsosomaalsed haigused 27 haiget (33% kõigist a/v haigetest) 1990-2003 diagnoositud haiged 27 haiget (33% kõigist a/v haigetest) Mukopolüsahharidoosid (MPS) 12 MPS II e. Hunteri sündroom 6 MPS IIIA e. Sanfilippo sündroom 4 MPS VI e. Maroteaux-Lamy s. 2 Fabry tõbi 5 (2 perekonda) GM1-gangliosidoos 3 (2 perekonda) Gaucheri tõbi 2

II grupp - Ladestushaigused: 1. Lüsosomaalsete haiguste diagnostika 1990-2003 diagnoositud haiged Tay-Sachs’i haigus (GM2-gangliosidoos) 1 Infantiilne tseroid lipofuskinoos 1 2 tüüpi tseroidlipofuskinoos 1 Metachromaatiline leukodüstroofia 1 Niemann-Pick’i haigus 1

MPS-de üldine esinemissagedus Eestis on ligikaudu 1:17 000

II grupp - Ladestushaigused: 2. Peroksüsomaalsed haigused Nende korral kahjustuvad mitmed anaboolsed funktsioonid nagu kolesterooli, sapphapete ja plasmalogeeni biosüntees Kliinilises pildis on kõige iseloomulikum: Neuronaalsed migratsiooni häired Mikroanomaaliad Väljendunud neuroloogiline düsfunktsioon Lihashüpotoonia Silmas  pigmentretiniit, katarrakt Kurtus Maksa funktsionaalne kahjustus Perifeerne neuropaatia

Downi sündroomi meenutav nägu II grupp - Ladestushaigused: 2. Peroksüsomaalsed haigused Kliinilised sümptoomid Refsumi tõbi Downi sündroomi meenutav nägu Poggi-Tavert et al. 1995

Laialt avatud suur lõge Epikantus Lai ninajuur II grupp - Ladestushaigused: 2. Peroksüsomaalsed haigused Kliinilised sümptoomid Zellwegeri sündroom Poggi-Tavert et al. 1995 Laialt avatud suur lõge Epikantus Lai ninajuur

väljendunud lihashüpotoonia II grupp - Ladestushaigused: 2. Peroksüsomaalsed haigused Kliinilised sümptoomid Zellwegeri sündroom Neonataalne adrenoleukodüstroofia väljendunud lihashüpotoonia Poggi-Tavert et al. 1995

ebaproportsionaalne kasvu peetus II grupp - Ladestushaigused: 2. Peroksüsomaalsed haigused Kliinilised sümptoomid Rhizomelic chondrodysplasia punctata ebaproportsionaalne kasvu peetus Poggi-Tavert et al. 1995

II grupp - Ladestushaigused: 1. Peroksisomaalsete haiguste diagnostika Rö-põlveliigestest  kaltsifikaadid (nähtavad ainult alla 2 eluaasta!) Aju MRT uuring  migratsiooni häired Silmapõhja uuring  pigmentretiniit Kuulmise kontroll  kuuulmise langus Pika ahelaga rasvhapete, futaanhappe, pipekoolhappe analüüs On tehtud 18 patsiendil analüüs Amsterdami Freie Universität-s  normis

ebanormaalsed kaltsifikaadid liigestes II grupp - Ladestushaigused: 2. Peroksüsomaalsed haigused Kliinilised sümptoomid ebanormaalsed kaltsifikaadid liigestes Poggi-Tavert et al. 1995

Smith-Lemli-Opitz sündroom Esmakordselt kirjeldatud 1964. a Smith-Lemli-Opitz sündroom Esmakordselt kirjeldatud 1964.a., sagedus 1:40 000-1:60 000 näo düsmorfism mikrotsefaalia kasvu peetus katarrakt siseorganite anomaaliad II-III varba sündaktüülia, polüdaktüülia vaimse arengu mahajäämus müelinisatsiooni häire

Smith-Lemli-Opitz sündroom 7-dehydrocholesterol- Δ7-reductase puudulikkus Acetate Hydroxymethylglutaryl-CoA Mevalonate Squalene Lanosterol 7-Dehydrocholesterol 7-dehydrocholesterol- Δ7-reductase Cholesterol 7α-hydroxycholesterol Bile acids Irons, et al. 1993. Lancet 341:1414.

Smith-Lemli-Opitz sündroom Kerge kliiniline alavorm Minimaalne näo düsmorfia Vaimse arengu mahajäämus Pea ümbermõõt ja kasv normis (-1 SD) Aju MRT normis II-III varba sündaktüülia ! Langius, et al. 2003, AJMG

Smith-Lemli-Opitz sündroom Laboratoorne diagnostika Kolesterooli määramine  viitab SLO sündroomi võimalikkusele NB! Kergematel juhtudel võib olla normis Kolesterooli prekursorite määramine On tehtud 6 patsiendil 7-dehüdrokolesterooli analüüs Amsterdami Freie Universität-s  normis

III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused Energia tootmise või kasutamise protsesside puudulikkus. Kõige enam kahjustuvad: aju maks müokard lihased Saudubray and Charpentier. Clinical Phenotypes: Diagnosis/Algorithms. 1995

VALK SÜSIVESIKUD RASVAD Glükogeen glükoneogenees glükogenolüüs Aminohapped Glükoos Rasvhapped ß-oksüdatsioon NH3 Püruvaat Laktaat Püruvaat Atsetüül-CoA KREBSI TSÜKKEL HINGAMISAHEL mitokonder

III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused Kliinilised probleemid: hüpoglükeemia hüperlaktaatatsideemia müopaatia kardiomüopaatia ja c/v puudulikkus kasvu peetus vaskulaarne kollaps äkksurm mikroanomaaliad Saudubray and Charpentier. Clinical Phenotypes: Diagnosis/Algorithms. 1995

VALK SÜSIVESIKUD RASVAD Glükogeen glükoneogenees glükogenolüüs Aminohapped Glükoos Rasvhapped ß-oksüdatsioon NH3 Püruvaat Laktaat BLOKK Püruvaat Atsetüül-CoA KREBSI TSÜKKEL HINGAMISAHEL mitokonder

Enneaegne, 36 ras. nädalal, Apgar 7/7 III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused 1 aastane tütarlaps J.M. Enneaegne, 36 ras. nädalal, Apgar 7/7 Üsasisene kasvupeetus, sünnikaal 2219 g, pikkus 44 cm, pea ümbermõõt 32 cm Sünnijärgselt lühiaegne hüpoglükeemia 1,8 mmol/l 2 nädalaselt aju UH ja MRT uuringul: Periventrikulaarsed tsüstid C. Callosumi hüpo- või aplaasia Müelinisatsiooni hilinemine

III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused 1 aastane tütarlaps J III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused 1 aastane tütarlaps J.M.

III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused 1 aastane tütarlaps J III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused 1 aastane tütarlaps J.M.

A/v uuringud: Täiendavalt tehtud: III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused 1 aastane tütarlaps J.M. A/v uuringud: Aminohapete analüüsis leitud kõrge alaniini tase 1672 µmol/l (norm 150-600)  laktaadi tõus Täiendavalt tehtud: Laktaat vereseerumis 6.6-4.5 mmol/l  Tandem MS normaalne  acyl-karnitiinide profiil Orgaaniliste hapete gaaskromatograafia  laktaadi, püruvaadi ja metüülmalonaadi erituse 

Infantiilne püruvaat dehüdrogenaas kompleksi puudulikkus ? III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused 1 aastane tütarlaps J.M. Infantiilne püruvaat dehüdrogenaas kompleksi puudulikkus ?

laktaat (k.a. glükoosi koormuskatsu ajal) Piltdiagnostika (MRT, CT) III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused Laboratoorne diagnostika Esmased uuringud: glükoos  laktaat (k.a. glükoosi koormuskatsu ajal) Piltdiagnostika (MRT, CT) EMG, EEG, südame UH uuring Täiendavad uuringud  DNA analüüs Keskmise ahelaga rasvhapete oksüdatsiooni defekt (MCAD) Pika ahelaga rasvhapete oksüdatsiooni defekt (LCAD)

Tandem MS skriining kuivatatud vereplekist  acyl-karnitiinide profiil III grupp - "Energia defitsiidi" tüüpi haigused Välismaalt tellitud analüüsid Tandem MS skriining kuivatatud vereplekist  acyl-karnitiinide profiil  83 patsiendil Ensüümanalüüs:  1 patsiendil Soomes Mitokondriaalsete DNA mutatsioonide uurimine  8 patsiendil Rootsis Göteborgi Ülikoolis  vajalik teha lihaskoest või maksakoest