3. Θεραπευτική των λοιμώξεων Κουμάκη-Κωστάκη Βασιλική, MD, PhD Λέκτορας Μικροβιολογίας ΕΚΠΑ

Ιστορία της χημειοθεραπείας Paul Ehrlich - χημειοθεραπεία Alexander Fleming- ανακάλυψη πενικιλλίνης

Ο κατάλληλος αντιμικροβιακός παράγοντας Δραστικός έναντι του μικροβίου. Ελάχιστα τοξικός για τον άνθρωπο (εκλεκτική τοξικότητα) Δεν καταστρέφει σε σημαντικό βαθμό τη φυσιολογική χλωρίδα ‘Εχει τα κατάλληλα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά

Φαρμακοκινητικές αρχές Βιοδιαθεσιμότητα: το ποσοστό του φαρμάκου που παραμένει δραστικό στη συστηματική κυκλοφορία Εξαρτάται από την απορρόφηση η οποία είναι συνάρτηση •Της οδού χορήγησης • Των φυσικοχημικών ιδιοτήτων του φαρμάκου • Φυσικών παραμέτρων • Βιοχημικών παραμέτρων

Πότε χρησιμοποιούνται αντιμικροβιακοί παράγοντες; Για τη θεραπεία παθογόνων μικροοργανισμών με γνωστή ευαισθησία στους διάφορους παράγοντες Εμπειρικά, για τη θεραπεία λοιμώξεων από άγνωστο μικροοργανισμό, άγνωστης ευαισθησίας, αλλά που υπάρχουν βάσιμες υποψίες από επιδημιολογικά στοιχεία Για την πρόληψη των λοιμώξεων

Ταξινόμηση αντιβιοτικών Ευρέως φάσματος δραστικά έναντι πολλών διαφορετικών βακτηρίων Π.χ. πενικιλλίνη Στενού φάσματος Δραστικά έναντι συγκεκριμενων μικροβίων Π.χ, ισονιαζίδη Βακτηριοκτόνα Καταστρέφουν άμεσα τα μικρόβια Βακτηριοστατικά Αναστέλλουν την ανάπτυξη των μικροβίων

Πώς δρουν τα αντιμικροβιακά φάρμακα;; 1. Αναστολή σύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος 2. Αναστολή πρωτεινοσύνθεσης 3. Βλάβες κυτταροπλασματικής μεμβράνης 4. Αναστολή σύνθεσης νουκλεικών οξέων 5. Αναστολή σύνθεσης απαραίτητων μεταβολιτών

1. Αναστολή σύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος

Αναστολείς σύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος 1.Πενικιλλίνες 2.Καρβαπενέμες 3. Μονομπακτάμες 4. Κεφαλοσπορίνες 5. Πολυπεπτιδικά αντιβιοτικά

Πενικιλλίνες Κοινή βασική δομή, που περιλαμβάνει ένα β-λακταμικό δακτύλιο, τον πυρήνα Φυσικές (παράγονται με φυσικό τρόπο από ζώντες μικροοργανισμούς) Καλλιεργήματα του μύκητα Penicillium Πενικιλλίνη G (θεραπεία εκλογής έναντι πολλών σταφυλοκόκκων, στρεπτοκόκκων και σπειροχαιτών) Οι πενικιλλινάσες (β-λακταμάσες) είναι βακτηριακά ένζυμα που καταστρέφουν τις φυσικές πενικιλλίνες Ημισυνθετικές

Ημισυνθετικές πενικιλλίνες Ένα τμήμα του μορίου παράγεται από το μύκητα και ένα άλλο τμήμα προστίθεται συνθετικά. Ανθεκτικές στις πενικιλλινάσες και έχουν ευρύτερο φάσμα δράσης από ότι οι φυσικές πενικιλλίνες 1. Πενικιλλίνες ανθεκτικές στις πενικιλλινάσες μεθικιλλίνη, οξακιλλίνη, ναφκιλλίνη 2. Πενικιλλίνες ευρέως φάσματος Αμινοπενικιλλίνες (αμπικιλλίνη, αμοξυκιλλίνη) Καρβοξυπενικιλλίνες (καρμπενικιλλίνη, τικαρσιλλίνη)-Pseudomonas aeruginosa Ουρεϊδοπενικιλλίνες (μεζλοκιλλίνη, αζλοκιλλίνη)

Συνδυασμός πενικιλλινών με αναστολείς β-λακταμασών Κλαβουλανικό κάλιο (παράγεται από ένα στρεπτομύκητα) Αμοξικιλλίνη+κλαβουλανικό οξύ= Augmentin®

Καρβαπενέμες β-λακταμικά αντιβιοτικά ευρέως φάσματος που αναστέλλουν τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος των βακτηριών Συνδυασμός ιμιπενέμης+σιλαστίνης = Primaxin® Δραστικές στο 98% των παθογόνων μικροβίων των ενδονοσοκομειακών λοιμώξεων

Μονομπακτάμες Συνθετικό αντιβιοτικό (ένα μόνo δακτύλιο αντί του διπλού β-λακταμικού δακτυλίου) Αζτρεονάμη (Gram-αρνητικά ψευδομονάδες και Ε.coli)

Κεφαλοσπορίνες Αναστέλλουν τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος των βακτηριών Χρησιμοποιούνται έναντι βακτηριακών στελεχών ανθεκτικών στην πενικιλλίνη Κεφαλοσπορίνες πρώτης, δεύτερης και τρίτης γενεάς (π.χ. κεφαζολίνη, κεφακλόρη,κεφτριαξόνη) Οι νεότερες χορηγούνται per os

Πολυπεπτιδικά αντιβιοτικά Αναστέλλουν τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος κυρίως των Gram- θετικά βακτηριών Βακιτρακίνη (τοπική εφαρμογή σε επιφανειακές λοιμώξεις) Βανκομυκίνη (MRSA- μεθικιλλίνη ανθεκτικών σταφυλοκόκκων)

Αντιβιοτικά έναντι των μυκοβακτηριδίων Ισονιαζίδη Αναστολή σύνθεσης μυκολικών οξέων Αιθαμβουτόλη Αναστολή ενσωμάτωσης των μυκολικών οξέων στο κυτταρικό τοίχωμα

2. Αναστολή πρωτεïνοσύνθεσης

Αναστολείς πρωτεïνοσύνθεσης Αναστολείς πρωτεïνοσύνθεσης Χλωραμφαινικόλη 50S Αμινογλυκοσίδες 30S (στρεπτομυκίνη, νεομυκίνη, γενταμυκίνη) Τετρακυκλίνες 30S (τετρακυκλίνη, δοξυκυκλίνη, μινοκυκλίνη) Μακρολίδες 50S (ερυθρομυκίνη, αζιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη) Στρεπτογραμίνες 50S (Synercid- νταλφοπριστίνη/κινουπριστίνη Οξαζολιδινόνες 50S-30S (λινεζολίδη για MRSA)

Χλωραμφαινικόλη Αντιβιοτικό ευρέως φάσματος Τοξικό (απλαστική αναιμία)

Αμινογλυκοσίδες Βακτηριοκτόνα φάρμακα Gram- κυρίως αλλά και Gram+ Τοξικό (μόνιμη βλάβη στο ακουστικό νεύρο) Βλάβες στους νεφρούς Νεομυκίνη (δερματικές βλάβες) Γενταμικίνη (στελέχη του γένους Pseudomonas) τομπραμυκίνη (κυστική ίνωση)

Τετρακυκλίνες Βακτηριοστατικά Ευρέως φάσματος Gram + Gram- , ενδοκυττάρια βακτήρια (ρικέτσιες, χλαμύδια) Τετρακυκλίνη Οξυτετρακυκλίνη (Terramycin) Χλωροτετρακυκλίνη (Aureomycin) Ημισυνθετικές τετρακυκλίνες Δοξυκυκλίνη Μινοκυκλίνη Όχι στα παιδιά (καφέ απόχρωση οδόντων) και στις εγκύους (ηπατική βλάβη)

Μακρολίδες Ερυθρομυκίνη Αζιθρομυκίνη χλαμυδιακές λοιμώξεις Παρόμοιο φάσμα δράσης πενικιλλίνης G Θεραπεία στρεπτοκοκκικών και σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων Αζιθρομυκίνη χλαμυδιακές λοιμώξεις Κλαριθρομυκίνη Ημισυνθετικές μακρολίδες Κετολίδες Τελιθρομυκίνη (Ketek®)

Στρεπτογραμίνες VRE-vancomycin resistant enterococcus Synercid® (συνδυασμός πεπτιδικών αντιβιοτικών- vταλφοπριστίνη και κινουπριστίνη- που δρουν συνεργικά) Δραστικό έναντι πολλών Gram-θετικά βακτηρίων ανθεκτικών σε άλλα αντιβιοτικά Υψηλό κόστος Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οξαζολιδινόνες Εντελώς συνθετικά αντιβιοτικά Καμία δραστικότητα έναντι των Gram – Είναι δραστικά έναντι κάποιων εντεροκόκκων που δεν είναι ευαίσθητοι στο Synercid Λινεζολίδη (Zyvox®) καταπολέμηση των MRSA

3. Βλάβες κυτταροπλασματικής μεμβράνης

3. Βλάβες κυτταροπλασματικής μεμβράνης Πολυμυξίνη Β Παλαιά στη θεραπεία των ψευδομονάδων Τοπικά στη θεραπεία λοιμώξεων του δέρματος

4. Αναστολή σύνθεσης νουκλεïκών οξέων Αναστέλλουν τις διαδικασίες αντιγραφής και μεταγραφής του DNA των μικροοργανισμών Ριφαμπικίνη και κινολόνες

Ριφαμυκίνες Ριφαμπικίνη (αναστέλλει τη σύνθεση RNA) Θεραπεία φυματίωσης και λέπρας Παρενέργεια προσδίδει πορτοκαλοκόκκινη απόχρωση στα ούρα, κόπρανα, σίελο, ιδρώτα και δάκρυα

Κινολόνες και φθοριοκινολόνες Αναστέλλουν τη δράση του ένζυμου DNA γυράση (αντιγραφή του DNA) Θεραπεία των ουρολοιμώξεων Νορφλοξασίνη Σιπροφλοξασίνη (Ciproxin®) Μοξιφλοξασίνη γκατιφλοξασίνη

5. Αναστολή σύνθεσης απαραίτητων μεταβολιτών Δρουν ως αντιμεταβολίτες αναστέλλοντας ανταγωνιστικά την ενζυμική δραστηριότητα Σουλφανυλαμίδη, σουλφόνες και τριμεθοπρίμη Σουλφοναμίδες (ανταγωνιστικοί αναστολείς της σύνθεσης του φυλλικού οξέος ) {PABA→παρα-αμινοβενζοϊκό οξύ} Συνδυασμός τριμεθοπρίμης σουλφαμεθοξαζόλης (συνέργεια φαρμάκων)

Αντιμυκητιασικά φάρμακα Αντιβιοτικά με στόχο δράσης τις στερόλες της κυτταροπλασματικής μεμβράνης των μυκήτων Αντιβιοτικά με στόχο δράσης το κυτταρικό τοίχωμα των μυκήτων Αντιβιοτικά με στόχο δράσης την αναστολή σύνθεσης νουκλεϊνικών οξέων των μυκήτων Άλλα αντιμυκητιασικά φάρμακα

1. Αντιβιοτικά με στόχο δράσης τις στερόλες της κυτταροπλασματικής μεμβράνης των μυκήτων Εργοστερόλη (χοληστερόλη→ ζωϊκά κύτταρα) θεραπεία δερματικών και συστηματικών μυκητιάσεων Πολυένια Αμφοτερικίνη Β (νεφροτοξική) Αζόλες Ιμιδαζόλες Κλοτριμαζόλη Μικοναζόλη Κετοκοναζόλη βορικοναζόλη αλλυλαμίνες

2. Αντιβιοτικά με στόχο δράσης το κυτταρικό τοίχωμα των μυκήτων Εχινοκαντίνες αναστέλλουν τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος των μυκήτων Κασποφουγκίνη (Candidas® )

3. Αντιβιοτικά με στόχο δράσης την αναστολή σύνθεσης νουκλεϊνικών οξέων των μυκήτων Η φθοριοκυτοσίνη είναι αντιμεταβολίτης της κυτοσίνης και αναστέλλει την πρωτεϊνοσύνθεση

Απομάκρυνση των αντιμικροβιακών ουσιών από τον οργανισμό Νεφρά – σπειραματική διήθηση (παθητικά) - σωληναριακή απέκκριση (ενεργητική) Ηπατοχοληφόρο σύστημα Μεταβολισμός (κατά κανόνα στο ήπαρ)

Κατανομή των αντιμικροβιακών ουσιών στους περιφερικούς ιστούς Τριχοειδικό στρώμα Σύνδεση του αντιβιοτικού με πρωτεΐνες του ορού Αντλίες ενεργητικής μεταφοράς

Αλλα αντιμυκητιασικά φάρμακα Γκριζεοφουλβίνη (Penicillium) Εμποδίζει τη διαίρεση του ευκαρυωτικού κυττάρου (μίτωση) θεραπεία μυκητιάσεων τριχών και ονύχων από δερματόφυτα Τολναφτάτη Ισοθειακυανική πενταμιδίνη Θεραπεία της πνευμονίας από το μύκητα Pneumocystis

Αντιϊκά φάρμακα 15%των λοιμώξεων → βακτήρια 60%των λοιμώξεων → ιοί 15%των λοιμώξεων → βακτήρια Νουκλεοσιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα Αναστέλλουν την σύνθεση DNA/RNA Θεραπεία ερπητικών λοιμώξεων Ασυκλοβίρη (αναστέλλει τη σύνθεση DNA/RNA) Αντιρετροϊκά φάρμακα (φάρμακα εναντίον του ιού HIV) Αναστέλλουν τη σύνθεση DNA/RNA ζιδοβουδίνη Αναστολείς άλλων ιικών ενζύμων φάρμακα εναντίον του ιού HIV φάρμακα εναντίον του ιού της γρίπης (Tamiflu®) Ιντερφερόνες Αναστέλλουν την εξάπλωση των ιών σε υγιή κύτταρα

Αντιπρωτοζωικά και ανθελμικθικά φάρμακα ΑΝΤΙΠΡΩΤΟΖΩΪΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Κινίνη και Χλωροκίνη (θεραπεία της ελονοσίας) Κινακρίνη (θεραπεία της γιαρδίασης) Δι-ιωδοϋδροξυκίνη (θεραπεία της αμοιβάδωσης) Μετρονιδαζόλη Flagyl® θεραπεία της κολπίτιδας Trichomonas vaginalis ΑΝΘΕΛΜΙΝΘΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ {σούσι-πλατυέλμινθες-παρασιτικοί σκώληκες} Πραζικουαντέλη Μεβενδαζόλη ιβερμεκτίνη

Παράγοντες που καθορίζουν την επιλογή αντιβιοτικού Παράγοντες μικροοργανισμού Ευαισθησία στα αντιβιοτικά Ένας ή περισσότεροι κ.α. Παράγοντες ασθενούς αλλεργία Υποκείμενες νόσοι Λήψη άλλων φαρμάκων Προηγούμενη θεραπεία Εντοπισμός λοίμωξης ΚΝΣ Ενδοκαρδίτιδα Απόστημα Παραρρίνιες κοιλότητες Οφθαλμός Ξένο σώμα οστεομυελίτιδα

Εργαστηριακές δοκιμασίες ελέγχου ευαισθησίας στα αντιβιοτικά 1. Μέθοδοι διάχυσης Μέθοδος διάχυσης δίσκων (Kirby-Bauer) E-test 2. Μέθοδοι αραιώσεων σε ζωμό

Μέθοδος διάχυσης δίσκων (Kirby-Bauer)

Μέθοδος των δίσκων και διάχυσης σε άγαρ Müller-Hinton agar: 4 mm, pH 7.2∼7.4 σε RT Εναιώρημα: 0.5 McFarland (1.5 X108 CFU/mL)

Μέθοδος διάχυσης δίσκων (Kirby-Bauer) Ομοιογενής ενοφθαλμισμός σε τρυβλίο ειδικού θρεπτικού υλικού συγκεκριμένης ποσότητας εναιωρήματος προτυποποιημένης θολερότητας του μικροβίου Τοποθέτηση ειδικών δίσκων από διηθητικό χαρτί, εμποτισμένοι με συγκεκριμένες συγκεντρώσεις αντιβιοτικών Σχηματισμός ζώνης αναστολής ανάπτυξης του μικροβίου Μέτρηση διαμέτρου αναστολής με αντίστοιχες προτυποποιημένες που υπάρχουν για κάθε αντιβιοτικό στη συγκεντρώση που χρησιμοποιείται,σε πίνακες αναφοράς Χαρακτηρίζεται ευαίσθητος, μετρίως ανθεκτικός, ανθεκτικός

Μέθοδος διάχυσης δίσκων (Kirby-Bauer) Ομοιόμορφος ενοφθαλμισμός συγκεκριμένης ποσότητας εναιωρήματος μικροβίου Τοποθέτηση στην επιφάνεια ειδικού θρεπτικού υλικού δίσκων από διηθητικό χαρτί, εμποτισμένοι σε γνωστές συγκεντρώσεις αντιβιοτικών Επώαση του τρυβλίου και σχηματισμός ζώνης αναστολής Σύγκριση διαμέτρου αναστολής με τις τιμές και τις κατευθυντήριες οδηγίες που βρίσκονται σε πίνακες αναφοράς Το μικρόβιο χαρακτηρίζεται ως ευαίσθητος, μετρίως ανθεκτικός, ανθεκτικός σε κάθε αντιβιοτικό

Ε-test Ενοφθαλμισμός συγκεκριμένου εναιωρήματος μικροβίου σε ειδικό τρυβλίο Τοποθετούνται στην επιφάνεια του τρυβλίου ταινίες εμποτισμένες με διαβαθμισμένες συγκεντρώσεις αντιβιοτικού Μετά την επώαση σχηματίζεται αναστολή ανάπτυξης με ελλειπτικό σχήμα Προσδιορισμός MIC (η τιμή όπου η έλλειψη συναντά την ταινία)

Μέθοδοι αραιώσεων σε ζωμό Προσδιορίζει την ελάχιστη ανασταλτική πυκνότητα (MIC) Προσδιορίζει την ελάχιστη βακτηριοκτόνο πυκνότητα (MBC) Προσδιορίζεται με την παρασκευή σειράς αραιώσεων του αντιβιοτικού σε ζωμό, στις οποίες στη συνέχεια ενοφθαλμίζεται το εξεταζόμενο μικρόβιο Η ελάχιστη αραίωση όπου δεν παρατηρείται ανάπτυξη MIC Καλλιέργεια από το ζωμό χωρίς ανάπτυξη σε θρεπτικό υλικό χωρίς προσθήκη αντιβιοτικού. Αν παρατηρηθεί ανάπτυξη, το αντιβιοτικό δεν ήταν βακτηριοκτόνο

Ασφάλεια κατά τη χορήγηση αντιβιοτικών Θεραπευτικός δείκτης: εκτίμηση ωφέλειας σε σύγκριση με τους κινδύνους από την πρόσληψή του. Έλεγχος κυρίως νεφρικής, ηπατικής λειτουργίας Έλεγχος αλληλεπίδρασης φαρμάκων Έλεγχος αντιδράσεων υπερευαισθησίας

Συνδυασμοί αντιβιοτικών συνέργεια: μεγαλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα ενός συνδυασμού αντιβιοτικών από τη χορήγηση καθενός ξεχωριστά ανταγωνισμός: μικρότερο θεραπευτικό αποτέλεσμα ενός συνδυασμού αντιβιοτικών από τη χορήγηση καθενός ξεχωριστά

Εκτέλεση αντιβιογράμματος

Μικροβιακή αντοχή Φυσική ή ενδογενής (intrinsic) Επίκτητη (acquired)

Μηχανισμοί αντοχής Παραγωγή ενζύμων από τα βακτήρια που εξουδετερώνουν τα αντιβιοτικά Τροποποίηση του στόχου δράσης του αντιβιοτικού Απουσία διαπερατότητας της βακτηριακής κυτταροπλασματικής μεμβράνης Μηχανισμός efflux: αντλία ενεργητικής εκροής του αντιβιοτικού έξω από το βακτηριακό κύτταρο

Ευχαριστώ πολύ