2.Αιματολογικό Τμήμα ΓΝ Σερρών ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα Νεώτερα από του στόματος Αντιπηκτικά-NOACs ή DOACs (Non Vitamin K Anticoagulants ή Novel Anticoagulants ή Direct Oral Anticoagulants) αποτελούν νέους θεραπευτικούς παράγοντες για την πρόληψη της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης (ΕΦΘ) . Η νταμπιγκαντράνη (άμεσος αναστολέας προθρομβίνης), ριβαροξαμπάνη και απιξαμπάνη (άμεσοι αναστολείς Xa) φαίνεται να είναι ισότιμα ή να πλεονεκτούν σε σχέση με τα κουμαρινικά αντιπηκτικά ως προς την ασφάλεια και τον αιμορραγικό κίνδυνο, σύμφωνα με τις μελέτες REMEDY1, EINSTEIΝ2 και AMPLIFY3 αντίστοιχα . Επιπλέον, η μη ανάγκη μέτρησης του INR είναι ιδιαίτερα θελκτική για τον ασθενή, αλλά και σε κάποιο βαθμό για τον κλινικό. Ως εκ τούτου, παρατηρείται ολοένα και αυξανόμενη χρήση τους στην κλινική πράξη4. Η παρατήρηση των παρενεργειών των φαρμάκων αυτών και ιδιαίτερα του αιμορραγικού κινδύνου συνεχίζει να είναι μια τρέχουσα και δυναμική διαδικασία, δεδομένης της απουσίας επί του παρόντος αντιδότου πλην του idarucizumab για τη νταμπιγκαντράνη5, καθώς και της απουσίας ευρέως διαδεδομένων μεθόδων ποσοτικοποίησης της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας (Χρόνος Θρομβίνης/Χρόνος Πήξης Εκαρίνης για την νταμπιγκαντράνη, αντι-Χa για τη ριβαροξαμπάνη και την απιξαμπάνη)9 Με την παρούσα εργασία παρουσιάζεται η εμπειρία της Μονάδας Αιμόστασης στη χρήση των νεώτερων αντιπηκτικών σε ασθενείς με ΕΦΘ όσον αφορά στην αποτελεσματικότητα, τις παρενέργειες, τον αιμορραγικό κίνδυνο και την πορεία του μεταθρομβωτικού συνδρόμου . ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ Μελετήθηκαν συνολικά 102 ασθενείς με ιστορικό ΕΦΘ και ένδειξη επ’ αόριστον αντιπηκτικής αγωγής (50 άνδρες και 52 γυναίκες) για τη χρονική περίοδο 2012-2016 με διάμεση ηλικία 47 έτη (17-78),οι οποίοι λαμβάνουν NOACs με διάμεσο χρόνο λήψης 17 μήνες (2-47) είτε ως αρχική θεραπεία είτε ως αντικατάσταση αγωγής με κουμαρινικά. Η πλειοψηφία των ασθενών ελάμβανε ριβαροξαμπάνη. Εκτιμήθηκε η αποτελεσματικότητα στην πρόληψη νέου θρομβωτικού επεισοδίου και η ανοχή των ασθενών στα NOACs. Οι ορισμοί της ελάσσονος και μείζονος αιμορραγίας βασίστηκαν στον προτεινόμενο ορισμό της International Society of Thrombosis and Haemostasis του 20157: Ως κλινικά σημαντική ελάσσονα αιμορραγία ορίζεται: Κάθε σημείο ή συμπτωμα αιμορραγίας που δεν εμπίπτει στα κριτήρια ISTH για μείζονα αιμορραγία αλλά χαρακτηρίζεται από τουλάχιστον ένα από τα επόμενα κριτήρια: 1.Απαιτεί παρέμβαση από επαγγελματία υγείας 2.Οδηγεί σε νοσηλεία ή αυξημένη παρακολούθηση 3.Οδηγεί σε άμεση επαφή με τον ιατρό (όχι τηλεφωνική ή ηλεκτρονική ομιλία) Ως μείζονα αιμορραγία σε μη χειρουργικούς ασθενείς ορίζεται ως η συμπτωματική αιμορραγία και: 1.Θανατηφόρος αιμορραγία 2.Αιμορραγία σε περιοχές/όργανα ιδιαίτερης σημασίας: π.χ. εγκέφαλος, νωτιαίος μυελός, οφθαλμός, οπισθοπεριτόναιο, άρθρωση, περικάρδιο, μύς με σύνδρομο διαμερίσματος ή/και 3.Αιμορραγία που οδηγεί σε πτώσης της αιμοσφαιρίνης ≥2 g/dl ή οδηγεί σε μετάγγιση ≥2 ΜΣΕ ή ολικού αίματος. Για την εκτίμηση της πορείας του μεταθρομβωτικού συνδρόμου χρησιμοποιήθηκε η κλίμακα Villalta8: ΠΙΝΑΚΑΣ 1: Σύστημα Villalta για την εκτίμηση του μεταθρομβωτικού συνδρόμου: Συμπτώματα/σημεία Ουδέν Ήπιο Μέτριο Σοβαρό Συμπώματα 1 2 3 Πόνος Κράμπες Παραισθησίες Βάρος Κνησμός Σημεία Οίδημα Σκλήρυνση δέρματος Μελάγχρωση Ερυθρότης Ευρυαγγείες Άλγος στην πιεση Φλεβικό Έλκος Απόν:0 Παρόν:3 0-4: απουσιάζει, 5-9:ήπιο, 10-14:μέτριο, 15-48:σοβαρό

2.Αιματολογικό Τμήμα ΓΝ Σερρών ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Αποτελεσματικότητα: Στο διάστημα παρακολούθησης, 2012-2016, από τους 102 ασθενείς: -Κανένας δεν παρουσίασε υποτροπή θρομβοεμβολικού επεισοδίου Παρενέργειες συνδεόμενες με τα φάρμακα: (πίνακας 3) Αιμορραγικά συμβάματα: -Μείζονα αιμορραγία, μαζική αιματουρία και εντερορραγία αντίστοιχα, παρουσίασαν 2 ασθενείς (1,96%) χωρίς θανατηφόρο κατάληξη. Διαχείριση: αλλαγή αντιπηκτικής αγωγής -Ελάσσονες αιμορραγίες κλινικά σημαντικές εμφάνισαν 6 ασθενείς (5,88%): ήτοι 2 κολπική αιμόρροια, 2 μηνορραγίες, 1 υπόσφαγμα, 1 ήπια αιμόπτυση. Διαχείριση: Αλλαγή αντιπηκτικής αγωγής στο 2 τελευταίους ασθενείς -Αντίστοιχα αιμορραγίες ήσσονος κλινικής σημασίας ανέφεραν 6 ασθενείς κυρίως με τη μορφή ήπιας κολπικής αιμόρροιας και ηπίων ρινορραγίων. Λοιπές ανεπιθύμητες ενέργειες: - Ένας ασθενής (0,98%) ανέφερε κνησμό και ένας (0,98%) έντονη κεφαλαλγία που αποδόθηκαν στη λήψη της αντιπηκτικής αγωγής. Διαχείριση: Συνέχιση της αγωγής Μεταθρομβωτικό σύνδρομο (πίνακας 3) -Ένας ασθενής (0,98%) εμφάνισε βελτίωση του μεταθρομβωτικού συνδρόμου (Villalta score από μέτριο σε ήπιο) , 97 (95,1%) καμία μεταβολή, ενώ επιδείνωση παρουσίασαν 5 ασθενείς (4,9%), από ήπιο σε μέτριο ή σοβαρό. Διαχείριση: Αλλαγή αγωγής σε έναν ασθενή με επιδείνωση ΠΙΝΑΚΑΣ 2:ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΙΝΑΚΑΣ 3:ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΤΟ ΜΕΤΑΘΡΟΜΒΩΤΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ

2.Αιματολογικό Τμήμα ΓΝ Σερρών ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Σύμφωνα με τις οδηγίες του ACCP 2016, τα NOACs αποτελούν φάρμακα εκλογής στην αντιμετώπιση της ΕΦΘ. Φαίνεται ότι η κλινική εμπειρία της Μονάδας μας συνάδει με τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών, οπού γίνεται σύγκριση με τα κουμαρινικά αντιπηκτικά ή placebo. Επιπλεόν, η ασφάλεια τους και κυρίως ο αιμορραγικός κίνδυνος είναι αντικείμενο μελέτης σε μεγάλο αριθμό ασθενών διεθνώς. Οι επιδράσεις στο μεταθρομβωτικό σύνδρομο δεν κρίνονται ιδιαίτερα αξιοσημείωτες ως προς την αλλαγή της φυσικής του πορείας. Ωστόσο,απαιτούνται: 1.Μακρύτερο χρονικό διάστημα παρακολούθησης για να εξαχθούν ασφαλέστερα συμπεράσματα σε διάφορες ηλικιακές ομάδες 2. Βελτίωση και διάδοση μεθόδων παρακολούθησης της δραστικότητάς τους 3. Δοκιμή του αντιδότου για την νταμπιγκαντράνη στην κλινική πράξη και κυκλοφορία αποτελεσματικών αντιδότων για την ριβαροξαμπάνη και την απιξαμπάνη6.Ιδιαίτερα η ριβαροξαμπάνη χρησιμοποίεται ευρύτερα διεθνώς στην πρόληψη και θεραπεία της ΕΦΘ, οπότε κρίνεται και μεγαλύτερη η ανάγκη αντιδότου ή και αξιόπιστης-πρακτικής παρακολούθησης της αποτελεσματικότητας. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ S.Schulman et al. Extended Use of Dabigatran, Warfarin, or Placebo in Venous Thromboembolism N Engl J Med 2013; 368:709-718 The EINSTEIN Investigators Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism N Engl J Med 2010; 363:2499-2510 Giancarlo Agnelli et al. Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism N Engl J Med 2013; 369:799-808 Calvin H. Ye Evolving use of new oral anticoagulants for treatment of venous thromboembolism Blood 2014 Aug 14; 124(7): 1020–1028 Charles V. Pollack et al Idarucizumab for Dabigatran Reversal N Engl J Med 2015; 373:511-520 Stuart J et al Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors N Engl J Med 2016; 375:1131-1141 S. Kaaz et al Definition of clinically relevant non-major bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non-surgical patients: communication from the SSC of the ISTH. Journal of Thrombosis and Haemostasis 13, 2119-2126;2015 Soosainathan A. Scoring systems for the post-thrombotic syndrome. J Vasc. Surg. 2013 Jan;57(1):254-61 Charles Pollack Coagulation assessment with the new generation of oral anticoagulants Emerg Med J doi:10.1136/emermed-2015-204891