Κυριακή Μποκή Λεμεσός 21-10-2017 Tofacitinib Νέα θεραπευτική προσέγγιση στη Ρευματοειδή Αρθρίτιδα με στόχο το ενδοκυττάριο μονοπάτι JAK/STAT Κυριακή Μποκή Λεμεσός 21-10-2017

Συνθετικά DMARDs (s) Βιολογικά DMARDs (b) Παραδοσιακά συνθετικά (cs) Στοχευμένα συνθετικά (ts) Βιολογικά (bo) Biosimilar (bs)

Παθογένεια ρευματοειδούς αρθρίτιδας Choy EH et al. Nat Rev Rheumatol 2013

Βιολογικοί παράγοντες και εξωκυττάριοι στόχοι van Vollenhoven RF et al. Nat Rev Rheumatol 2009

Μεταγωγή σήματος: Από εξωκυττάρια σε ενδοκυττάρια Περιβαλλοντικό ερέθισμα: αυξητικός παράγοντας, ορμόνη, κυτταροκίνη Scitizzi/Firestein/p6/col1/para1 Υποδοχέας 1. Λήψη Scitizzi/Firestein/p6/col1/para1 Murphy2008/p32/para1-2 & figure6.1 Πρωτεΐνες μεταβιβαστές και δεύτεροι αγγελιαφόροι Mavers2009/p378/col2/para2 2. Μεταγωγή Κυτταρόπλασμα Scitizzi/Firestein/p6/col1/para1 Ενδοκυττάριο μήνυμα Ενεργοποίηση κυτταρικών αποκρίσεων 3. Απόκριση Scitizzi/Firestein/p6/col1/para1 Murphy2008/p32/para1-2 & figure6.1 Πυρήνας Αλλαγές στην έκφραση γονιδίων Scitizzi/Firestein/p6/col1/para1 Mavers2009/p378/col2/para2 Ανοσολογική απόκριση Έκκριση φλεγμονωδών μεσολαβητών Scitizzi/Firestein/p6/col1/para1 Mavers M, et al. Curr Rheum Rep 2009 Murphy2008/p32/para1-2 & figure6.1

Μικρά μόρια στοχεύουν ενδοκυττάρια μονοπάτια Οι JAK κινάσες είναι σημαντικές για την ενδοκυττάρια μετάδοση σήματος Choy EH et al. Nat Rev Rheumatol 2013

Κινάσες της οικογένειας Janus (JAKs) Ghoreschi 2009/p1/summaryln1-4 Thomas 2015/p365/col2/para3/ln2-4 Μία υποομάδα των ανεξάρτητων από υποδοχείς πρωτεϊνικών κινασών τυροσίνης JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2 Χαρακτηρίζονται από δύο γειτονικά τμήματα κινάσης (JH1 και JH2) Εμπλέκονται στην κυτταρική ανάπτυξη, την επιβίωση, την εξέλιξη και τη διαφοροποίηση των κυττάρων Απαραίτητες για τα κύτταρα του ανοσοποιητικού και αιμοποιητικού συστήματος Wilks 1989/p1603/ abstract/ ln17-19 Ghoreschi 2009/p1 /summaryln1-4 Ghoreschi 2009/p1/summaryln1-4 Janus kinases (JAKs) are a subgroup of non-receptor protein tyrosine kinases, a group first identified in the late 1980s.1,2 The family takes its name from the two-faced Roman god Janus, in recognition of the two adjacent kinase domains (JH1 and JH2).3 JAKs mediate many signalling events, and are implicated in cell growth, survival, development, and the differentiation of many cells. This use of the JAK family for signal transduction for haematopoietic cytokines and growth factors makes them critically important, and JAKs have also been recognised as being crucial for immune and haematopoietic cells, as well as for mounting effective innate and adaptive immune responses.1 References Ghoreschi K, et al. Immunol Rev 2009;228:273–287. Wilks AF. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:1603–1607. Thomas SJ, et al. Br J Cancer 2015;113:365–371. Ghoreschi2009/p1/summaryline1-4 Wilks1989/p1603/abstract/line17-19 Thomas2015/p365/col2/para3/line2-4 Ghoreschi2009/p2/para1/line9-14 Ghoreschi K, et al. Immunol Rev 2009 Wilks AF. Proc Natl Acad Sci USA 1989 Thomas SJ, et al. Br J Cancer 2015

Τα μονοπάτια μετάδοσης του σήματος JAΚ/STAT Παράδειγμα κυτταροκινών που σηματοδοτούν μέσω συνδυασμών JAK/STAT

Η δέσμευση των υποδοχέων κυτταροκίνης ενεργοποιεί τα μονοπάτια σηματοδότησης JAK Shuai 2003/p 900/col 1/para 1 & p 901/Fig 1 Ταχεία μετάδοσης σήματος από τη μεμβράνη στον πυρήνα: Οι κυτταροκίνες δεσμεύουν τους διαμεμβρανικούς υποδοχείς που συνδέονται με τις JAK Η σύνδεση ενεργοποιεί τις JAK Οι JAK φωσφορυλιώνουν τους υποδοχείς Οι STAT δεσμεύονται στους υποδοχείς Οι JAK φωσφορυλιώνουν τις STAT Οι STAT μεταφέρονται στον πυρήνα Οι STAT δεσμεύουν DNA και ενεργοποιούν τη μεταγραφή για την παραγωγή πρωτεϊνών που μεσολαβούν στις ανοσολογικές αποκρίσεις/ φλεγμονή Shuai2003/p900/col1/para1 & p901/Fig 1 Following the binding of a cytokine to its receptor, janus kinases (JAKs) transmit signals to the nucleus through a series of sequential steps as outlined below. Binding of a cytokine to its specific cell-surface receptor causes the receptor chains to polymerise and activate the associated JAKs. The JAK1-JAK3 pairing depicted here also shows the association of the common gamma chain. Activated JAKs phosphorylate specific residues in the cytoplasmic domains of the cytokine receptor chains, which then act as docking sites for the STAT molecules. Once they have docked, STATs are phosphorylated by the activated receptor- associated JAKs. Phosphorylated STATs then dissociate from the receptor chains, dimerise with each other, and translocate to the cell nucleus where they activate gene transcription. This activated transcription/translation produces proteins that mediate immune responses and inflammation completing the inflammation feedback loop. [This slide is animated to show the sequence of JAK activation. The words will display on the left hand side of the slide, and then upon click the graphic will display that step] Reference 1. Shuai K, et al. Nat Rev Immunol 2003;3:900–911. Μεταγραφή γονιδίων Οι JAK ενεργοποιούν τις STAT, οι οποίες στη συνέχεια ενεργούν ως μεταγραφικοί παράγοντες 9 Shuai K et al. Nat Rev Immunol 2003 JAK: κινάση Janus κινάση, Ρ: φωσφορικό άλας STAT: μεταγωγέας σήματος και ενεργοποιητής της μεταγραφής. 9

Tofacitinib: μηχανισμός δράσης Tofacitinib blocks the JAK signalling pathway at the point of JAK phosphorylation Hodge JA et al. Clin Exp Rheumatol 2016

Υπάρχει χώρος για έναν καινούργιο θεραπευτικό παράγοντα στη ρευματοειδή αρθρίτιδα?

Επιβίωση βιολογικών Comparable between agents efficacy-related drug survival but lower of infliximab due to toxicity 1yr 5yrs infliximab 64% 31% adalimumab 67% 43% etanercept 68% 49% Efficacy-related drug survival Toxicity-related drug survival A B Flouri I et al. Semin Arthritis Rheum 2014

Tofacitinib JAK1/3 Αναστολέας: Κλινικές Μελέτες στη ΡΑ

Tofacitinib: Αποτελεσματικότητα Phase 3 ACR50 MTX-naive DMARD-IR or Biologic-IR Responder rate (%) ** Μονοθεραπεία *** N = 186 371 120 241 Start (6M) Solo (3M) TOF vs MTX (10-20mg/w) διάρκεια μελέτης 24 μήνες TOF vs placebo διάρκεια μελέτης 6 μήνες Lee EB et al. NEJM 2014 Fleischman R et al. NEJM 2012

Tofacitinib: Αποτελεσματικότητα Phase 3 ACR50 Tofacitinib 5 mg BID Tofacitinib 5 mg BID mono Placebo + MTX Placebo Adalimumab DMARD-IR Anti-TNF-IR TOF + MTX Responder rate (%) *** *** *** *** N = 154 309 157 311 106 196 199 131 132 ORAL Scan (3M) Sync (3M) Standard (3M) Step (3M) TOF+MTX vs MTX διάρκεια μελέτης 12 μήνες TOF+MTX vs placebo διάρκεια μελέτης 6 μήνες TOF+MTX vs placebo διάρκεια μελέτης 24 μήνες TOF+MTX vs ADA+MTX vs MTX διάρκεια μελέτης 12 μήνες van der Heijde et al. Arth Rheum 2013 Kremer et al. Ann Intern Med 2013 van Vollenhoven et al. N Engl J Med 2012 Burmester et al. Lancet 2013 *p≤0.05; **p<0.001; ***p<0.0001 vs placebo

Tofacitinib: Αναστολή ακτινολογικών βλαβών ** * mTSS Δ ≤0.5 Erosion score Δ ≤0.5 ORAL-scan MTX-IR Patients (%), ±SE Placebo + MTX Tofacitinib 5 mg BID + MTX Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς με tofacitinib + MTX δεν είχαν ακτινολογική εξέλιξη συγκριτικά με placebo + MTX Van der Heijde D et al. Arthritis Rheum 2013 BID, twice daily; LS, least-squares; mTSS, modified Total Sharp score; MTX, methotrexate. *p≤0.05; **p<0.01 vs. placebo.

Moderate to Severe RA Patients N=1152 Month 6 (primary endpoint) ORAL Strategy: Study Design 1/Fleischmann/Lancet/2017/p2/col2/para2/L1-3; L8-9 A 1-year, randomized, double-blind, triple-dummy, active-controlled, global noninferiority phase 3b/4 study Randomizationa 1:1:1 Screening MTX-IR Moderate to Severe RA Patients N=1152 Day -42 Day 1 Month 6 (primary endpoint) Month 12 Tofacitinib 5 mg bid (n=384) Adalimumab 40 mg q2w + MTX (n=386) Tofacitinib 5 mg bid + MTX (n=376) Randomization and treatment groups: 1/Fleischmann/Lancet/2017/p3/col1/para3/L1-5 N and n values: 1/Fleischmann/Lancet/2017/p5/col1/para3/L1-5 Moderate to severe RA: 2/Fleischmann/Lancet/2017/Supplement/p5/LL86 Study duration: 1/Fleischmann/Lancet/2017/p2/col2/para2/L1 Primary endpoint: 1/Fleischmann/Lancet/2017/p3/col2/para3/L1-3 1/Fleischmann/Lancet/2017/p2/col2/para2/L7-8 2/Fleischmann/Lancet/2017/Supplement/p5/bullet/LL86 1/Fleischmann/Lancet/2017/p4/col1/para2; col2/L1-4 2/Fleischmann/Lancet/2017/p3/col2/para2/L6-10 Patient Population Moderate to severe RA MTX-IR HZ Vaccine Eligible RA patients aged ≥50 years who were willing to volunteer received live HZ vaccine 4 weeks prior to randomization Primary Endpoint ACR50 at month 6 Comparisons (Noninferiority) Tofacitinib 5 mg bid + MTX vs ADA 40 mg q2w + MTX Tofacitinib 5 mg bid vs ADA 40 mg q2w + MTX Tofacitinib 5 mg bid vs tofacitinib 5 mg bid + MTX Footnote: 1/Fleischmann/Lancet/2017/p5/col1/para4/L1-5 1 year, double-blind, phase 3b/4, head-to-head, non-inferiority, randomised controlled trial in patients aged 18 years or older with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy. Patients were randomly assigned (1:1:1) to receive oral tofacitinib (5 mg twice daily) monotherapy, oral tofacitinib (5 mg twice daily) plus methotrexate, or subcutaneous adalimumab (40 mg every other week) plus methotrexate at 194 centres in 25 countries. ACR50=50% improvement in American College of Rheumatology response criteria; ADA=adalimumab; bid=twice daily; HZ=herpes zoster; IR=inadequate responder; q2w=every other week; RA=rheumatoid arthritis. aA total of 1152 patients were randomized, of which 6 patients (2 from each treatment arm) were not treated.. Fleischman R et al. Lancet 2017

ORAL Strategy: ACR Response Rate at Month 6 Fleischmann/Lancet/2017/p7/Table2 ACR20b ACR50c ACR70b aNonresponder imputation (NRI). bACR20 and ACR70 were secondary endpoints. cACR50 was the primary endpoint at 6 months. Fleischmann R et al. Lancet 2017

Reporting of Non-inferiority Trials Superior The lower bound of CI is greater than 0 A Piaggio/JAMA/2006/p1154/figure Noninferior The lower bound of CI is greater than  B Inconclusive The lower bound of CI is less than  C 1/Piaggio/JAMA/2006/p1154/figure Notes: This slide shows an illustration of possible outcomes from noninferiority studies and possible interpretations based on those outcomes1 Noninferiority studies aim to demonstrate that a study drug is not worse than the comparator by a predetermined noninferiority margin2 The margin is typically chosen based on a systematic review of efficacy trials versus placebo of the reference drug Noninferiority is demonstrated if the lower bound of the CI around the difference between test and reference treatments is no worse than the noninferiority margin If noninferiority is not established it does not necessarily confirm inferiority. For the test drug to be inferior to the comparator, the upper bound of the CI around the difference between groups has to be less than zero Once noninferiority is established, superiority can be assessed. Superiority is demonstrated if the lower bound of the CI lies entirely to the right of the zero difference line D Inferior The upper bound of CI is less than 0 2/FDA guidance 2016/p2/para2/L3-L7  (NI margin) Favor control drug Favor test drug Treatment difference (CI) NI=noninferiority. Piaggio G et al. JAMA. 2006;295:1152-1160 References: 1. Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG, Pocock SJ, Evans SJ; CONSORT Group. Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials: an extension of the CONSORT statement. JAMA. 2006;295(10):1152-1160. 2. US Department of Health and Human Services. Non-Inferiority Clinical Trials to Establish Effectiveness Guidance for Industry. https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm202140.pdf. Accessed May 9, 2017.

ORAL Strategy Primary Analyses: Differences in ACR50 Response Rate at Month 6 Fleischmann R et al. Lancet 2017

Σταθερή επίπτωση AE στο χρόνο Επίπτωση TB παρόμοια με βιολογικούς ph I–III and LTE studies Σταθερή επίπτωση AE στο χρόνο Επίπτωση TB παρόμοια με βιολογικούς Επίπτωση διατρήσεων ΓΕΣ: 0,11/100 py TCZ 0.3/100py TNFi 0.1/100py Επίπτωση/100 p-y Cohen SB et al. Ann Rheum Dis. 2017

Tofacitinib: Σοβαρές λοιμώξεις Pneumonia HZ UTI Cellulitis “All tofacitinib” group Insert Image Cohen SΒ et al. Ann Rheum Dis. 2017

Παράγοντες κινδύνου για σοβαρές λοιμώξεις (multivariable Cox regression models, ph I–III and LTE studies) Cohen SΒ et al. Ann Rheum Dis. 2017

Tofacitinib: Σοβαρές λοιμώξεις Strand V et al. Arthr Res Ther 2015

Curtis JR et al. Ann Rheum Dis. 2016

Tofacitinib: Ερπητικές λοιμώξεις Παράγοντες κινδύνου επίπτωση HZ: Tofacitinib+DMARDs, γεωγραφική περιοχή (Ιαπωνία & Κορέα) και χρήση κορτικοστεροειδών Incidence Rate of HZ (Nonserious and Serious) With Tofacitinib Monotherapy or Combination ± GCs, in the 6 Phase 3 Studies Cohen SB et al. Ann Rheum Dis. 2017 Winthrop K, et al. Arthritis Rheumatol. 2017

Maneiro JR, et al. Semin Arthritis Rheum. 2017 Oct;47(2):149-156 Meta-analysis: Risks of overall malignancies related to tofacitinib and bDMARDS in RA (RCTs and LTE) Predictive intervalplot of overall malignancies (RCT) Meta-analysis of LTE No significant differences in risks for malignancies exist between nb-DMARDs and tofacitinib or b-DMARDs. Generalizability of the differences in the rate of specific malignancies encountered in LTEs requires continuous pharmacovigilance of real-world patients. Maneiro JR, et al. Semin Arthritis Rheum. 2017 Oct;47(2):149-156

Vieira MC, et al. Clin Ther. 2016

Tofacitinib 5mg BID has efficacy and rates of AEs comparable with currently available bDMARDs during a 24 wk period in patients with RA who are TNF-IR Vieira MC, et al. Clin Ther. 2016

CORRONA: Incidence rates of safety events per 100 PY, by Treatment (Study period 06NOV12-29FEB16) Kavanaugh A, et al. Arthritis Rheumatol. 2016

CORRONA: Incidence rates of safety events per 100 PY, by Treatment (Study period 06NOV12-29FEB16) Kavanaugh A, et al. Arthritis Rheumatol. 2016

Συμπεράσματα To Tofacitinib αποτελεί ένα νέο από του στόματος, μικρό μόριο, με διαφορετικό τρόπο δράσης, σε δόση 5mgΧ2/ημ Μακροχρόνια δεδομένα αποτελεσματικότητας από μεγάλο αριθμό ασθενών δείχνουν: - Aποτελεσματικότητα σε ένα σημαντικό αριθμό ασθενών - Aναστολή ακτινολογικών βλαβών Από πλευράς ασφάλειας: - παρόμοιος κίνδυνος σοβαρών λοιμώξεων με bDMARDs - ↑ κινδύνου για έρπητα ζωστήρα - ↑ LDL (αλλά και HDL), χωρίς ↑ καρδιαγγειακού κινδύνου - ↑ ALT και ↓ WBC σε μικρό αριθμό ασθενών (<5%) - ↑ κρεατινίνης

Συστάσεις EULAR για τη θεραπεία ΡΑ: 2016