Κρητοκυπριακό Λεμεσός 2017 TOFACITINIB Κρητοκυπριακό Λεμεσός 2017 Δημήτριος Τ Μπούμπας
TOFACITINIB Tι είναι και πως δρά? Σε τι διαφέρει από άλλα φάρμακα? Σε τι διαφέρει από άλλα φάρμακα? Είναι αποτελεσματικό? Είναι ασφαλές ? Πως συγκρίνετε με τα αλλα φάρμακα για τη ρευματοειδή? Που και πότε το χρησιμοποιούμε?
TOFACITINIB Tι είναι και πως δρά? Σε τι διαφέρει από άλλα φάρμακα? Σε τι διαφέρει από άλλα φάρμακα? Είναι αποτελεσματικό? Είναι ασφαλές ? Πως συγκρίνετε με τα αλλα φάρμακα για τη ρευματοειδή? Που και πότε το χρησιμοποιούμε?
Συνθετικά DMARDs (s) Βιολογικά DMARDs (b) Παραδοσιακά συνθετικά (cs) Στοχευμένα συνθετικά (ts) Βιολογικά (bo) Biosimilar (bs)
Χρειαζόμαστε άλλο ένα θεραπευτικό παράγοντα στην ΡΑ? OUTLINE Χρειαζόμαστε άλλο ένα θεραπευτικό παράγοντα στην ΡΑ? n=284 n 284 161 101 71 53 39 29 18 Επιβίωση anti-TNF παραγόντων (ΡΑ) Lazarini A. Unpublished data
JANUS Kinases
Key Cytokines in the pathogenesis of RA TOFACITINIB Key Cytokines in the pathogenesis of RA Cytokines JAKs IL-7 JAK1/JAK3 IL-15 IL-21 IL-6 JAK1/JAK2/Tyk2 IFNα and IFNβ JAK1/Tyk2 IL-10 IL-12 JAK2/Tyk2 IL-23 IL-1 IL-17 IL-18 TGF-β TNF Jak independent Intracellular JAK1 γc Cytokine JAK3 tofacitinib receptor JAK=Janus kinase. Shuai K, Liu B. Nat Rev Immunol. 2003;3(11):900-911; Flanagan ME et al, J Med Chem 2010; 53:8468-8484 Tofacitinib is not approved in the EU. Tofacitinib 5mg is approved in more than 45 countries around the world for the treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis (RA). Tofacitinib 5 mg and 10 mg is approved in Switzerland and Russia.
Tofacitinib: μηχανισμός δράσης Tofacitinib blocks the JAK signalling pathway at the point of JAK phosphorylation Hodge JA et al. Clin Exp Rheumatol 2016
TOFACITINIB Tι είναι και πως δρά? Σε τι διαφέρει από άλλα φάρμακα? Σε τι διαφέρει από άλλα φάρμακα? Είναι αποτελεσματικό? Είναι ασφαλές ? Πως συγκρίνετε με τα αλλα φάρμακα για τη ρευματοειδή? Που και πότε το χρησιμοποιούμε?
Κλινικές Μελέτες MTX-IR TNFi-IR DMARD-IR MTX-naive Study (N) ORAL Solo1 (N=610) ORAL Sync2 (N=792) ORAL Scan3 (N=797) ORAL Standard4 (N=717) ORAL Step5 (N=399) ORAL Start6 (N=952) Duration 6 months 12 months 24 months Background treatment None Non-biologic DMARDs MTX Feature Monotherapy Background DMARDs X-ray Active control (adalimumab) TNFi failure mTSS scores with monotherapy 1. Fleischmann R et al. N Engl J Med 2012;367:495–507. 2. Kremer J et al. Ann Intern Med 2013;159:253–261. 3. van der Heijde D et al. Arth Rheum 2013;65(3):559–570 4. van Vollenhoven R et al. NEJM 2012;367:508–519. 5. Burmester G et al. Lancet 2013;381:451–460. 6. Lee E et al. N Engl J Med 2014;370:2377-86. Tofacitinib is not approved in the EU. Tofacitinib 5mg is approved in more than 45 countries around the world for the treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis (RA). Tofacitinib 5 mg and 10 mg is approved in Switzerland and Russia. DMARD, disease-modifying antirheumatic drug; IR,,inadequate responder; mTSS, modified total Sharp score; MTX, methotrexate; TNFi, tumour necrosis factor inhibitor.
ΤTofacitinib: Συμπεράσματα To Tofacitinib αποτελεί ένα νέο από του στόματος, μικρό μόριο, με διαφορετικό τρόπο δράσης Μακροχρόνια δεδομένα αποτελεσματικότητας από μεγάλο αριθμό ασθενών (~4000, x 4-5 χρ.) δείχνουν: - ΜΤΧ-naïve: TOFA > ΜΤΧ (μονοθεραπεία) - DMARD-IR: TOFA+MTX > ΜΤΧ TOFA+MTX = ADA + MTX - Anti-TNF-IR: Aποτελεσματικότητα σε ένα σημαντικό αριθμό ασθενών (ACR50=~ 26%) - Aναστολή ακτινολογικών βλαβών Ασφάλεια: - παρόμοιος κίνδυνος σοβαρών λοιμώξεων με bDMARDs - ↑ κινδύνου για ερπητα ζωστήρα - ↑ LDL (αλλά και HDL), χωρίς ↑ καρδιαγγειακού κινδύνου - ↑ ALT και ↓ WBC σε μικρό αριθμό ασθενών (<5%) Tα ενθαρρυντικά αυτά αποτελέσματα θα δοκιμασθούν στη κλινική πράξη μετά την έγκριση του φαρμάκου
Τofacitinib: Σοβαρές λοιμώξεις OUTLINE bDMARDs = 3 - 4.9 Fig. 2 Incidence rates for serious infections with biologic DMARDs and tofacitinib across RCTs* and LTE studies. The results displayed did not include the continuity factor to account for zero incidence rates due to the low percentage of zero incidence rates for serious infections within these trials (<10 %). Tofacitinib data as of April 2013. *Clinical trial data published between 1999 and 2013. BID twice daily, CI confidence interval, DMARD disease-modifying antirheumatic drug, LTE long-term extension, pt-yrs patient-years, RCT randomized controlled trial, TNFi tumor necrosis factor inhibitors Strand V et al, Arthr Res & Ther 2015
Στους 6 μήνες, η απόκριση ACR50 ήταν : 38% με tofacitinib Μελέτη μη-κατωτερότητας μεσυνολικά 1146 ασθενείς με ενεργό ΡΑ παρά τη χορήγηση ΜΤΧ, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε 3 ομάδες α) μονοθεραπεία με per os tofacitinib (5 mg 2 φορές ημερησίως), β) per os tofacitinib (5 mg 2 φορές ημερησίως) και methotrexate, γ) sc adalimumab (40 mg /2 εβδ) και methotrexate. Μη κατωτερότητα φάνηκε για τον συνδυασμό tofacitinib & methotrexate σε σχέση με τον συνδυασμό adalimumab & methotrexate, αλλά όχι για τη μονοθεραπεία με tofacitinib Στους 6 μήνες, η απόκριση ACR50 ήταν : 38% με tofacitinib 46% με tofacitinib & methotrexate 44% με adalimumab & methotrexate Το ποσοστό διακοπής της αγωγής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν: 6% με tofacitinib 7% με tofacitinib & methotrexate 9% με adalimumab & methotrexate
Συστάσεις EULAR για τη θεραπεία ΡΑ: 2016