Ασθενής με Ρευματοειδή Αρθρίτιδα και εκδήλωση Nεφρωσικού συνδρόμου Αργυρίου Ευαγγελία Eιδικευόμενη ρευματολογίας Κύπρος, Οκτώβριος 2017

Παρούσα Νόσος Γυναίκα ασθενής 68 ετών Ιστορικό Ρευματοειδούς αρθρίτιδας από 17ετίας RF(+) και anti-CCP(+) Θεραπευτική αγωγή υπό λεφλουνομίδη 20mg/d, πρεδνιζολόνη 5mg/d από 12ετίας (2005) (Είχε λάβει στο παρελθόν μεθοτρεξάτη, υδροξυχλωροκίνη) ΠΡΟΣΕΡΧΕΤΑΙ Εύκολη κόπωση Αρθραλγίες μικρών αρθρώσεων άκρων χειρών Περιορισμός και άλγος (ΔΕ) ωμικής ζώνης

Παρούσα Νόσος ΕΝΑΡΞΗ GOLIMUMAB 5/2015 ΦΥΣΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ Αρθρίτιδα 3ης/4ης MCP άμφω, Αρθρίτιδα (ΑΡ) ΠΧΚ και (ΔΕ) ωμικής ζώνης ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ↑CRP=10.2 (<3mg/l) ΕΝΑΡΞΗ GOLIMUMAB 5/2015 DAS28= 5.41 (high disease activity)

Παρούσα Νόσος Λοιπό Ατομικό Αναμνηστικό - Αρτηριακή Υπέρταση - Δυσλιπιδαιμία - Ταχυαρρυθμία - Υποθυρεοειδισμός - Κάπνισμα(+), Αλλεργίες(-) Λοιπή φαρμακευτική αγωγή Κιναπρίλη, νεμπιβολόλη, ατορβαστατίνη, θυροξίνη, ρανιτιδίνη Κληρονομικό αναμνηστικό: ελεύθερο

Παρούσα Νόσος 1,5 χρόνο αργότερα (9/2016) ΠΡΟΣΕΡΧΕΤΑΙ Γενικευμένη αδυναμία και κόπωση Οιδήματα κάτω άκρων Εξάνθημα πελμάτων

ΝΕΦΡΩΣΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Παρούσα Νόσος ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ??? ΦΥΣΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ↑ΑΠ: 170/100 mmHg / Λοιπά ζωτικά σημεία → κατά φύση Φλυκταινώδες ψωριασικό εξάνθημα πελμάτων άμφω Ζυμώδη οιδήματα κάτω άκρων ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Ορθόχρωμη ορθοκυτταρική αναιμία (Ηb: 10.8 g/dl, MCV: 84.6 fl) ↑ΤΚΕ=100 mm/h και↑CRP=82.4 mg/l, DAS28=3.25 Υπολευκωματιναιμία / Alb=2 mmol/L Λευκωματουρία / Λεύκωμα ούρων 24ώρου=13gr Φυσιολογική νεφρική λειτουργία και ηπατική βιοχημεία ΝΕΦΡΩΣΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ???

Διαφοροδιαγνωστική προσέγγιση ΝΕΦΡΩΣΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΣ Ιστολογικές μορφές Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (35%) Μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα (33%) Νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων (15%) Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα (14%) Άλλες μορφές (3%) ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΕΣ Αιτίες Μεταβολικές διαταραχές Φάρμακα Λοιμώξεις Αλλεργικές αντιδράσεις Αυτοάνοσες παθήσεις Γενετικές διαταραχές Νεοπλασίες Άλλες παθήσεις Richard P Hull, David J A Goldsmith, Nephrotic syndrome in adults, BMJ 2008;336:1185-9

Διαφοροδιαγνωστική προσέγγιση Charles Kodner, Diagnosis and Management of Nephrotic Syndrome in Adults, Am Fam Physician. 2016;93(6):479-485

Ερωτήματα-Διαγνωστικοί προβληματισμοί Λοίμωξη? Παρανεοπλασματική εκδήλωση? Υποκείμενη αυτοάνοση πάθηση? Φάρμακα?

Περαιτέρω διαγνωστική προσέγγιση Συμπληρωματικός εργαστηριακός έλεγχος ASTO(-), anti-dnase B(-), HBV(-), HCV(-), HIV(-), CMV(-), EBV(-), VZV(-), Quantiferon (-) Ανοσολογικός έλεγχος: RF=141 iU/ml, anti-CCP=386 iU/ml ΑNA(-), dsDNA(-), C3/C4:κφ, ENAs(-), ANCA(-), Φυσιολογικό πρωτεϊνόγραμμα Απεικοκιστικός έλεγχος Ακτινογραφία θώρακος: κ.φ Υπέρηχος άνω-κάτω κοιλίας: κ.φ Υπέρηχος νεφρών-ουρητήρων-κύστεως: κ.φ Tripplex φλεβών κάτω άκρων: κ.φ Αλγόριθμος διαγνωστικής προσέγγισης √ √ √ √ √ √ √ √ The highest frequency of ACPA positivity in non-RA autoimmune conditions are found in psoriatic arthritis (9%), SLE (8%), and juvenile idiopathic arthritis (JIA) (8%), as well as scleroderma and CREST syndrome (7%), followed by Sjögren’s syndrome (6%) and vasculitis (5%) (Table 4) √ Βιοψία νεφρού Richard P Hull, David J A Goldsmith, Nephrotic syndrome in adults, BMJ 2008;336:1185-9

Αποτελέσματα βιοψίας νεφρού ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Ήπιες μεσαγγειοϋπερπλαστικού τύπου αλλοιώσεις των σπειραμάτων με παρουσία IgM ανοσοσφαιρίνης στον ανοσοφθορισμό (ως επί «IgM νεφροπάθειας»). Με δεδομένο το υψηλό λεύκωμα της ασθενούς και την απότομη εμφάνιση του λευκώματος , η νόσος πιθανότερα αναμένεται να συμπεριφερθεί ως νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων. Ωστόσο, το ενδεχόμενο της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης δε μπορεί πλήρως να αποκλεισθεί. Χρώση Congo red είναι αρνητική Μεσαγγειοϋπερπλαστική – IgM νεφροπάθεια Νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

Ερωτήματα-Διαγνωστικοί προβληματισμοί Λοίμωξη? Παρανεοπλασματική εκδήλωση? Υποκείμενη αυτοάνοση πάθηση? Φάρμακα?

Ρευματοειδής αρθρίτιδα-νεφρική προσβολή Μεσαγγειοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα Ο πιο συχνός ιστολογικός τύπος Eναπόθεση συχνότερα IgM ανοσοσφαιρίνης – κοκκιώδες πρότυπο ανοσοκαθήλωσης Κλινικά, εκδήλωση αιματουρίας/πρωτεϊνουρίας/αιματουρίας – πρωτεϊνουρίας Συσχέτιση πρωτεϊνουρίας κυρίως με χρήση DMARDs (χρυσός/D-πενικιλλαμίνη) Εκδήλωση νεφρωσικού συνδρόμου → σπάνια Σε 110 βιοψίες και 158 αντιστοιχα ....αναδρομικες μελέτες Σε δευτερο επίπεδο ειχαμε εναπόθεση IgA με εναποθέσεις C3 ή C1q συμπληρώματος

Ρευματοειδής αρθρίτιδα-νεφρική προσβολή Εκτίμηση ανοσοϊστοχημικών χαρακτηριστικών σε βιοψίες 37 ασθενών με RA και μεσαγγειοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα: Συσχέτιση εναπόθεσης IgM ανοσοσφαιρίνης με τα επίπεδα του IgM-RF στον ορό των ασθενών Δεν υπήρξε συσχέτιση με διάρκεια ή σοβαρότητα της πάθησης Αντίθετα στην περίπτωση εναπόθεσης IgA ανοσοσφαιρίνης στο μεσάγγειο χώρο, διαπιστώθηκε τόσο συσχέτιση με τα επίπεδα IgA-RF στον ορό, όπως και με τη σοβαρότητα και διάρκεια της RA

Ρευματοειδής αρθρίτιδα-νεφρική προσβολή Λοιποί ιστολογικοί τύποι νεφρικής προσβολής 2. Δευτεροπαθής αμυλοείδωση (ΑΑ) Πρωτεϊνουρία-νεφρωσικό σύνδρομο Έκπτωση νεφρικής λειτουργίας 3. Μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα Πρωτεϊνουρία-αιματουρία Νεφρωσικό σύνδρομο Συνδυαστικά με λήψη D-πενικιλλαμίνης 4. Εστιακή τμηματική σπειραματοσλήρυνση Νεφρωσικό σύνδρομο – συνδυαστικά με λήψη χρυσού Εικόνα πολυσυστηματικής αγγειΐτιδας 5. Νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων Παρεντερική χορήγηση χρυσού Συσχέτιση με υποκείμενη κακοήθεια-μεσοθηλίωμα (1 περιστατικό) 6. Οξεία διάμεση νεφρίτιδα Κυρίως με χρήση NSAIDs Νεκρωτική ΑNCA(-) συστηματική αγγειΐτιδα Lupus-like σπειραματονεφρίτιδα σε σύνδρομο αλληλοεπικάλυψης Μικροσκοπική αγγειΐτιδα (case report) Renal involvement in autoimmune connective tissue diseases, Kronbichler and Mayer BMC Medicine 2013, 11:95 Renal manifestations of rheumatic diseases. A review, Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2013 Jun; 157(2):98-104 S.Karie e al. The Matrix study, Rheumatology 2008;47:350–354

Ερωτήματα-Διαγνωστικοί προβληματισμοί Υποκείμενη αυτοάνοση πάθηση? Φάρμακα? Anti-TNF (Golimumab) Λεφλουνομίδη Πρεδνιζολόνη Κιναπρίλη Νεμπιβολόλη Ατορβαστατίνη Θυροξίνη Ρανιτιδίνη Anti-TNF (Golimumab) Λεφλουνομίδη Πρεδνιζολόνη Κιναπρίλη Νεμπιβολόλη Ατορβαστατίνη Θυροξίνη Ρανιτιδίνη

Φάρμακα - προσβολή σπειράματος hydralazine) havenowbeen supplantedwith newer drugs, such as TNF-a blockers, and drugs of abuse, such as levamisoleadulterated cocaine. The mechanism of glomerular injury is thought to be from the activation of the adaptive immune system by the drug or metabolites. In the case of anti–TNF-a agents, a cytokine switch paradigm has been proposed, where a switch from a Th1 to a Th2 cytokine production leads to autoantibody production (22). DIA is a rare phenomenon occurring in ,1% of patients exposed to the drug, leading to manifestations of lupus or vasculitis. Moreover, major organ involvement, particularly kidney involvement, is even rarer and occurs in about 5% of patients with DIA. DIA (drug induced autoimmunity) <5% των ασθενών που λαμβάνουν το υπεύθυνο φάρμακο. Νεφρική προσβολή <1% των ασθενών με αυτοάνοσες εκδηλώσεις λόγω φαρμακευτικής αγωγής Radhakrishnan et al. Clin J Am Soc Nephrol 10: 1287–1290, July, 2015

Φάρμακα - προσβολή σπειράματος ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΝΕΦΡΟΤΟΞΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ – ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΣ Προσβολή επιθηλιακών κυττάρων (ποδοκύτταρα) - Nόσος ελαχίστων αλλοιώσεων NSAIDs, INF, παμιδρονάτη, χρυσός, λίθιο, - Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση Ηρωίνη, INF, παμιδρονάτη, λίθιο, sirolimus, στεροειδή-αναβολικά Προσβολή ενδοθηλιακών κυττάρων - Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Αντινεοπλασματικά φάρμακα, INF, κινίνη αντιαιμοπεταλιακά (θειονοπυριδίνες) Προσβολή μεσαγγειακών κυττάρων - Ιδιοπαθής οζώδης σπειραματοσκλήρυνση Κάπνισμα Επαγόμενη από φάρμακα αυτοανοσία Προκαϊναμίδη, υδραλαζίνη, κοκαΐνη, άλατα χρυσού, D-πενικιλλαμίνη, anti-TNF v Radhakrishnan et al. Clin J Am Soc Nephrol 10: 1287–1290, July, 2015 Markowitz et al. Clin J Am Soc Nephrol 10: 1291–1299, July, 2015

Βιολογικοί παράγοντες – αυτοάνοσες νεφρικές εκδηλώσεις Συστηματική βιβλιογραφική ανασκόπηση από τον 1990-2014: 26 case reports Μονοκεντρική αναδρομική μελέτη (University hospital of Cagliary, Italy): 3/707 ασθενών Pooled data Εμφάνιση αυτοάνοσων νεφρικών εκδηλώσεων (AIRD) κυρίως σε ασθενείς με RA Υπεύθυνος βιολογικός παράγοντας ETN (51.7%), ADA (31%), IFX (10.3%), TCZ+ABA (3.4%) Μέσος χρόνος εκδήλωσης ̴ 18 μήνες από την έναρξη της θεραπείας Κατηγορίες ιστολογικών αλλοιώσεων: 1) μεμονωμένη αυτοάνοση νεφρική προσβολή (IARD) (44,8%) 2) συστηματική αγγειΐτιδα (GNSV) (41,3%), 3) lupus-like σπειραματονεφρίτιδα (GNLS) (13.9%) Μονοκεντρική αναδρομική μελέτη ασθενών με χρόνιες φλεγμονώδεις ρευματικές παθήσεις , οι οποίοι εμφάνισαν νεφρική προσβολή μετά τη θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες Autoimmunity Reviews 13 (2014) 873–879

Βιολογικοί παράγοντες – αυτοάνοσες νεφρικές εκδηλώσεις Κλινικά χαρακτηριστικα ασθενών με νεφρική προσβολή IARD GNSV GNLS Ηλικία ̴ 55 ετών ̴ 49.7 ετών ̴ 37 ετών Κλινικές εκδηλώσεις Οιδήματα κάτω άκρων πορφύρα Νεφρική λειτουργία ↑Creat (37.5%) ↑Creat (83.3%) ↑Creat (75%) Αιματουρία (+) (69.2%) (+) (83.3%) (+) (100%) Λευκωματουρία >3gr/24h (+) (53.8%) (+) (25%) (+) (75%) Autoimmunity Reviews 13 (2014) 873–879

Βιολογικοί παράγοντες – αυτοάνοσες νεφρικές εκδηλώσεις Ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά IARD GNSV GNLS Ιστολογικές αλλοιώσεις Μεμβρανώδης (4) Μεσαγγειακή (4) Νεκρωτική με μηνοειδείς σχηματισμούς (2) Ελαχίστων αλλοιώσεων (1) Κοκκιωματώδης διάμεση νεφρίτιδα (1) σχηματισμούς (70%) Μεσαγγειακή (20%) Νεφρίτιδα τάξεως IV Ανοσολογικός έλεγχος Μη ειδικός ANCA(+) (στην περίπτωση νεκρωτικής αγγειΐτιδας) ANA(+) / dsDNA(+) Προδιαθεσικοί παράγοντες Προηγηθείσα λοίμωξη Αυτοαντισώματα να προυπάρχουν Προηγηθείσες ανωμαλίες νεφρικής λειτουργίας λευκωματουρία/αιματουρία Προηγηθείσα νεφροτοξικότητα λόγω φαρμακευτικής αγωγής Μακροχρόνιο ιστορικό ΣΔΙΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Διακοπή του υπευθυνου φαρμάκου, χορήγηση κορτικοστεροειδών και ανοσοκατασταλτικών παραγόντων κυρίως κυκλοφωσφαμίδης αλλά στις περιπτώσεις με lupus-like αλλοιώσεις ή στην εικόνα νεκρωτικής αγγείιτδας. Στις IARD περιτωσεις ύφεση κλινικής εικόνας και μόνο με διακοπή αιτιολογικού παράγοντα Autoimmunity Reviews 13 (2014) 873–879

Πορεία Νόσου Διακοπή βιολογικής θεραπείας υπό Golimumab Τροποποίηση αγωγής / προσθήκη φουροσεμίδης – ηπαρίνης Συνέχιση λοιπής φαρμακευτικής αγωγής ως είχε 3 μήνες αργότερα: Βελτίωση λευκωματουρίας 5,33 gr/24h 7 μήνες αργότερα - Βελτίωση λευκωματουρίας 0,75gr/24h Υποτροπή αρθρίτιδας (ΔΕ) ώμου/ενδαρθρική χορήγηση κορτιζόνης χωρίς ύφεση ΣΚΕΨΕΙΣ-ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ Προσθήκη εναλλακτικά, άλλου anti-TNF βιολογικού παράγοντα? Προσθήκη abatacept/ tocilizumab/ rituximab?

Ευχαριστώ