Μηχανισμοί Καταστροφής του Σπειράματος στη Διαβητική Νεφροπάθεια Υπεύθυνος καθηγητής Ευγένιος Δαφνής MD, PhD ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΚΡΗΤΗΣ Ομιλήτρια Βασιλική Μπαριάμη

Σακχαρώδης Διαβήτης  ΣΔ τύπου Ι (T1D)  Ινσουλινοεξαρτώμενος ή νεανικός διαβήτης  Οξεία έναρξη  Προσδιοριζόμενη με ακρίβεια ινσουλινοπενία  Τάση για κετοξέωση  Διαβητικό υπεροσμωτικό κόμα  Εξωγενή χορήγηση ινσουλίνης  ΣΔ τύπου ΙΙ (T2D)  Μη ινσουλινοεξαρτώμενος ή διαβήτης ενηλίκων  Βραδεία εξέλιξη  Φυσιολογικά ή αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης  Αντίσταση των σκελετικών μυών στην ινσουλίνη  Μακροαγγειάκες και μικροαγγειακές επιπλοκές

© Dr. Marc F. Schetelig Καρδιαγγειακή νόσος (CVD) Αμφιβληστροειδοπάθεια (RP) Νευροπάθεια (NP) Νεφροπάθεια (DN, CKD) Επιπλοκές του Σακχαρώδους Διαβήτη (DM)

© Dr. Marc F. Schetelig Καρδιαγγειακή νόσος (CVD) Αμφιβληστροειδοπάθεια (RP) Νευροπάθεια (NP) Νεφροπάθεια (DN, CKD) Επιπλοκές του Σακχαρώδους Διαβήτη (DΜ)

© Dr. Marc F. Schetelig Στάδια της Διαβητικής Νεφροπάθειας στον DMI

© Dr. Marc F. Schetelig J Clin Med Jun; 4(6): 1207–1216. Επιδημιολογία της Διαβητικής Νεφροπάθειας (DΝ)

© Dr. Marc F. Schetelig Επιδημιολογία της Διαβητικής Νεφροπάθειας (DΝ) Μετα-ανάλυση 5,842 επ.άρθρων σε 6,908,440 ασθενείς 13.4% του πληθυσμού παγκοσμίως Νεφροπάθεια Σταδίων % του πληθυσμού παγκοσμίως ΧΝΑ, Στάδια 3-5 PLOS ONE 2016 July 6; 11(7): e ~8.2% από ΣΔ

© Dr. Marc F. Schetelig DN Gross Pathology Μακροσκοπικές εκδηλώσεις της ΔΝ  Υπερτροφία και διάταση του μεσαγγειακού στρώματος Νεφρωνική υπέρταση  Πάχυνση της βασικής σπειραματικής μεμβράνης Ποδοκυτταροπενία, απώλεια των ποδοειδών προσεκβολών  Κακώσεις τύπου Kimmelstiel-Wilson αγγειογένεση, προσκόλληση στην κάψα, σπειραματοσκλήρυνση  Νεφρομεγαλία  Ίνωση των σωληναρίων και του διάμεσου υγρού  Υαλίνωση των αρτηριδίων Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis :

© Dr. Marc F. Schetelig DN Gross Pathology Παθογένεια Διαβητικής Νεφροπάθειας J Clin Invest Jun 2; 124(6): 2333–2340.

© Dr. Marc F. Schetelig J Clin Invest Jun;124(6): Ο ρόλος των ποδοκυττάρων στην DN Α Β Γ Δ

© Dr. Marc F. Schetelig Υπεργλυκαιμία Υπέρταση “ The biochemical hypothesis” “The hyperfiltration hypothesis” Annu. Rev. Pathol :395–423

© Dr. Marc F. Schetelig 1. Αιμοδυναμικοί παράγοντες- Ρόλος στην DN Αυξημένη πίεση/ GFR Ρενίνη- Αγγειοτενσίνη RAA VEGF TGF-β Endothelin Αυξημένη παραγωγή πρωτεϊνών ECM Κυτταρική Υπερτροφία Απόπτωση ROS

© Dr. Marc F. Schetelig Μονοπάτι εξοσαμινών/π ολυολών Ενεργοποίηση PKC Ενεργοποίηση MAPK AGEs ROS 2. Μεταβολικοί παράγοντες- Ρόλος στην DN Συσσώρευση πρωτεϊνών ECM Fibronectin, collagen IV Κυτταρική Υπερτροφία TGF-β, VEGF, PDGF, NF-κB Απόπτωση Am J Kidney Dis February ; 63(202): S63–S83 Υπεργλυκαιμία

© Dr. Marc F. Schetelig 2.Ρόλος του μονοπατιού πολυολών Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis :395–423

© Dr. Marc F. Schetelig 2.Ρόλος AGEs Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis :395–423

© Dr. Marc F. Schetelig 2. Ρόλος της PKC Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis :395–423

© Dr. Marc F. Schetelig Ρόλος ROS ? Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis :395–423

© Dr. Marc F. Schetelig Ρόλος TGF-β Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis :395–423

© Dr. Marc F. Schetelig Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis :395–423 Ρόλος G-proteins

© Dr. Marc F. Schetelig Νέες θεραπείες- Αναστολείς κρίσιμων μορίων στόχων Αναστολείς αυξητικών παραγόντων και αγγειοδραστικών παραγόντων  AGE cross-link breaker  Ανταγωνιστής RAGE  Growth hormone  Transforming growth factor-β  Αντισώματα ενάντια στον VEGF  Ανταγωνιστές Endothelin-1  Ανταγωνιστής PKC- β (Robuxistaurin)  Αναστολείς του μονοπατιού πολυόλης

© Dr. Marc F. Schetelig Καινοτομίες JCI Insight 1.8 (2016): e PMC. Web. 28 May 2017

© Dr. Marc F. Schetelig Βιβλιογραφία 1. Hu MC, Kuro-o M, Moe OW. Secreted klotho and chronic kidney disease. Adv Exp Med Biol. NIH Public Access; 2012;728: 126–57. doi: / _9 2. Kanwar YS, Wada J, Sun L, Xie P, Wallner EI, Chen S, et al. Diabetic Nephropathy: Mechanisms of Renal Disease Progression. Exp Biol Med. 2008;233: 4–11. doi: /0705-MR Dronavalli S, Duka I, Bakris GL. The pathogenesis of diabetic nephropathy. Nature Reviews Endocrinology; 2008;4: Nature Reviews Endocrinology. Available: 4. Ola MS, Nawaz MI, Siddiquei MM, Al-Amro S, Abu El-Asrar AM. Recent advances in understanding the biochemical and molecular mechanism of diabetic retinopathy. J Diabetes Complications. Elsevier Inc.; 2012;26: 56–64. doi: /j.jdiacomp Chilelli NC, Burlina S, Lapolla A. AGEs, rather than hyperglycemia, are responsible formicrovascular complications in diabetes: A“glycoxidation-centric” point of view. Nutr Metab Cardiovasc Dis. Elsevier Ltd; 2013;23: 913–919. doi: /j.numecd Breyer MD, Susztak K. The next generation of therapeutics for chronic kidney disease. Nature Reviews Drug Discovery; 2016;15: Nature Reviews Drug Discovery. Available: 7. Khoury CC, Chen S, Ziyadeh FN. Pathophysiology of Diabetic Nephropathy. Chronic Ren Dis. Reed Elsevier India Pvt. Ltd; 2014;1: 151–162. doi: /B

© Dr. Marc F. Schetelig ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ

© Dr. Marc F. Schetelig Παράγοντες που ενέχονται στην παθοφυσιολογία της ΔΝ Υπέρταση Αυξημένη ενδονεφρωνική πίεση Αιμοδυναμικοί Υπεργλυκαιμία, Υπερινσουλιναιμία Protein kinase C, diacyl glyxerol Βιοχημικοί IGF-1, TGF-β Αυξητικός παράγοντας του συνδετικού ιστού CTGF Αυξητικοί Αγγειοδιασταλτικοί- συσταλτικοί Γενετικοί RAAs, NO

© Dr. Marc F. Schetelig Αιμοδυναμικοί παράγοντες- Ρόλος RAAS