ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 36/14-01-15 Π.Παπαζαφείρη ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 36/14-01-15 Π.Παπαζαφείρη Ανοσοανεπάρκειες Εισαγωγή Κληρονομικές ανεπάρκειες Ανεπάρκειες φαγοκυττάρων Ανεπάρκειες χυμικής ανοσίας Ανεπάρκειες Τ-κυττάρων Θεραπεία

Ανοσοανεπάρκειες- Εισαγωγή Οι ανοσοανεπάρκειες εμφανίζονται όταν ένα ή περισσότερα συστατικά του ανοσολογικού συστήματος είναι ελλειμματικά. Η πιο συνηθισμένη αιτία ανοσολογικής ανεπάρκειας είναι η κακή διατροφή Λιγότερο κοινές επίκτητες ανοσοανεπάρκειες με αιτίες διαφορετικές από την κακή διατροφή μπορούν επίσης να εκδηλωθούν σε μεγαλύτερες ηλικίες. Ενώ η παθογένεση πολλών από αυτές τις επίκτητες δυσλειτουργίες του ανοσοποιητικού συστήματος δεν έχει διαλευκανθεί, μερικές προκαλούνται από γνωστούς παράγοντες όπως είναι τα φάρμακα ή η ακτινοβολία που καταστρέφει τα λεμφοκύτταρα. Στις αναπτυγμένες χώρες οι ανοσοανεπάρκειες είναι κληρονομικού τύπου. Η διάγνωση στηρίζεται στη διαπίστωση υποτροπιάζουσας λοίμωξης σε πολύ νεαρά παιδιά.

Κληρονομικές ανοσοανεπάρκειες Οι κληρονομικές ανοσοανεπάρκειες αποκαλύπτουν τις σχέσεις μεταξύ των διαφορετικών κυτταρικών συστατικών του ανοσολογικού συστήματος και του ρόλου τους στη διαδικασία αναπτύξεως των Β και Τ λεμφοκυττάρων. Τελικά αυτές οι ασθένειες μας οδηγούν στο ελαττωματικό γονίδιο αποκαλύπτοντας νέες πληροφορίες για μοριακή βάση των ανοσολογικών λειτουργιών. Οι κληρονομικές ανοσοανεπάρκειες προκαλούνται από ελαττώματα γονιδίων που κληρονομούνται κατά τον υπολειπόμενο χαρακτήρα.

Το αιμοποιητικό σύστημα και οι αντίστοιχες ανοσοανεπάρκειες

Περιοδική μικροβιακή μόλυνση Φαγοκύττταρα Ανεπάρκειες της μυελοειδούς σειράς επηρεάζουν τις λειτουργίες της έμφυτης ανοσίας Περιοδική μικροβιακή μόλυνση από εξασθένιση των φαγοκυτταρικών διαδικασιών σε διάφορα στάδια: Κινητικότητα των κυττάρων Προσκόλληση και φαγοκυττάρωση των παθογόνων Θανάτωση παθογόνων από μακροφάγα

Ακοκκιοκυττάρωση (ανεπάρκεια G-CSF) Φαγοκύττταρα Ανεπάρκειες φαγοκυττάρων επιτρέπουν την εξάπλωση των βακτηριακών λοιμώξεων Ακοκκιοκυττάρωση (ανεπάρκεια G-CSF) Ανεπάρκεια προσκόλλησης λευκοκυττάρων: αλυσίδα β των CR3, CR4 και LFA-1 (τα CR3, CR4 προσκολλώνται στο C3bi και η ανεπάρκεια αφορά στη προσκόλληση και τον χημειοτακτισμό των κοκκιοκυττάρων η LFA-1 συνδέεται με τον ICAM και η αναστολή της πρόσδεσης επηρεάζει και την αναγνώριση CTL, NK κυττάρων με τα κύτταρα στόχους και τη δημιουργία των συζευγμάτων T/B) Χρόνια κοκκιωματώδης νόσος: Συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ, (70% cyt b558) και αφορά στη μείωση της παραγωγής Η2Ο2 μετά την ενσωμάτωση βακτηρίων με αποτέλεσμα την επιβίωσή τους. (δεν επηρεάζει βακτήρια που παράγουν υπεροξείδιο υδρογόνου)

Ανεπάρκειες της χυμικής ανοσίας Η βασική συνέπεια των χαμηλών επιπέδων αντισωμάτων είναι η ανικανότητα απομάκρυνσης των εξωκυττάριων βακτηρίων. Φυλοσύνδετη αγαμμασφαιριναιμία Φυλοσύνδετο σύνδρομο υπερ-IgM Κοινή ποικίλουσα ανοσοανεπάρκεια Εκλεκτική IgA

Φυλοσύνδετη αγαμμασφαιριναιμία Η πρώτη περιγραφή ανοσοανεπάρκειας έγινε το 1952 από τον Ogden C. Bruton και αφορούσε την ανικανότητα ενός μικρού αγοριού να παράγει αντισώματα. Επειδή κληρονομήθηκε σε μια φυλοσύνδετη μορφή και ανιχνεύτηκε με βάση την απουσία ανοσοσφαιρίνης από τον ορό ονομάστηκε φυλοσύνδετη αγαμμασφαιριναιμία. Η ανεπάρκεια εντοπίζεται στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος Χ και έχει σαν αποτέλεσμα την παρεμπόδιση της ωρίμανσης των Β κυττάρων στον μυελό.

Ρόλος του γονιδίου btk που κωδικοποιείται στο χρωμόσωμα Χ, στην ανάπτυξη των Β κυττάρων (γονίδιο κινάση της τυροσίνης Bruton, και μείωση όλων των ανοσοσφαιρινών)

φυλοσύνδετο σύνδρομο υπέρ-IgM Ανεπάρκειες της χυμικής ανοσίας φυλοσύνδετο σύνδρομο υπέρ-IgM Οι ασθενείς με το φυλοσύνδετο σύνδρομο υπέρ-IgM έχουν φυσιολογική ανάπτυξη Β και Τ κυττάρων και υψηλά επίπεδα IgM στον ορό αλλά δημιουργούν μόνο περιορισμένες IgM αποκρίσεις εναντίον αντιγόνων που εξαρτώνται από τα Τ κύτταρα και παράγουν ισότυπους άλλους εκτός από IgM και IgD μόνο σε μικρά ποσά. Η ατέλεια οφείλεται στον συνδέτη των CD40 των ενεργοποιημένων Τ κυττάρων με αποτέλεσμα την αναστολή της παραγωγής Β κυττάρων μνήμης.

Ανεπάρκειες της χυμικής ανοσίας επιλεκτική ανεπάρκεια IgA Αν και καμιά προφανής νόσος δεν συνδέεται με αυτήν την ανεπάρκεια, είναι πιο συχνή σε άτομα με χρόνια νόσο των πνευμόνων. Η γενετική βάση αυτής της έλλειψης δεν είναι γνωστή αλλά πολλά δεδομένα δείχνουν ότι μπορεί να αφορά ένα γονίδιο εκτός του συμπλέγματος των ανοσοσφαιρινών. ΄Ενα σχετικό σύνδρομο που καλείται κοινή, ποικίλουσα ανοσοανεπάρκεια στην οποία υπάρχει γενικά ανεπάρκεια σε IgG και IgA, περιλαμβάνει παρεμπόδιση της ωρίμανσης των Β κυττάρων στο στάδιο των πλασματοκυττάρων ή της εκκριτικής τους ικανότητας.

Οι ανεπάρκειες των Τ κυττάρων Οι ανεπάρκειες των Τ κυττάρων μπορούν να οδηγήσουν σε χαμηλά επίπεδα αντισωμάτων και σε βαριές μεικτές ανοσοανεπάρκειες. Σε ασθενείς με το σύνδρομο Di George, το επιθήλιο του θύμου δεν καταφέρνει να αναπτυχθεί φυσιολογικά. Χωρίς το κατάλληλο επαγωγικό περιβάλλον τα Τ κύτταρα δεν μπορούν να ωριμάσουν και έτσι η θυμοεξαρτώμενη παραγωγή αντισωμάτων απουσιάζει.

Οι ανεπάρκειες των Τ κυττάρων Τα διάφορα στάδια στη διαφοροποίηση των Τ κυττάρων συνοδεύονται από έκφραση διακριτών ομάδων γονιδίων. Δυσλειτουργία αυτών των γονιδίων οδηγεί σε βαριά ανοσοανεπάρκεια που διακρίνεται σε τέσσερις ομάδες ανάλογα με τα παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά

βαριές μεικτές ανοσοανεπάρκειες. Βαριά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια, (SCID) Μια κατηγορία ατόμων με φαινότυπο SCID στερούνται τα προϊόντα έκφρασης των γονιδίων MHC τάξης ΙΙ στα κύτταρά τους. Αυτή η κατάσταση είναι γνωστή ως σύνδρομο των γυμνών λευκοκυττάρων. Καθώς ο θύμος αδένας επίσης στερείται τα μόρια αυτά, τα CD4 Τ κύτταρα δεν μπορούν να επιλεγούν θετικά. Τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα σε αυτά τα άτομα επίσης στερούνται τα MHC τάξης ΙΙ μόρια και έτσι τα λίγα κύτταρα Τ που ίσως αναπτύσσονται δεν μπορούν να διεγερθούν από το αντιγόνο.

βαριές μεικτές ανοσοανεπάρκειες. Βαριά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια, (SCID) Σε άλλους ασθενείς η νόσος προκαλείται από αυτοσωμικές υπολειπόμενες μεταλλάξεις Επίσης έχουν χαρακτηριστεί δύο περιπτώσεις ανεπάρκειας που αφορούν σε ένζυμα: ανεπάρκεια της απαμινάσης της αδενοσίνης (adenosine deaminase, ADA), ανεπάρκεια της φωσφορυλάσης νουκλεοτιδίων πουρίνης (purine nucleotide phosphorylase PNP). Οι μισοί ασθενείς με την ασθένεια αυτή έχουν μια ανεπάρκεια που συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ. Η ανεπάρκεια αφορά στο γονίδιο που κωδικοποιεί την κοινή γ υπομονάδα μερικών υποδοχέων κυτταροκινών (Il-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL15).

Οι κυτταροκίνες που εμπλέκονται στην ανάπτυξη της βαριάς ανοσοανεπάρκειας. Όταν η κοινή αλυσίδα γ των υποδοχέων τους βρίσκεται σε περίσσεια, τα κύτταρα αποκρίνονται ταυτόχρονα σε διάφορες κυτταροκίνες ή αντίθετα όταν είναι ανεπαρκής οι κυτταροκίνες ανταγωνίζονται για περιορισμένες θέσεις πρόσδεσης Μεταλλάξεις στη κοινή αλυσίδα γ του υποδοχέα κυτταροκινών ή απουσία της αλυσίδας α οδηγεί σε λανθασμένη σηματοδότηση

Πειραματόζωα SCID (ποντίκια CB-17) πολύτιμο πρότυπο για την ανάλυση της ασθένειας: τα γονίδια της βαριάς αλυσίδας μετά την αναδιάταξη δεν περιέχουν τις περιοχές D,J, με αποτέλεσμα να μην είναι δυνατή και η αναδιάταξη των ελαφρών αλυσίδων. Το ίδιο ισχύει και για τους Τ κυτταρικούς υποδοχείς. Η χρησιμότητα αυτού του στελέχους είναι ακόμα πιο μεγάλη επειδή μπορεί να δεχθεί μοσχεύματα από ανθρώπινο εμβρυικό ήπαρ, θύμο και λεμφαδένες (SCID-human ποντίκι). Το ήπαρ είναι απαραίτητο για την παροχή αιμοποιητικών λεμφοειδών βλαστικών κυττάρων. Τα κύτταρα του ανθρώπου δεν απορρίπτονται επειδή το ποντίκι δεν έχει τα κατάλληλα κύτταρα στο ανοσολογικό του σύστημα. Αθυμικό ποντίκι

Θεραπεία Παρότι δεν έχει βρεθεί ακόμα αποτελεσματική θεραπεία για τις ανοσοανεπάρκειες, έχουν αναπτυχθεί πολλές αγωγές που σχετίζονται : Χορήγηση της πρωτεΐνης που απουσιάζει (ανοσοσφαιρίνης) Αποκατάσταση του είδους κυττάρων που απουσιάζει (μεταμόσχευση). Οι μεγαλύτερες δυσκολίες που παρουσιάζει αυτή η μέθοδος αφορούν στον πολυμορφισμό των MHC. Αντικατάσταση του γονιδίου που λείπει ή λειτουργεί ατελώς (γονιδιακή θεραπεία)

γονιδιακή θεραπεία Τα κύτταρα του ασθενούς συλλέγονται και επωάζονται με κυτταροκίνες που παρέχουν σήματα επιβίωσης και πολλαπλασιασμού πριν την επιμόλυνση. Οι σάκοι επώασης περιέχουν φιμπρονεκτίνη ώστε να διευκολυνθεί η αλληλεπίδραση κυττάρου-ιού.

γονιδιακή θεραπεία Τα κύτταρα CD34 του ασθενούς επωάζονται παρουσία ιού που φέρει το ατελές γονίδιο (γc). Tο γονιδίωμα του ιού ανασυνδυάζεται με το κυτταρικό και το σωστό γονίδιο μεταγράφεται υπό τον έλεγχο του LTR του ιού αποκαθιστώντας εν μέρει τα επίπεδα της φυσιολογικής πρωτεΐνης.

ΣΥΝΟΨΗ :Μια σειρά από λάθη ή ελαττώματα κατά τη κυτταρική αλληλεπίδραση και τη σηματοδότηση οδηγούν σε ανοσοανεπάρκεια

Επισκόπηση -περίληψη

Πρωτογενείς ανοσοανεπάρκειες Επισκόπηση -περίληψη Η ακριβής καταγραφή της έλλειψης προβλέπει την επικινδυνότητα των παθογόνων