Μεταμοσχεύσεις στα παιδιά Επιλογή δότη Κίτρα-Ρούσσου Βασιλική Παιδίατρος - Αιματολόγος Μονάδα μεταμόσχευσης Μυελού των Οστών

κύτταρα του ανθρωπίνου σώματος Το ανθρώπινο σώμα αποτελείται από πολλά διαφορετικά είδη κυττάρων π.χ. μυϊκά, ηπατικά, δερματικά, νευρικά, καρδιομυϊκά, κλπ. Μερικά είναι αναντικατάστατα ► Όλα τα κύτταρα δεν έχουν την ίδια δυναμική ♦ Μερικά παραμένουν αδέσμευτα (uncommitted - stem cells) ♦ Όταν τα stem cells διαφοροποιούνται, ωριμάζουν σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων του σώματος Each of these cells performs a certain function in the body Muscle cells use energy to contract and create a force that helps you run the mile during P.E. Neurons in the brain fire to help you pass the quiz the teacher’s going to give on our presentation (NOT!) White blood cells help you fight infections Other cells’ specific functions are to replace damaged cells Even though all the cells in your body have the same DNA, not all cells have the same potential Example…ask students what they want to be when they grow up The ability to achieve one’s potential is dependent upon intrinsic (inside) and extrinsic (environmental) factors. http://www.inventiveparent.com/Inside

stem cells Tι είναι Πού είναι χρήσιμα ? Σύγχρονες εφαρμογές

Εμβρυονικά stem cells stem cells του ενήλικα

Η έννοια του ιστικού stem cell Αδιαφοροποίητο κύτταρο-πρόγονος των ώριμων κυττάρων ενός ιστού, ικανό να αναπλάσει τον ιστό/όργανο που κατασκηνώνει sc Ασύμμετρη διαίρεση G0 ΠΚ Συμμετρική διαίρεση Ώριμα κύτταρα

Μοίρα των πολυδύναμων αρχέγονων κυττάρων (Stem Cells) του μυελού των οστών Μετανάστευση Μεταμόρφωση Αυτοανανέωση Διαφοροποίηση Απόπτωση

Τι είναι τα βλαστοκύτταρα; Τα «βλαστοκύτταρα» είναι τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα που ευρίσκονται στο μυελό, το περιφερικό αίμα, και το ομφαλοπλακουντιακό αίμα και είναι υπεύθυνα για την αναγέννηση του αιμοποιητικού συστήματος. Υπό ορισμένες συνθήκες φαίνεται ότι συντελούν και στην αναγέννηση άλλων ιστών, ιδιότητα που τα καθιστά πολύτιμα για την αντιμετώπιση ορισμένων παθήσεων και στην ανανεωτική ιατρική Ξέχασε το αίμα πέσε τη στα βλαστοκύτταρα

Σκελετικά & καρδιακά μυοκύτταρα Ενδοθηλιακά κύτταρα Νευρικά κύτταρα Μυελός των οστών Παρεγχυματικά κύτταρα Επιθηλιακά κύτταρα

Παγκρεατικά β - κύτταρα Αναγεννητική Ιατρική Διαβήτης Παγκρεατικά β - κύτταρα Αγγειοπάθειες Ενδοθηλιακά κύτταρα Τραύματα Ν. Μυελού Γλοιακά κύτταρα Νόσος του Parkinson Ντοπαμινεργικά Κύτταρα Αρθροπάθειες κύτταρα χόνδρου Οστεοπόρωση Οστεοβλάστες

Δυνητικές χρήσεις των βλαστοκυττάρων ►Βλάβες εγκεφάλου και νωτιαίου μυελού ► Καρδιομυοπλαστική ► Αναγέννηση ήπατος ► Θεραπεία διαβήτη ► Επιδιόρθωση μυός, αγγείων, δέρματος (εγκαύματα)

πηγές αιμοποιητικών μοσχευμάτων αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα Μυελός των οστών Ομφαλο πλακουντιακό αίμα περιφερικό αίμα

μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων 57α γενέθλια μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων 57α γενέθλια η 12η Σεπτεμβρίου του 2014 αποτελεί την 57η επέτειο της 1ης ανακοίνωσης από τον Donnall Thomas μιας νέας καινοτόμου θεραπευτικής προσπέλασης κατά του καρκίνου χορήγηση ακτινοβολίας και χημειοθεραπείας ακολουθούμενη από ενδοφλέβια έγχυση μυελού των οστών αυτή η επαναστατική μορφή θεραπείας έχει προσφέρει ίαση σε περισσότερους από 70.000 ανθρώπους από το 1957 μέχρι σήμερα

Μυελός των οστών ο μυελός είναι ρευστός ιστός που βρίσκεται μέσα στα οστά του σώματος. περιέχει αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα τα οποία ωριμάζουν σε ερυθρά και λευκά αιμοσφαίρια, και αιμοπετάλια που κυκλοφορούν στο αίμα αρχέγονα κύτταρα υπάρχουν και στο αίμα σε μικρή ποσότητα ενώ ικανός αριθμός ανευρύσκεται στο αίμα του ομφαλίου λώρου Αυτά τα κύτταρα όταν μεταμοσχεύονται σε ασθενείς δημιουργούν νέο υγιή μυελό. • • • •

ο ομφάλιος λώρος του παιδιού με τη ζωή Κατά τη διάρκεια της κύησης αποτελεί τον συνδετικό κρίκο της μητέρας με το παιδί της και του παιδιού με τη ζωή Μετά τη γέννηση ο ομφάλιος λώρος περιέχει αίμα που ανήκει στο νεογέννητο

ομφαλοπλακουντιακό αίμα ► το ομφαλοπλακουντιακό αίμα, που συλλέγεται από τον ομφάλιο λώρο και τον πλακούντα αμέσως μετά τον τοκετό και καταψύχεται μετά από επεξεργασία. ► περιέχει πολλά αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα και μπορεί να δράσει όπως ο μυελός.

Συλλογή αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων Συλλογή αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων Περιφερικό αίμα Μυελός των οστών

ποιος χρειάζεται μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων για θεραπεία ασθενών με: μυελική απλασία (ανεπάρκεια του μυελού να φτιάξει τα κύτταρα του αίματος) παραγωγή παθολογικών κυττάρων (λευχαιμία) μυελική καταστροφή (από ακτινοβολία ή φάρμακα) κληρονομικά αιματολογικά νοσήματα

ενδείξεις μεταμόσχευσης αιμοποιητικών κυττάρων μη νεοπλασματικά νοσήματα απλαστική αναιμία παροξυσμική νυχτερινή αιμοσφαιρινουρία ανοσοανεπάρκειες Bαριά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκειας(SCID) Συγγενής ουδετεροπενία Σύνδρομο Wiskott – Aldrich συγγενή αιματολογικά νοσήματα μεσογειακή αναιμία, δρεπανοκυτταρική αναιμία αναιμία Fanconi σύνδρομο Blackfan – Diamond οστεοπέτρωση μεταχρωματική λευκοδυστροφία αδρενολευκοδυστροφία

ενδείξεις μεταμόσχευσης αιμοποιητικών κυττάρων Νεοπλασματικά νοσήματα Λευχαιμία Οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Χρόνια μυελογενής λευχαιμία Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα Λέμφωμα Νόσος Hodgkin Non – Hodgkin λέμφωμα Όγκοι Νευροβλάστωμα Σαρκώματα Όγκοι εγκεφάλου Άλλοι χημειοευαίσθητοι συμπαγείς όγκοι

Παράγοντες που επηρεάζουν την κλινική έκβαση της ΜΜΟ γενετικοί HLA γενετικοί non- HLA επιτυχής MMO Κλινικοί παράγοντες

* GVHD * GVL επίδραση * Εμφύτευση μοσχεύματος Ανοσολογική αποκατάσταση δότης ασθενής ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ Επιβίωση Τοξικότητα * GVHD * GVL επίδραση * Εμφύτευση μοσχεύματος Ανοσολογική αποκατάσταση

βασική προϋπόθεση για την επιτυχή έκβαση της ΜΑΚ επιλογή υγιούς δότη ιστοσυμβατού ως προς τον δέκτη.

HLA Proteins Expressed on Cells Class I A B C Class II* DR DQ DP *Only on some cell types Cell

HLA συμβατότητα η HLA τυποποίηση καθορίζει τη συμβατότητα ασθενή/δότη εάν δεν υπάρχει ικανοποιητική συμβατότητα, μπορεί να υπάρξουν προβλήματα: ◊ μη πρόσληψη/απόρριψη του μοσχεύματος ◊ Νόσος μοσχεύματος κατά ξενιστή (GVHD) Β5 Β5 C1 C1 Β7 Β7 C2 C2 Α1 Α1 Α3 Α3 Β5 Β5 C1 C1 Β7 Β7 C2 C3 Α1 Α1 Α3 Α3

HLA κληρονομικότητα μητέρα πατέρας A A B B C C DR DR Παιδί 1 A A A A B 2 A 9 10 3 4 B 11 12 B 5 6 C 13 14 C 7 8 DR 15 16 DR Each person inherits one set of HLA chromosomes from their mother and one from their father. In this case the mother’s two different sets of HLA chromosomes are represented by the red circle and grey circle of chains and the fathers HLA chromosome sets are represented by pink and green circle of chains. Child number one inherited the mothers red chain and the father’s pink chain. Child number 2 inherited the mother’s red chain and the father’s green chain, and so on for child 3 and 4. As you can see from this illustration no two siblings match each other. However, the set of HLA chromosomes a person inherits is very much like tossing a four sided coin. You could potentially toss the coin in the air 4 times in a row and each time a different side would face up, or you could toss it up in the air 4 times in a row and each time the same side could be facing up. So you could potentially have a match even if you have only one sibling or you may not have any match even if you have 6 siblings. In the end approximately 30% of people will find a suitable HLA match from a sibling. However just like blood donors, the potential exists that a volunteer donor who is not a family member could also be an HLA match. Παιδί 1 παιδί 2 παιδί 3 παιδί 4 A 1 9 A 1 10 A 2 9 2 10 A B 3 11 B 3 12 B 4 11 B 4 12 C 5 13 C 5 14 C 6 13 C 6 14 DR 7 15 DR 7 16 DR 8 15 DR 8 16

HLA συμβατοί δότες διαθεσιμότητα πιθανότητα Ξένοι δότες πιθανότητα αδέλφια Συμβατός αδελφός 30% δίδυμοι < 1%

ΕΠΙΛΟΓΗ ΔΟΤΗ ► καλύτερος δότης είναι ο ιστοσυμβατός αδελφός ΕΠΙΛΟΓΗ ΔΟΤΗ ► καλύτερος δότης είναι ο ιστοσυμβατός αδελφός εναλλακτικά: ► άλλος ιστοσυμβατός συγγενής ► συγγενής με μικρή ασυμβατότητα ► μη συγγενής συμβατός εθελοντής δότης ► ομφαλικό μόσχευμα ► απλοταυτόσημος (συμβατός κατά το ήμισυ) γονέας

καταγραφή εθελοντών δοτών ▪ έναρξη καταγραφής στη 10ετία του 70 (ΗΠΑ, Ολλανδία, Μ. Βρεττανία) ▪ συγκέντρωση των εθελοντών δοτών σε ένα κεντρικό αρχείο που αποτελεί την Εθνική Δεξαμενή της χώρας ▪ συνολικά υπάρχουν πάνω από 500 κέντρα και 64 δεξαμενές δοτών σε 54 χώρες και 43 Τράπεζες ΟΠΑ σε 30 χώρες ▪ συγκέντρωση σε ένα Διεθνές Αρχείο όλων των στοιχείων των δοτών ▪ πρόσβαση στο Διεθνές Αρχείο έχουν όλες οι συνεργαζόμενες Εθνικές Δεξαμενές

διεκπεραίωση διαδικασίας μεταμόσχευσης διεκπεραίωση διαδικασίας μεταμόσχευσης αιματολογικά / μεταμοσχευτικά κέντρα δεξαμενές δοτών διεθνής ένωση WMDA κέντρα δοτών

▪ USA-NMDP CORD : 128.499 μονάδες ΟΠΑ Ελλάδα: 33.737 ? ? ! ! ▪ Κύπρος: 123.461 ▪ Γερμανία: 4.543.878 ▪ USA-NMDP: 6.516.933 ▪ USA-NMDP CORD : 128.499 μονάδες ΟΠΑ 05 / 2012

450 μεταμοσχευτικά κέντρα / 122 για παιδιά ΕΒΜΤ Registry 1970-2009 450 μεταμοσχευτικά κέντρα / 122 για παιδιά 230 σε Ευρωπαϊκές και 20 σε μη Ευρωπαϊκές χώρες 40.000μεταμοσχεύσεις / 20.000 αλλογενείς σε ασθενείς ηλικίας ≤ 18 ετών

Matching Likelihood within NMDP Antigen Level Match 0% 20% 40% 60% 80% 100% 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 Year % of Patients Finding a Match Caucasian 43,780 American Indian/AN 243 Mult/Oth/Unk/Dec 7,187 Hispanic 3,784 Asian/Pacific Islander 2,328 African American 4,228

Location of transplant centers participating in CIBMTR 2008 . . . . . . . . . . . . . . Slide 2: The CIBMTR database includes data reported by more than 500 centers in 54 countries worldwide. . . . . . . . . . . . . . Slide 2 SUM10_2.ppt

από το 2002 λειτουργεί στη χώρα μας μια Κεντρική Δεξαμενή Στον Εθνικό Οργανισμό Μεταμοσχεύσεων (ΕΟΜ) που συντονίζει όλες τις μεταμοσχεύσεις στη χώρα μας

δότες αιμοποιητικών κυττάρων αντίθετα με τους δότες οργάνων οι δότες αιμοποιητικών κυττάρων είναι πάντα ζωντανοί δότες όπως οι αιμοδότες

ποιος μπορεί να γίνει δότης αιμοποιητικών κυττάρων ποιος μπορεί να γίνει δότης αιμοποιητικών κυττάρων ► ηλικία 18 – 56 έτη ► καλή υγεία ► έλλειψη κληρονομικών νοσημάτων

που μπορώ να γίνω δότης τα κέντρα τυποποίησης εθελοντών δοτών αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων είναι τα Εργαστήρια Ιστοσυμβατότητας των Νοσοκομείων: ► Γ.Ν.Α. Ευαγγελισμός ► Γ.Ν.Α. Γ.Γεννηματάς Αθηνών ► Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης ► Νοσοκομείο Παίδων ‘‘η Αγία Σοφία’’ ► ‘’ Ελενα Βενιζέλου’’ Ανοσοβιολογικο Τμήμα

πώς γίνεται κάποιος δότης αιμοποιητικών κυττάρων Ένα μικρό δείγμα αίματος λαμβάνεται από τον εθελοντή δότη Τα αποτελέσματα, μαζί ▪ με τα στοιχεία του δότη, ▪ τη δήλωσή του για επιθυμία εγγραφής του στο αρχείο δοτών και ▪ το ιατρικό ιστορικό καταχωρούνται στο αρχείο δοτών που τηρείται στον EOM.

αν ο εθελοντής δότης είναι συμβατός με έναν ασθενή? σε περίπτωση συμβατότητας πληροφορείται ο δότης για τη διαδικασία δωρεάς μυελού των οστών ή περιφερικών κυττάρων. θα πρέπει να αποφασίσει αν θέλει να συνεχίσει με την διαδικασία της δωρεάς γέφυρα ζωής

ποιοι οι κίνδυνοι και ποια είναι τα οφέλη από τη δωρεά μυελού των οστών; ► η δωρεά μυελού των οστών και αρχέγονων κυττάρων από το περιφερικό αίμα είναι ασφαλής. ► στην περίπτωση δωρεάς μυελού των οστών υπάρχει ένας πόνος στο σημείο της παρακέντησης για μερικές ημέρες μετά τη λήψη. ► μοναδικό όφελος της δωρεάς μυελού των οστών είναι η ανεκτίμητη ηθική ικανοποίηση του δότη προσφέροντας ζωή στο συνάνθρωπό του

▪ η δωρεά είναι ανώνυμη ▪ κάθε οικονομική επιβάρυνση του δότη καλύπτεται από τον ασφαλιστικό φορέα του ασθενούς χωρίς καμμία συμμετοχή του ιδίου ▪ τα έξοδα της όλης διαδικασίας αναζήτησης καλύπτονται από τον ασφαλιστικό φορέα του ασθενούς αλλά προπληρώνονται από τον ασθενή ▪ ενώ τα έξοδα που αφορούν το μόσχευμα καλύπτονται από τον ασφαλιστικό φορέα του ασθενούς αλλά προπληρώνονται από το Νοσοκομείο

ο ομφάλιος λώρος του παιδιού με τη ζωή Κατά τη διάρκεια της κύησης αποτελεί τον συνδετικό κρίκο της μητέρας με το παιδί της και του παιδιού με τη ζωή Μετά τη γέννηση ο ομφάλιος λώρος περιέχει αίμα που ανήκει στο νεογέννητο

Μεταμόσχευση ΟΠΑ στην τρίτη δεκαετία ζωής 1974: ΟΠΑ πηγή προγονικών κυττάρων 1988: Πρώτη συγγενής ΜΟΠΑ 1992: Πρώτη τράπεζα ΟΠΑ στη Νέα Υόρκη 1993: Πρώτη μη-συγγενής ΜΟΠΑ 2012: >150000 ΟΠΑ μονάδες διαθέσιμες μέσω NETCORD

Πλεονεκτήματα ΟΠΑ έναντι Μυελού Μυελός των Οστών HLA –περιορισμοί (8/8) Συλλογή στο χειρουργείο ↑ GVHD ↑ CMV ΟΠΑ Άμεση διαθεσιμότητα εύκολη ακίνδυνη συλλογή και μεταφορά λιγότεροι φραγμοί ασυμβατότητας (4/6 HLA Ag) ↓ GVHD ↓ CMV

Πλεονεκτήματα μυελού έναντι ΟΠΑ εμπειρία Ανεπάρκεια μοσχεύματος Αδύνατη η επανασυλλογή Μεταφορά γενετικών νόσων Μυελός των Οστών μακρόχρονη εμπειρία επαρκές μόσχευμα επαναχρησιμοποίηση μεταφορά γενετικών νόσων

Απαιτούμενος χρόνος ανεύρεσης ξένου δότη και ΟΠΑ μοσχεύματος The time for the search varies greatly, depending on both patient and donor factors. Cord blood units are already stored and ready to ship. Median time for marrow and PBSC donor searches is for searches conducted in 2003, from the time a formal search is initiated by an NMDP transplant center to when a donor is requested for transplant. Physicians may consider umbilical cord blood a good choice particularly for patients who need an unrelated donor and have an uncommon HLA type or are in urgent need of a transplant. When considering cord blood, physicians also look at the total nucleated cell count of matching cord blood units in relation to the patient’s weight. Some cord blood units may have an insufficient cell dose for larger patients. Doctors are researching different methods to increase the cell dose of umbilical cord blood transplants for larger patients. One method being studied is using multiple cord blood units for one patient. Cord blood transplants are used more often for pediatric patients, but cord blood use is growing for both adult and pediatric patient populations. Median Time in Days -- From Initiating a Formal Search to Scheduling Transplant

Μεταμοσχεύσεις ΟΠΑ στο νοσοκομείο Παίδων η ‘’Αγία Σοφία’’ Ιούνιος 1995 - Ιούνιος 2012 40 παιδιά (27 αγόρια) ηλικία 2,2 – 18 έτη (διάμεση 7,5 έτη) 17 ασθ. έλαβαν ΟΠΑ από συμβατά αδέλφια. 10 έλαβαν ΜΟ από τον ίδιο δότη 10 ασθ. με μεσογειακή αναιμία

Figure 11. Total number of cord blood units per continent Number of cord blood units (x thousand) ©BMDW Year

Figure 8. The number of cord blood units added to the file per year Number of cord blood units (x thousand) ©BMDW Year

Τράπεζες ομφαλοπλακουντιακού αίματος ► Τα τελευταία χρόνια έχουν αναπτυχθεί παγκόσμια πολλές τράπεζες ομφαλοπλακουντιακού αίματος, που συνεισφέρουν και αυτές σημαντικά στην ευκολότερη εύρεση συμβατού αιμοποιητικού μοσχεύματος ιδίως στα παιδιά. ► Στις τράπεζες αυτές είναι φυλαγμένες μονάδες ομφαλοπλακουντιακού αίματος που έχουν συλλεγεί, εξετασθεί και καταψυχθεί αξιόπιστα, μετά από συγκατάθεση των γονέων του δότη, και διατίθενται άμεσα σε ασθενείς που χρειάζονται μεταμόσχευση, και παρουσιάζουν συμβατότητα με το δότη. ► Οι τράπεζες αυτές διαφέρουν από τις ιδιωτικές, όπου φυλάσσονται επί πληρωμή μονάδες ομφαλοπλακουντιακού αίματος που προορίζονται για ενδεχόμενη μελλοντική χρήση μόνο από το δότη.

Τράπεζες ομφαλοπλακουντιακού αίματος ♦ Η λειτουργία των ιδιωτικών τραπεζών δεν είναι τις περισσότερες φορές πιστοποιημένη από κάποιο υπεύθυνο φορέα ♦ το φυλασσόμενο αίμα, ακόμη και αν συντηρείται υπό τις ενδεδειγμένες συνθήκες είναι πολύ απίθανο να χρησιμοποιηθεί ποτέ από το δότη, καθώς οι ενδείξεις για αυτόλογη χρήση είναι σήμερα ελάχιστες. ♦ η λειτουργία τους αντιστρατεύεται την αλτρουιστική δωρεά του ομφαλοπλακουντιακού αίματος στις τράπεζες δοτών, για χρήση από ασθενείς που έχουν άμεση ανάγκη μεταμόσχευσης

Δημιουργία δημόσιας/ ιδιωτικής τράπεζας φύλαξης ομφαλικών μοσχευμάτων δωρεά ΟΠΑ μονάδων κανένα κόστος για τον δωρητή διαθέσιμο για οιονδήποτε συμβατό ασθενή υποψήφιο ΜΑΚ ιδιωτική προς ιδίαν χρήση υπολογίσιμο κόστος ένδειξη για αυτόλογη διάθεση επιστημονικά μη τεκμηριωμένη

επιχειρηματικής δραστηριότητας Ομφάλιο αίμα πολύτιμο βιολογικό υλικό δημόσιο αγαθό και όχι αντικείμενο επιχειρηματικής δραστηριότητας

Indications for hematopoietic stem cell transplant for ages £20 years in North America 2008 Number of Transplants 600 800 400 300 100 200 500 700 Other Cancer ALL AML HD MDS/MPD Aplastic Anemia NHL Leuk Non- Malig Disease Allogeneic (Total N=1,496) Autologous (Total N=880) CML Slide 10: In the pediatric population, allogeneic transplants are performed more often than autologous transplants. In 2008, allogeneic transplants performed in patients younger than 20 were for acute leukemias (50%) and non-malignant indications (36%). Autologous transplants were mostly performed for treatment of lymphoma and solid tumors in this patient population. Slide 10 SUM10_12.ppt

Allogeneic stem cell sources, by recipient age 1999-2008 80 100 60 40 20 Bone Marrow (BM) Peripheral Blood (PB) Cord Blood (CB) Slide 5: Bone marrow is the primary graft source for transplantation in children, though the use of peripheral blood and umbilical cord blood grafts is increasing. During the period 2004 to 2008, peripheral blood accounted for 27% and cord blood accounted for 22% of allogeneic transplants in patients younger than 20. Among patients older than 20 years, peripheral blood is the most common source of allogeneic grafts. Use of umbilical cord grafts in patients >20 years, although infrequent, increased from 2 to 4% in the period from 2004 to 2008. Transplants, % 1999-2003 2004-2008 1999-2003 2004-2008 Age £20 yrs Age >20 yrs Slide 5 SUM10_7.ppt

Allogeneic transplants in patients £20 years, by donor type and graft source, registered with CIBMTR, 1991-2008 5,000 2,000 1,500 500 1,000 3,500 3,000 4,000 2,500 4,500 Related, BM or PB Unrelated, BM or PB Unrelated, CB Slide 12: Annual numbers for unrelated donor transplants have increased in the last two decades for patients younger than 21. Transplants with umbilical cord blood have contributed significantly to this trend during the last decade. In 2007 and 2008, 46% of all unrelated donor transplants utilized umbilical cord blood grafts for this patient population. Number of Transplants Number of Transplants 1991-92 1993-94 * * Data incomplete 1995-96 1997-98 1999-00 2001-02 2003-04 2005-06 2007-08 Slide 12 SUM10_14.ppt

Unrelated donor stem cell sources by recipient age 1999-2008 Transplants, % 80 100 60 40 20 Age £20 yrs Age >20 yrs 1999-2003 2004-2008 Bone Marrow (BM) Peripheral Blood (PB) Cord Blood (CB) Slide 14: Comparison of unrelated donor graft sources between patients 20 years or less and patients older than 20 demonstrates that, in the period from 2004 to 2008, bone marrow was no longer the most common graft source. Umbilical cord blood was the most common graft source for patients 20 years or less (41%), and mobilized peripheral blood (70%) was the most common graft source for unrelated donor transplants in patients older than 20 during this period. Slide 14 SUM10_16.ppt

Unrelated cord blood transplantation registered with CIBMTR 1999-2008 Number of Transplants 600 800 400 300 100 200 500 700 ³ 16 years < 16 years Slide 15: Umbilical cord blood transplants have better outcomes using cords that have more HLA matches and larger cell numbers. The limited number of cells in many cords limits widespread utilization of this graft source for heavier patients. However, the number of umbilical cord blood transplants performed in patients older than 16 years has steadily increased in the last decade, reaching 45% of all transplants that used this graft source in 2008. This trend may by explained by the larger pool of umbilical cord units to choose from, permitting selection units with larger cell doses and fewer HLA mismatches, or by approaches that utilize two units for one recipient. 1999 * * * Data incomplete 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Slide 15 SUM10_17.ppt

Probability of Survival, % Probability of survival after HLA-matched sibling donor transplant for ALL, age <20 years, by disease status, 1998-2008 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 Early (N=915) Slides 35-36: Among young patients with ALL, for whom chemotherapy has a high success rate, allogeneic transplantation is generally reserved for patients with high-risk disease (i.e. high leukocyte count at diagnosis and the presence of poor-risk cytogenetic markers), who fail to achieve remission or who relapse after chemotherapy. Among the 2,471 patients younger than 20 receiving an HLA-matched sibling transplant, the 3-year probabilities of survival were 63% ± 2%, 54% ± 2 %, and 26% ± 3% for patients with early, intermediate, and advanced disease, respectively. The corresponding probabilities of survival among the 3,212 recipients of an unrelated donor transplant were 55% ± 2%, 44% ± 1%, and 24% ± 2%. Probability of Survival, % Intermediate (N=1,313) Advanced (N=243) P < 0.0001 1 2 3 4 5 6 Years Slide 35 SUM10_42.ppt

Probability of Survival, % Probability of survival after unrelated donor transplant for ALL, age <20 years, by disease status, 1998-2008 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 Slides 35-36: Among young patients with ALL, for whom chemotherapy has a high success rate, allogeneic transplantation is generally reserved for patients with high-risk disease (i.e. high leukocyte count at diagnosis and the presence of poor-risk cytogenetic markers), who fail to achieve remission or who relapse after chemotherapy. Among the 2,471 patients younger than 20 receiving an HLA-matched sibling transplant, the 3-year probabilities of survival were 63% ± 2%, 54% ± 2 %, and 26% ± 3% for patients with early, intermediate, and advanced disease, respectively. The corresponding probabilities of survival among the 3,212 recipients of an unrelated donor transplant were 55% ± 2%, 44% ± 1%, and 24% ± 2%. Early (N=831) Probability of Survival, % Intermediate (N=2,041) Advanced (N=340) P < 0.0001 1 2 3 4 5 6 Years Slide 36 SUM10_43.ppt

Probability of Survival, % Probability of survival after HLA-matched sibling donor transplant for AML, age <20 years, by disease status, 1998-2008 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 Early (N=1,384) Slide 28: Among 1,978 patients younger than 20 with AML, the 3-year probabilities of survival following transplant for early, intermediate, and advanced disease were 66% ± 1%, 56% ± 3%, and 38% ± 3%, respectively. Probability of Survival, % Intermediate (N=285) Advanced (N=309) P < 0.0001 1 2 3 4 5 6 Years Slide 28 SUM09_34.ppt

Probability of Survival, % Probability of survival after allogeneic transplant for MDS, age <20 years, by disease status and donor type, 1998-2008 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 Early, unrelated (N=145) Early, HLA-matched sibling (N=63) Slides 32-33: Allogeneic transplant is a potentially curative treatment for myelodysplastic syndrome (MDS). Outcomes differ according to the recipient’s age and disease status at the time of transplant, as well as by donor type. Among 177 recipients of an HLA-matched allogeneic transplant younger than 20, the 3-year probabilities of survival were 65% ± 6% and 63% ± 5% for patients with early and advanced disease, respectively. The corresponding probabilities of survival in the 331 recipients receiving an unrelated donor transplant were 63% ± 4% and 47% ± 4%. Among the 1,836 patients ≥20 years receiving an HLA-matched sibling transplant, the 3-year probabilities of survival were 50% ± 2% and 41% ± 2% for early and advanced MDS, respectively. The corresponding probabilities in the 1,651 older patients receiving an unrelated donor transplant were 44% ± 2% and 32% ± 2%. Advanced, HLA-matched sibling (N=114) Probability of Survival, % Advanced, unrelated (N=190) P = 0.002 1 2 3 4 5 6 Years Slide 32 SUM10_39.ppt

Probability of Survival, % Probability of survival after allogeneic transplant for severe aplastic anemia, by donor type and age, 1998-2008 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 HLA-matched sibling, £20 y (N=1,388) HLA-matched sibling, >20 y (N=1,408) Slide 41: Allogeneic transplant is the treatment of choice for young patients with severe aplastic anemia and who have an HLA-matched sibling donor available. Among the 2,796 patients receiving an HLA-matched transplant for severe aplastic anemia between 1998 and 2008, the 3-year probabilities of survival were 86% ±1% for those younger than 20, and 74% ± 1% for those 20 years of age or older. Among the 1,094 recipients of an unrelated donor transplant, the corresponding probabilities of survival were 65% ± 2% and 56% ± 2%. Unrelated, £20 y (N=562) Probability of Survival, % Unrelated, >20 y (N=532) P < 0.0001 1 2 3 4 5 6 Years Slide 41 SUM10_48.ppt

Probability of Survival, % Probability of survival after allogeneic transplant for Hodgkin disease, by donor type and conditioning regimen, 1998-2008 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 Unrelated, reduced-intensity conditioning (N=110) HLA-matched sibling, myeloablative (N=190) Slide 43: HD is an infrequent indication for allogeneic transplant and generally performed only in patients who experience disease relapse after receiving multiple lines of therapy or who have refractory disease and an available HLA-matched donor. The use of reduced-intensity conditioning regimens in these heavily pretreated patients allows for a graft-versus-lymphoma effect with less regimen-related toxicity. Among 343 patients receiving HLA-matched transplant for HD between 1998 and 2008, the 3-year probabilities of survival were 38% ± 4% with a myeloablative conditioning regimen and 43% ± 5% with a reduced-intensity conditioning regimen. The corresponding probabilities of survival in the 181 recipients of an unrelated donor transplant were 32% ± 6% and 41% ± 6%. Probability of Survival, % HLA-matched sibling, reduced-intensity conditioning (N=153) Unrelated, myeloablative (N=71) P = 0.021 1 2 3 4 5 6 Years Slide 43 SUM10_50.ppt

ψάχνοντας για το μοναδικό άνθρωπο χιλιάδες άνθρωποι προσβάλλονται από ασθένειες του αίματος που απειλούν τη ζωή τους η μεταμόσχευση υγιών αιμοποιητικών κυττάρων μπορεί να είναι η τελευταία τους ευκαιρία να σωθούν.

Number of allogeneic transplants, by disease, registered with CIBMTR 1998-2008 2,000 3,000 1,000 500 1,500 2,500 AML ALL CML AA LYM / MM / CLL Slide 23: The annual number of transplants for treating various malignant diseases and aplastic anemia has generally remain constant, except for chronic myeloid leukemia (CML) and acute myeloid leukemia (AML). Tyrosine kinase inhibitors are the first line of treatment for CML and allogeneic transplant is used in patients who have failed to respond to this treatment. The number of transplants for CML has dropped from approximately 2,000 per year to less than 500 per year in the last decade. Transplants for AML have increased, which is attributed to the increasing number of transplants with reduced-intensity conditioning. This allows patients who were previously ineligible for an allogeneic transplant due to age or comorbidities to undergo this treatment. 1999 * * * Data incomplete 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Slide 23 SUM10_25.ppt