Ιστορικο: Ασθενής με οστικά άλγη Έλενα Σολωμού Αιματολόγος Λέκτορας Παθολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών

Ιστορικο (Ι) Ασθενής 50 ετών, καθηγητής, παραπονείται για εντονα οστικά άλγη και μετά από ένα κοινό εργαστηριακό έλεγχο διαπιστώνεται: α. Αναιμία (Hgb: 10g/dl) β. ΤΚΕ: 100 γ. Φυσιολογικός βιοχημικός έλεγχος δ. Παθολογικό κάταγμα Θ12 Ποιες συμπληρωματικές εξετασεις πρέπει να γίνουν?

Ιστορικο (ΙΙ) Ασθενής 60 ετών με ελεύθερο ατομικό αναμνηστικό, εμφανίζει αδυναμία, καταβολή, και εμέτους. Από τον εργαστηριακό έλεγχο παρουσιάζει: a. Hgb: 8g/dl b. ΤΚΕ: 120 c. Cr: 2,5mg/dl d. Ca++: 12mg/dl e. Ολικά λευκώματα: 7g/dl, albumin: 3g/dl

Διαγνωστικά Κριτήρια ΠΜ Μείζων Κριτήρια α. Πλασματοκύτταρα > 30% β. Μ-πρωτεινη: IgG>3,5g/dl, IgA>2g/dl γ. Πλασμοκυτωμα Β. Ελασσονα Κριτήρια α. Οστεολύσεις β. Πλασματοκύτταρα 10-30% γ. Μ-πρωτεινη: Λιγότερη απο πιο πάνω δ. Μειωμένα επίπεδα φυσιολογικών ανοσοσφαιρινών Διάγνωση: 1A και 1Β ή 3Β

Smouldering Myeloma Πλασματοκυτταρα <30% Μ πρωτεινη: IgG <7g/dl, IgA< 5g/dl Καθολου ή περιορισμένες οστεολυσεις (<3) MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) Μ-πρωτεινη: IgG>3,5g/dl, IgA>2g/dl Ελαφρες αλυσιδες ουρα <1g/24hrs Πλασματοκυτταρα <10% Οχι οστεολυσεις

Παθοφυσιολογια ΠΜ

Παθοφυσιολογία ΠΜ (Ι) Κύτταρο υπεύθυνο για το ΠΜ: B-κύτταρο μνήμης (memory B cell) ή πλασμαβλάστη Ο Ρόλος του μικροπεριβάλλοντος στο ΠΜ: H αλληλεπίδραση στρωματος και κυτταρων ΠΜ-> Κατασροφή οστών Επιβιωση και πολ/σμος ΠΜ κυτταρων Αντίσταση στα φάρμακα Γενετική αστάθεια

Παθοφυσιολογία ΠΜ (ΙΙ) Οστική Καταστροφή Οταν τα ΠΜ κύτταρα αλληλεπιδρούν με το στρώμα παράγουν διαφορες κυτοκίνες (IL-6, IL1, IL-11, TNF, MIP1a)= OAFs (osteoclast activating factors). OAFs: Επάγουν την έκφραση του RANKL και μέσω αυτού τoν πολ/σμό, την διαφοροποίηση και την ωρίμανση των οστεοκλαστων Οι οστεοκλάστες ενδοκυτταρώνουν και καταστρέφουν την OPG (οστεοπροτεγερίνη) O RANKL φυσιολογικά αναστέλλεται απο την ΟPG Στο ΠΜ έχουμε αυξημένο RANKL και μειωμένη OPG οστική καταστροφή Χρήση διφωσφονικών μπλοκάρει το κύκλο αυτό μέσω αναστολής της δράσης των οστεοκλαστών

Παθοφυσιολογία ΠΜ (ΙΙΙ) Επιβίσωση και πολ/σμος ΠΜ κυττάρων Μέσω IL-6 και IL-15 υπάρχει ενεργοποίηση 4 μονοπατιών: STAT-3, RAS, Akt και NF-kB Αυτή η ενεργοποιηση οδηγεί σε υπερεκφραση αντιαποπτωτικών παραγόντων που προστατεύουν τα ΠΜ κύτταρα από την απόπτωση Μέσω STAT-3 αυξάνεται και η CRP (κακός προγνωστικός δείκτης)

Παθοφυσιολογία ΠΜ (ΙV) Αντίσταση στα φάρμακα: Αύξηση αντιαποπτωτικών παραγόντων Τα περισσότερα ΠΜ κύτταρα βρίσκονται στη G1 φάση του κυτταρικού κύκλου έχουν χρόνο για να επιδιορθώσουν τις βλάβες του DNA που προκαλούνται από αλκυλιούντες παράγοντες

Παθοφυσιολογία ΠΜ (V) Kεντρικός ρόλος της IL-6: Παράγεται κυρίως από τα κύτταρα του στρώματος αλλά και από τα ΠΜ κύτταρα Παράγοντας επιβίωσης για τα ΠΜ κύτταρα Επάγει αντιαποπτωτικούς παράγοντες Αναστολή απόπτωσης μέσω Fas Aναστολή της καταστροφής των ΠΜ κυττάρων από τα κορτικοειδή

Παθοφυσιολογία ΠΜ (VΙ) Oγκογονίδια στο ΠΜ Μεταλλάξεις ras Υπερέκφραση bcl-xL Ελλειψη και μεταλλέξεις p53 Υπερέκφραση c-myc Αναστολή απόπτωσης μέσω Fas που σχετίζεται με αυξημένη έκφραση cFLIP, υπερέκφραση FasL

Προγνωστικοί Παράγοντες β2 μικροσφαιρίνη CRP Χρωμοσωμικές ανωμαλίες (Bad:-17p, t(4;14), t(14;16); intermediate: -13q14; good: normal, t(11;14) Δείκτης πολλαπλασιαστικής ικανότητας ΠΜ κυττάρων (Plasma cell labeling index) Επίπεδα IL-6R Syndecan-1 CD4 T cells

Εργαστηριακή Διερεύνηση Γενική αίματος Βιοχημικός έλεγχος (ουρία, κρεατινίνη) Ηλεκτροφόρηση λευκωμάτων Λεύκωμα ούρων 24-ώρου Ανοσοκαθήλωση ορού και ούρων Ποσοτικός προσδιορισμός ανοσοσφαιρινών β2 μικροσφαιρίνη CRP ΤΚΕ Αλβουμίνη Οστεομυελική Βιοψία Καρυότυπος

Αναστολέας Πρωτεασώματος (Bortezomib) Το μονοπάτι ουμπικουιτίνης-πρωτεασώματος είναι υπεύθυνο για την πρωτεόλυση των κυττάρων που συμμετέχουν στο κυτταρικό κύκλο, την επιβίωση και την απόπτωση Bortezomib: ειδικός αναστολέας του πρωτεασώματος που προάγει την απόπτωση μέσω καταστολής των ενεργοποιημένων μονοπατιων που υπάρχουν στο μυέλωμα

φυσιολογικό ΠΜ

Κλινικές Εκδηλώσεις Οστικά άλγη Νεφρική ανεπάρκεια Υπερασβεστιαιμία Νευρολογική σημειολογία Υπεργλοιότητα Αμυλοείδωση Λοιμώξεις Πλασμοκυτωμα Αναιμία

Παθολογικά κατάγματα/Οστεολύσεις

Κατάγματα Οστεοσύνθεση, ακτινοθεραπεία injection of acrylic cement

Θεραπεια ΠΜ Radiοth, surgery Biphosphonates anti IL-6 Chemo, HD Chemo, Radiotherapy Proteasom Inh. Thalidomide Erythro poietin Immunoglobulins Antibiotics Dialysis Plasmapheresis