ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ-ΕΜΒΟΛΙΑ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 19-12-2016 Ι.Κ.ΑΓΓΕΛΗ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 19-12-2016 Ι.Κ.ΑΓΓΕΛΗ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ-ΕΜΒΟΛΙΑ ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΛΟΙΜΩΞΗΣ ΕΦΟΣΟΝ ΥΠΕΡΝΙΚΗΘΟΥΝ ΕΜΦΥΤΗ & ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΤΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ ΦΥΣΙΚΟΣ ΦΡΑΓΜΟΣ Επιθηλιακοί φραγμοί δέρματος και εντέρου κ παραγωγή χημικών ενώσεων π.χ. γαστρικά ένζυμα και αντι-βακτηριακά πεπτίδια Φσλ χλωρίδα γαστρεντερικού, ουροποιητικού, αναπνευστικού αναστέλλουν σύνδεση των παθογόνων ή ενεργοποίηση εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος από πεπτιδογλυκάνη τοιχώματος gram +  φαγοκυττάρωση Και ιοί διεγείρουν έμφυτη ανοσία μέσω επαγωγής έκκρισης ιντερφερονών ΔΙΑΦΥΓΗ από προσαρμοστική μειώνοντας αντιγονικότητά τους π.χ. μέσω αποβολής μεμβρανικών αντιγόνων ή εκφράζοντας μεμβρ μόρια ~ ξενιστή // συνεχής εναλλαγή επιφανειακών αντιγόνων

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ εκατομμύρια θανάτους Εμβόλια & αντιβιοτικά <<<< θνησιμότητα λοιμωδών νοσημάτων ΚΥΡΙΟΤΕΡΗ ΑΙΤΙΑ ΘΑΝΑΤΟΥ ΣΕ ΑΝΑΠΤΥΣΣΟΜΕΝΕΣ ΧΩΡΕΣ Οξύ αναπνευστικό σύνδρομο (SARS), στελέχη ιού της γρίππης (πτηνάάνθρωπο), λόγω μειωμένης ανοσίας αναδύονται Staphylococcus aureus, Myobacterium tuberculosis Μεγάλος # παθογόνων με ταχέως εξελισσόμενο γονιδίωμα (AIDS/HIV) ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ νοσημάτων οφείλεται ΟΧΙ σε κυτταρική-ιστική βλάβη ΑΛΛΑ  ανοσοαπόκριση ξενιστή (μετα-λοιμώδης αρθρίτιδα, σπειραματονεφρίτιδα)

ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ στρατηγικές επιβίωσης ΙΩΝ *μακρά λανθάνουσα περίοδος πριν εκδηλωθεί βαριά νόσος/θάνατος (HIV) *ταχεία μετάδοση- ακόμη και σε σύντομη/οξεία νόσο (ιοί γρίπης και ευλογιάς) *κύκλος ζωής παθογόνων περιλαμβάνει ξενιστές διαφόρων ειδών (ιός Δυτικού Νείλου πτηνά-κουνούπια-άνθρωπος)

ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΕΜΦΥΤΗ ανοσολογική απόκριση μέσω *επαγωγής IFN α και β [dsRNATLRs] και ΝΚ *2-5 (A) συνθετάσηRNAάση Lαποικοδόμηση ιικού RNA / *εξαρτ. dsRNA πρωτ.κινάσηαναστολή πρωτεϊνοσύνθεσης+πολ/σμό ιών *σύνδεσης IFN-α και IFN-β στα ΝΚδιεγείρει τη λυτική τους δράση

ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ανοσολογική απόκριση μέσω αντισωμάτων *περιορισμός εξάπλωσης κατά την οξεία μόλυνση ΚΑΙ προστασία από επαναμολύνσεις *ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΑ όταν εντοπίζονται στα σημεία εισόδου στο σώμα *ιός γρίπης συνδέεται με κατάλοιπα σιαλικού οξέος γλυκοπρωτεϊνών και γλυκολιπιδίων κυτταρικής μεμβράνης *ιός Epstein-Barr συνδέεται με υποδοχείς συμπληρώματος τύπου 2 στα Β κύτταρα αντίσωμα ειδικό για ιικό υποδοχέα εμποδίζει πρόσδεση στα κύτταρα του ξενιστή τη μόλυνση ή σύντηξη ιικού ελύτρου, ή ενεργοποιεί συμπλήρωμα ή δράση οψωνίνηςφαγοκυττάρωση ιικών σωματιδίων από υποδοχείς Fc/C3b

ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Αντισώματα αδυνατούν να εξαλείψουν τους ιούς ΟΤΑΝ EΓΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΜΟΛΥΝΣΗΣ-κυτταρομεσολαβητική ανοσία *CD8+ Tc & CD4+ TH1 IL-2, IFN-γ, TNF *δραστικότητα CTLs μέσα σε 7-10 ημέρες κορυφώνεται ΔΙΑΦΥΓΗ ΑΠΟ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥΣ ΑΜΥΝΑΣ *ιός ηπατίτιδας C αναπτύσσει αντοχή στην αντι-ιική δράση ιντερφερονών αναστέλλοντας PKR *παρεμπόδιση παρουσίασης αντιγόνου από προσβεβλημένα κύτταρα (Herpes Simplex Virus) : ICP47 αναστέλλει ΤΑΡ (transporter molecule for antigen processing) παρεμποδίζοντας μεταφορά προς υποδοχείς - MHC I // CD8+ T  καταστολή απόκρισης *μείωση επιφανειακής έκφρασης MHC I (αδενοϊοί, CMV)

ΔΙΑΦΥΓΗ ΑΠΟ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥΣ ΑΜΥΝΑΣ ΞΕΝΙΣΤΗ *εξουδετέρωση συμπληρώματος Ιός δαμαλίτιδας  πρωτεϊνη συνδέεται στο C4b κλ., ιός έρπητα C3b κλ.+εν. *συνεχής μεταβολή αντιγόνων  νέα λοιμογόνα στελέχη γρίπης !!!HIV = 65φ>>>> ρυθμός συσσώρευσης μεταλλάξεων *επαγωγή γενικευμένης ανοσοκαταστολής (άμεση προσβολή και λύση λεμφοκυττάρων/μακροφάγων & καταστολή παραγωγής κυτταροκινών) [παραμυξοϊοί, ιλαράς, EBV, CMV, HIV]

Μηχανισμοί χυμικής και κυτταρομεσολαβητικής ανοσολογικής απόκρισης έναντι των ιών Ανοσοαπόκριση Τελεστής Ρόλος Χυμική Εκκριτική IgA Παρεμπόδιση προσκόλλησης  προφύλαξη από μόλυνση ή επαναμόλυνση π.χ. σε επιθηλιακά κύτταρα βλενογόννων IgG, IgM, IgA Παρεμπόδιση σύντηξης της κυτταρικής μεμβράνης ξενιστή με τον ιικό φάκελλο IgG, IgM Διευκόλυνση φαγοκυττάρωσης ιικών σωματιδίων, συγκόλληση (IgM) Συμπλήρωμα ενεργοποιημένο από IgG, IgM Οψωνισμός από C3b και λύση των ιϊκών σωματιδίων από MAC Κυτταρομεσολα-βητική Κυτταροτοξικά Τ (CTLs), IFN-γ από Tc, TΗ Άμεση αντιική δράση, θανάτωση των μολυσμένων κυττάρων ΝΚ και μακροφάγα Καταστροφή των μολυσμένων κυττάρων μέσω κυτταροτοξικότητας που εξαρτάται από το αντίσωμα (ADCC)

*πανδημίες… 1918-1919 20-50εκατ.// 1957-870000// 1968-9 ΙΟΣ ΓΡΙΠΗΣ *πανδημίες… 1918-1919 20-50εκατ.// 1957-870000// 1968-9 προσκόλληση στον ξενιστή (ακτινοειδείς προεκβολές) διευκόλυνση εκβλάστησης νουκλεοκαψίδιο - 8 κλώνοι ssRNA ΤΥΠΟΙ A 13α+9ν, B, C ~νουκλεοπρωτεΐνες και θεμέλιες πρ. H3N2 & H1N1 αντιγονική ποικιλότητα

αντιγονικής απόκλισης Στέλεχος ιού γρίπης A/Sw/Iowa/15/30/H1/N1 Η0Ν1 : το πρώτο στέλεχος (1934) 1995 Τέξας Η1Ν1, Η3Ν2 ΙΟΣ ΓΡΙΠΗΣ σταδιακή συσσώρευση τυχαίων μεταλλάξεωνμικρές αλλαγές στις ΗΑ/ΝΑ (διαφορετικά στελέχη ΙΔΙΟΥ υποτύπου) απότομη εμφάνιση νέου υποτύπου με σημαντικές αλλαγές ΗΑ (ΝΑ) λόγω γενετικών αναδιατάξεων αυξημένη συχνότητα αντιγονικής απόκλισης ειδικά αντισώματα έναντι ΗΑ προστασία έναντι επαναλοίμωξης με το ίδιο στέλεχος

ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ανοσολογική απόκριση μέσω αντισωμάτων *ΕΞΑΙΡΕΣΗ ενδοκυτταρική ανάπτυξη  αντιδράσεις υπερευαισθησίας επιβραδυνόμενου τύπου αντισώματα από τοπικούς λεμφαδένες και υποβλεννογόνο χιτώνα ανπν+γστρντ (εξκ) Gram - λεμφο-και κοκκιοκυττάρων

ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ενδοκυτταρικά παθογόνα βακτήρια *ενεργοποίηση ΝΚ *αντιδράσεις υπερευαισθησίας επιβραδυνόμενου τύπου σημαντικός ο ρόλος των CD4+ T κύτταρα  IFN-γμακρφγ εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταρομεσολαβητική κυτταροτοξικότητα (ADCC)

ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Μηχανισμοί άμυναςτου ξενιστή Στάδια μόλυνσης Μηχανισμοί άμυναςτου ξενιστή Μηχανισμοί διαφυγής βακτηρίων Προσκόλληση στα κύτταρα ξενιστή (επιμήκεις προεκβολές ή εκκρινόμενα μόρια προσκόλλησης) Παρεμπόδιση προσκόλλησης από εκκριτική IgA Έκκριση πρωτεασών διάσπαση IgΑ, αντιγονική ποικιλότητα επιφανειακών δομών προσκόλλησης π.χ. αναδιατάξεις γονιδίων πιλίνης στη Neisseria gonorrhoeae Πολλαπλασιασμός Φαγοκυττάρωση (οψωνισμός μέσω Ab και C3b) Παραγωγή επιφανειακών δομών που καταστέλλουν τα φαγοκύτταρα (πολυσακχαριτικό έλυτρο πνευμονιόκοκκου-προστατευτικό περίβλημα-στρώμα ινικής σταφυλόκοκκοι)// δυνατότητα επιβίωσης μέσα στα φαγοκύτταρα // αναστολή σύντηξης λυσοσώματος με φαγολυσόσωμα Λύση μέσω συμπληρώματος και τοπική φλεγμονή Γενικευμένη αντοχή βακτηρίων στη λύση (gram+)//παρεμπόδιση εισόδου ΜΑC από τη μακρά πλευρική αλυσίδα του LPS του κυτταρικού τοιχώματος (gram-) Εισβολή σε ιστούς Συγκόλληση μέσω Ab Έκκριση ελαστάσης που αδρανοποιεί τα C3a και C5a Επαγωγή βλάβης από τοξίνες Εξουδετέρωση τοξίνης από ειδικό αντίσωμα Έκκριση υαλουρονιδάσης που ενισχύει τη διεισδυτικότητα των βακτηρίων

ΠΑΡΑΣΙΤΙΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ (πρωτόζωα μονοκ-ευκ, έλμινθες πολυκ-αυτοδ) ΠΑΡΑΣΙΤΙΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ (πρωτόζωα μονοκ-ευκ, έλμινθες πολυκ-αυτοδ) κυρίως χρόνια όχι οξέα νοσήματα Εξαίρεση : οι οξείες κλινικές προσβολές της ελονοσίας - 10% πληθ.γης (1-2 εκ. θ/έτος) η αφρικανική νόσος του ύπνου ΚΝΣ (Trypanosoma- μύγα τσε-τσε) διαφεύγει χυμική ανοσοαπόκριση εξαιτίας ποικιλομορφίας VSG κ ιδιαίτερων γενετικών μηχανισμών (1000 γονίδια VSG –για τη μεταβλητή επιφανειακή γλυκοπρωτεΐνη, ενώ κάθε χρονική στιγμή εκφράζεται μόνο ένα από αυτά) αντιγονική εκτροπήπαρασιταιμία υποτροπιάζουσα η λεϊσμανίαση (Leishmania major) πρωτόζωο που διαβιώνει στα φαγοσώματα των μακροφάγων, η ανθεκτικότητα στη μόλυνση σχετίζεται με την παραγωγή IFN-γ και την ανάπτυξη απόκρισης ΤΗ1 . Ευπάθεια αν IL-4 από απόκριση ΤΗ2 Η απόκριση διαφέρει δραματικά από άτομο σε άτομο 30’ 1 εβδ Plasmodium falciparum πολυανθεκτικά στελέχη και αντοχή κουνουπιών Anopheles (θηλ.) υποτροπιάζοντα επεισόδια ρίγους, πυρετού, εφίδρωσης, αναιμία, σπληνομεγαλία, απόφραξη τριχοειδών νεφρική / καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρμετρη παραγωγή κυτταροκινών ΑΝΟΣΟΑΠΟΚΡΙΣΗ χαμηλής έντασης (παιδιά <14) ΔΕΝ υπάρχει αποτελεσματικό εμβόλιο

ΠΑΡΑΣΙΤΙΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΠΑΡΑΣΙΤΙΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Τα διαδοχικά κύματα παρασιταιμίας οφείλονται σε αντιγονικές εκτροπές που πραγματοποιούνται με διπλασιασμό γονιδιακών τμημάτων που κωδικοποιούν τις παραλλαγές της VSG και τη μετατόπισή τους προς μεταγραφικά ενεργή περιοχή κοντά στο τελομερές. Κάθε νέα παραλλαγή δεν επηρεάζεται από τα αντισώματα έναντι της προηγούμενης μορφής της.

ΠΑΡΑΣΙΤΙΚΟΙ ΣΚΩΛΗΚΕΣ (ΕΛΜΙΝΘΕΣ) σε μικρό αριθμό  ανοσοαπόκριση ασθενούς έντασης *1 δις μολυνθεί με ασκαρίδα, 300 εκατ. προσβληθεί σχιστόσωμα *προσβάλλουν οικόσιταάνθρωπο μέσω βρώσης μολυσμένων τροφών π.χ. ταινία βοοειδών κ χοίρων Χυμική ανοσοαπόκριση ? Σχιστoσωμίαση Mansoni (χρόνια, βαριά, θανατηφόρος λοίμωξη) Μολυσμένο σαλιγκάρικερκάρια (προνύμφες) απεκευθερώνονται στο νερό διεισδύουν μέσω του δέρματοςσχιστοσωμίτες// είσοδος σε τριχοειδή, πνεύμονες, ήπαρ φλέβες (μεσεντέριες ή ουροδόχου κύστης)ωριμάζουν ενήλικες σκώληκεςσύζευξηακανθοφόρα ωάρια-απεκκρίνονται μέσω ούρων/κοπράνων σαλιγκάρια τα ΥΠΟΛΟΙΠΑ (εντ. τοίχωμα, ήπαρ, ουρ. κύστη) ευθύνονται συμπτωματολογία: αιμορραγίες , αντιδράσεις υπερευαισθησίας επιβραδυνόμενου τύπου σχμ κοκκιωμάτων απόφραξη φλεβικής κυκλοφορίας ΔΕΝ ΕΞΑΛΕΙΦΟΝΤΑΙ οι ενήλικες σκώληκες (επιβίωση 20 έτη) ΚΑΛΥΨΗ με αντιγόνα του ξενιστή [ΑΒΟ, ιστοσυμβατότητας], γλυκοπρωτεΐνες, γλυκολιπίδια Κυτ/μεσολαβητική ανοσοαπόκριση TH1

ΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΕΣ ΝΟΣΟΙ (1εκ.400) ΑΝΑΔΥΟΜΕΝΑ ΛΟΙΜΩΔΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ~ εντόπιση μόλυνσης επιπολής [επιδερμίδα χωρίς φλεγμονή], ενδοδερμική [δέρμα, μαλλιά, νύχια], υποδόρια [τραύματα με φλεγμονή], συστηματική [πνεύμονες, οστά, ΚΝΣ] Οδοί προσβολής ενδογενής [επανενεργοποίηση μετά από λανθάνουσα φάση], εξωγενής [περιβάλλον, ατμόσφαιρα] Λοιμογονικότητα πρωτοπαθής [παράγοντες αυξ. λοιμογονικότητας σε υγιείς ξενιστές], ευκαιριακή [ανοσοκατασταλμένοι ξενιστές –χαμηλή λοιμογονικότητα] ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ έμφυτη ανοσία-φραγμοί, φυσιολογική χλωρίδα βλεννογόνων (αντιβιοτικά ευρέως φάσματος στοματική μόλυνση Candida albicans) – φαγοκυττάρωση από ουδετερόφιλα- σύστημα συμπληρώματος εναλλακτική οδός και λεκτίνης [σύνδεση, φαγοκυττάρωση και ενδοκυτταρική καταστροφή] ΑΝΑΔΥΟΜΕΝΑ ΛΟΙΜΩΔΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Φυματίωση (1998-2020:1δις), διφθερίτιδα επανεμφανιζόμενα νοσήματα Νέα παθογόνα: ιός Ebola, νόσος Λεγεωναρίων [1976] Επιδημία SARS 11/2002 άτυπη πνευμονία σε κινέζικη επαρχία  5/2003 πολυεθνική επιδημία 8096774 θ. Σύνδρομο Οξείας Αναπνευστικής Δυσχέρειας (Severe Acute Respiratory Syndrome) κορονοϊός [νυχτερίδες κύρια δεξαμενή] Μεταλλάξεις σε 2 αμινοξέα της πρωτεΐνης των ιικών ροπαλοειδών προεκβολών μετατρέπουν στέλεχος ιού γάτας  στέλεχος >>>1000 φορές συγγένεια πρόσδεσης στον υποδοχέα ανθρώπου (ACE2-angiotensin converting enzyme)

ΕΜΒΟΛΙΑ οικονομικό και αποτελεσματικό όπλο πρόληψης λοιμωδών νοσημάτων (διφθερίτιδα, ιλαρά, παρωτίτιδα, κοκκύτης, ερυθρά, τέτανος) *Edward Jenner, Louis Pasteur ΕΚΡΙΖΩΣΗ ευλογιάς 10/’77 -- ??? πολιομυελίτιδα (Νιγηρία, Ινδία, Πακιστάν) *ΑΝΑΓΚΗ ελονοσία, φυματίωση, AIDS (14000/ημέρα) *ασφαλέστερα, αποτελεσματικότερα, μείωση κόστους παραγωγής, ασφαλέστερη μεταφορά …. Αυστηρός έλεγχος πρωτοκόλλων κλινικών δοκιμών … ανεπιθύμητες ενέργειες… Ανοσολογία, μοριακή βιολογία, γενετική μηχανική, μέγιστη διέγερση χυμικών και κυτταρικών ανοσολογικών αποκρίσεων ανοσοενισχυτικάμεγιστοποιούν την αντιγονοπαρουσίαση μέσω MHC Ι, ΙΙ

ΕΜΒΟΛΙΑ Ιδανικό εμβόλιο ~ Π.Ο.Υ. Μειωμένο κόστος Σταθερότητα σε υψηλές θερμοκρασίες Αποτελεσματικότητα ΜΙΑΣ δόσης Εφαρμογή για πολλά νοσήματα Χορήγηση μέσω βλεννογόνων Δυνατότητα χορήγησης σε μικρές ηλικίες ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗ (ενοφθαλμισμός μικροβιακών παθογόνων ή αντιγονικών μορίων μικροβίωνεπαγωγή ανοσολογικής απόκρισης ΌΧΙ νόσου) & ΠΑΘΗΤΙΚΗ (αντισώματα ανθρώπινης ή ζωικής προέλευσης) ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗ E. Von Behring, H.Kitasato μεταφορά προσχηματισμένων αντισωμάτων στο δέκτη // με φυσικό τρόπο: μητρικά αντισώματα στο έμβρυο διφθερίτιδας, τετάνου, στρεπτοκόκκων, ιλαράς, ερυθράς, παρωτίτιδας, πολιομυελίτιδας (πρωτόγαλα, μητρικό γάλα) ή παρεντερική χορήγηση ορών ζωικής προέλευσης ΣΗΜΕΡΑ: συγγενείς ή επίκτητες διαταραχές Β κυττάρων  ανεπάρκεια παραγωγής αντισωμάτων, έκθεση σε νόσημα και κίνδυνος επιπλοκών (επαγγελματίες υγείας), λοιμώξεις από παθογόνα που εξουδετερώνονται από ειδικά αντισώματα π.χ. διαμπερές τραύμα αντί αντιτετανικού εμβολίου χορηγείται αντιορός αλόγου έναντι της τοξίνης του Clostridium tetani

ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗ & ΠΑΘΗΤΙΚΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗ

ΠΑΘΗΤΙΚΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗ ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ όταν έκθεση σε αλλαντίαση, τέτανο, διφθερίτιδα, παρωτίτιδα, λύσσα, δήγματα φιδιών ή εντόμων ΌΧΙ ενεργοποίηση ανσ συστήματος ΌΧΙ επαγωγή ανσ μνήμης  προστασία μικρής διάρκειας ΜΟΝΑΔΙΚΟΣ τρόπος πρόληψης οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας παιδιά (RSV-respiratory syncytial virus) χορήγηση μονοκλωνικών αντισωμάτων ανθρωποποιημένων μέσω συρραφής σταθερών περιοχών IgG ανθρώπου με μεταβλητές ποντικού ΠΡΟΣΟΧΗ λόγω πιθανότητας ανάπτυξης αντι-ισοτυπικής απόκρισης αν διαφορετικό ζωικό είδοςπαραγωγή IgE σχμ ανοσοσυμπλέγματα επάγουν αποκοκκίωση μαστοκυττάρων και γενικευμένη αναφυλακτική αντίδραση παραγωγή IgG, IgM  σχμ ανοσοσυμπλέγματα επάγουν συμπλήρωμα ή αντιδράσεις υπερευαισθησίας τύπου ΙΙΙ

ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗ Στόχος  επαγωγή προστατευτικής ανοσολογικής απόκρισης και μνήμης ΕΠΑΓΕΤΑΙ φυσικά από λοίμωξη ή τεχνητά μέσω ΕΜΒΟΛΙΟΥ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΣ αντιγονοειδικών Τ και Β κυττάρων  μνήμης ΕΙΣΑΓΩΓΗ-ΕΦΑΡΜΟΓΗ προγραμμάτων εμβολιασμού ΗΠΑ  θεαματική μείωση κρουσμάτων παιδικών ασθενειών Παρενέργειες εξασθενημένου βακτηριακού εμβολίου κοκκύτη (σπασμοί, εγκεφαλίτιδες, εγκ. βλάβες, θάνατος)  μειωμένη χρήση 2004-~19.000 κρούσματα

ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΩΝ (ΗΠΑ, 2006) 4-6 ετών DPT ΠΑΙΔΙΑ απαιτούνται πολλαπλές αναμνηστικές δόσεις λόγω μητρικών αντισωμάτων που περιορίζουν αποτελεσματικότητα εμβολίου DPT, ιλαράς (MMR > 12-15 μηνών) ΕΝΗΛΙΚΕΣ: ~βαθμό κινδύνου σε πνευμονία-γρίπη (συνθήκες συνωστισμού, ηλικιωμένοι, σε ταξιδιώτες έναντι ενδημικών ασθενειών π.χ. χολέρα, πανώλη, τυφοειδής πυρετός, τύφος) ΌΧΙ 100% αποτελεσματικότητα ΟΜΩΣ αν πλειονότητα ανοσία ΧΑΜΗΛΗ πιθανότητα έκθεσης και προσβολής ΑΝΟΣΙΑ ΤΗΣ ΑΓΕΛΗΣ

ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗ Επιδημική έξαρση ιλαράς ΗΠΑ 1980 σε φοιτητές (ΜΙΑ δόση) και μη εμβολιασμένα παιδιά προσχολικής ηλικίας (μη εμβολιασμένα 88%) ΛΟΓΩ συνολικής μείωσης εμβολιασμών που διατάραξαν την ανοσία της αγέλης ΟΔΗΓΙΑ χορήγησης 2 δόσεων 12-15 μηνών και 4-6 ετών ΚΕΝΤΡΟ ΕΛΕΓΧΟΥ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ ΗΠΑ: Μελέτη 1995 -1/3 βρεφών μη εμβολιασμένα & 1/2 παιδιών έχουν παραλείψει δόσεις σποραδικές επιδημικές εξάρσεις

ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΕΜΒΟΛΙΩΝ ΜΟΛΥΝΣΕΙΣ αντιμετωπίζονται ΕΜΦΥΤΗ ανοσία (συμπλήρωμα, ιντερφερόνες, ΝΚ κύτταρα, φαγοκύτταρα κ.α.) ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΙ εκπαιδεύουν προσαρμοστική ανοσία για άμεση κ αποτελεσματική εξουδετέρωση παθογόνων ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ~ κλάδο ΑΣ που ενεργοποιείται (διέγερση χυμικής-κυτταρομεσολαβητικής ανοσοαπόκρισης) ανάπτυξη ανοσολογικής μνήμης //περίοδος επώασης παθογόνου π.χ. ιός γρίπης ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ υψηλών επιπέδων ειδικών αντισωμάτων μέσω επανειλημμένων εμβολιασμών vs. ιός πολιομυελίτιδας >3μέρες για προσβολή ΝΣ  Β κύτταρα μνήμης αποκρίνονται… παραγωγή ειδικών αντισωμάτων max 2εβδ-μνήμη max 6 μήνες-χρόνια Χορήγηση δόσης εμβολίου πολιομυελίτιδας

ΕΜΒΟΛΙΑ ΖΩΝΤΑΝΩΝ ΕΞΑΣΘΕΝΗΜΕΝΩΝ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΩΝ Απώλεια λοιμογονικότητας (φυσική επεξεργασία) ΑΛΛΑ διατήρηση ανάπτυξης π.χ. καλλιέργεια βακτηρίου ή ιού για μεγάλο χρονικό διάστημα κάτω από ΜΗ φυσιολογικές συνθήκες  επιλέγονται μεταλλαγμένες μορφές μειωμένη ικανότητα ανάπτυξης στο φυσικό ξενιστή π.χ. εμβόλιο πολιομυελίτιδας Sabin καλλιέργεια ιού σε νεφρικά επιθηλιακά κύτταρα πιθήκου ή ιός ιλαράς σε εμβρυϊκά κύτταρα πάπιας και ακολούθως σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές +++ : παρατεταμένη έκθεση αντιγονικών επιτόπων στο ΑΣ αυξημένη ανοσογονικότητα και παραγωγή κυττάρων μνήμης (ΜΙΑ δόση) και λόγω ικανότητας πολλαπλασιασμού στον ξενιστή διεγείρουν επιτυχώς κυτταρομεσολαβητική απόκριση εμβόλιο πολιομυελίτιδας Sabin περιέχει 3 εξασθενημένα στελέχη ιού χορηγείται από το στόμα (καραμέλα/σακχαρούχο υγρό) εποικισμός εντέρουπροστατευτική ανοσία και στα 3 λοιμογόνα στελέχη του ιού (3 αναμνηστικές δόσεις) ??? : πιθανότητα μεταστροφής στον άγριο τύπο λοιμογόνου στελέχους (Sabin: 1/ 2,4 εκατ. δόσεις εμβολίου σύστημα ύδρευσης λόγω ανακύκλωσης νερούΔΙΑΚΟΠΗ στις ΗΠΑ (Salk-εναλλακτικό εμβόλιο) ??? : πιθανότητα εμφάνισης επιπλοκών <<< κίνδυνοι λόγω φυσικής λοίμωξης π.χ. εγκεφαλίτιδα λόγω εμβολίου ιλαράς 48/75 εκατ δόσεις (αυξημένη θνητότητα 5-15% !!) *Γενετική μηχανική ΕΞΑΣΘΕΝΗΣΗ επιλεκτική εξάλειψη γονιδίων ρύθμισης λοιμογονικότητας (ερπητοϊός χοίρων-αφαίρεση κινάσης θυμιδίνης) *αντιγριπικό εμβόλιο flumist εύκολη χορήγηση ενδορινικά και καλή ανοσία βλεννογόνων καλλιέργεια σε θερμοκρασίες <<37οC  παροδική λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικούεπαγωγή ισχυρής ανοσολογικής απόκρισης

ΕΜΒΟΛΙΑ ΜΕ ΑΔΡΑΝΟΠΟΙΗΜΕΝΟΥΣ Ή ΝΕΚΡΟΥΣ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥΣ Αδρανοποίηση με θέρμανση (? εκτεταμένη μετουσίωση πρωτεϊνών ) ή χημική κατεργασία (φορμαλδεΰδη/αλκυλιωτικοί παράγοντες)  επάγεται ανοσολογική απόκριση ΑΛΛΑ ΟΧΙ πολλαπλασιασμός *ΠΟΛΛΑΠΛΕΣ αναμνηστικές δόσεις ώστε ανοσία ξενιστή *επαγωγή ΚΥΡΙΩΣ χυμικής ανοσοαπόκρισης ΣΟΒΑΡΗ ΕΠΙΠΛΟΚΗ αποτυχία θανάτωσης Salk παραλυτική πολιομυελίτιδα & λόγω επεξεργασίας μεγάλων ποσοτήτων λοιμογόνων παραγόντων αυξημένος κίνδυνος μόλυνσης ατόμων που συμμετέχουν στην παραγωγή ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΗ ασφάλεια, σταθερότητα, ευκολία φύλαξης και μεταφοράς (ΟΧΙ μετάπτωση σε λοιμογόνα στελέχη) ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ: κλασικό αντιγριπικό εμβόλιο, ηπατίτιδας α, χολέρας

ΕΜΒΟΛΙΑ ΚΛΩΝΟΠΟΙΗΜΕΝΩΝ ΜΑΚΡΟΜΟΡΙΩΝ Αδρανοποιημένες εξωτοξίνες ή τοξοειδή Παθογόνα βακτήρια (διφθερίτιδας, τετάνου) παράγουν εξωτοξίνες που ευθύνονται για συμπτώματα λοίμωξης Εξωτοξίνη-αδρανοποιείται χημικά (ΠΡΟΣΟΧΗ τροποποίηση επιτόπων)τοξοειδές (παραγωγή επαρκούς ποσότητας μέσω κλωνοποίησης γονιδίων και έκφρασή τους σε καλλιεργούμενα κύτταρα-ξενιστές) ΠΑΘΗΤΙΚΗ ανοσία μέσω χορήγησης αντισωμάτων έναντι τοξοειδούς Βακτηριακά πολυσακχαριτικά έλυτρα Υδρόφιλο πλσκχρ έλυτρο (λοιμογονικότητα)αντιφαγοκυτταρικές ιδιότητες- κάλυψη με αντισώματα ή μόρια συμπληρώματος - ΕΜΒΟΛΙΟ πνευμονιοκοκκική πνευμονία με 23 πλσκχρ (επαγωγή αντισωμάτων-οψωνινών) (ιικές γλυκοπρωτεΐνες ???) Ανασυνδυασμένα μικροβιακά αντιγόνα Γονίδια που κωδικοποιούν επιφανειακά αντιγόνα ιών, βακτηρίων, πρωτοζώων κλωνοποιούνται σε κυτταρικά συστήματα έκφρασης και τα αντιγόνα που εκφράζονται –ανάπτυξη εμβολίων ΕΜΒΟΛΙΟ ηπατίτιδας Β (HBsAg) σε κύτταρα βλαστομυκήτων, λύση, απομόνωση με βιοχημικές μεθόδους (250 εκατ. φορείς) Συνθετικά πεπτίδια ?? ΟΧΙ ανοσογόνα και δύσκολα επάγουν χυμική/κυτταρομεσολαβητική ανοσοαπόκριση ΕΜΒΟΛΙΑ ΚΛΩΝΟΠΟΙΗΜΕΝΩΝ ΜΑΚΡΟΜΟΡΙΩΝ χαμηλή ανοσογονικότητα , κυρίως ΧΥΜΙΚΗ ανοσοαπόκριση

Μειονέκτημα πολυσακχαριτικών εμβολίων ΔΕ ΔΙΕΓΕΙΡΟΥΝ ΤΗ ΣΥΖΕΥΓΜΕΝΑ ΕΜΒΟΛΙΑ Μειονέκτημα πολυσακχαριτικών εμβολίων ΔΕ ΔΙΕΓΕΙΡΟΥΝ ΤΗ κύτταρα, διεγείρουν Β  παραγωγή IgM με ελάχιστη παραγωγή κυττάρων μνήμης Σύζευξη πολυσακχαριτικού αντιγόνου με πρωτεΐνη-φορέα στο εμβόλιο βακτηριακής μηνιγγίτιδας (Haemophilus influenzae τύπου b) : πλσκχ b + τοξοειδές τετάνου >>> ανοσογονικό και διεγείρει ΤΗ , παραγωγή Β κυττάρων μνήμης ΟΧΙ Τ- κυττάρων μνήμης κώφωση και νευρολογικές διαταραχές

ΣΥΖΕΥΓΜΕΝΑ ΕΜΒΟΛΙΑ Χρήση πολυσακχαριτικού συστατικού μυκήτων ως συζευγμένο εμβόλιο σε ζώα Καφέ άλγη β-γλυκάνη + τοξοειδές διφθερίτιδας  αντισώματα έναντι Aspergillus fumigatus, Candida albicans (μεταφορά προστασίας μέσω ορού) !!! Μυκητιασικές λοιμώξεις σε ανσ-κατασταλμένα άτομα vs. τοξικότητας φαρμάκων + εμφάνισης ανθεκτικών στελεχών ΕΜΒΟΛΙΑ ΠΟΛΥΣΘΕΝΩΝ ΥΠΟΜΟΝΑΔΩΝ τεχνική ανάπτυξης πολυσθενών εμβολίων (ώστε να παρουσιάζουν στο ΑΣ πολλαπλά αντίγραφα πεπτιδίου ή μίγμα διαφορετικών πεπτιδίων // μεμβρ. πρ. ιού γρίπης, ιλαράς, ηπατίτιδας Β, HIV) κορεσμός με αντιγόνο και ενσωματώνονται χυμική & κυτ/κη ανοσοαπόκριση, >>> ανοσογονικότητα, >>>φαγοκυττάρωση Immunostimulating complexes- (Quil A: γλυκοσίδιο) ανοσοδιεγερτικά συμπλέγματα κυτταρομεσολαβητική ανοσοαπόκριση (MHC I)

ΕΜΒΟΛΙΑ DNA ενδομυϊκή χορήγηση πλασμιδιακού DNA για αντιγονικές πρωτεΐνες πρόσληψη και έκφρασή του από μυϊκά κύτταρα (<<<MHC I , ούτε συνδιεγερτικά) κ δενδριτικά (sos ανοσολογική απόκριση) Πλεονεκτήματα : η πρωτεΐνη εκφράζεται στον ξενιστή σε φυσική μορφή (vs μετουσίωση) χυμική+κυτ/κη ανοσία, παρατεταμένη έκφραση μνήμη, ΟΧΙ ψύξη …, δοκιμές –ελονοσία, AIDS, Ebola, ερπητοϊοί, SARS ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΑ συνδυασμός με γονίδια κυτταροκινών ώστε να κατευθύνεται η ανοσοαπόκριση(π.χ. IL-12 …TH1 ) Επικάλυψη μικροσκοπικών σφαιριδίων χρυσού με πλ.DNA εισαγωγή στο δέρμα με gene gun (γρήγορα… χωρίς σύριγγες)

ΕΜΒΟΛΙΑ ΜΕ ΓΕΝΕΤΙΚΑ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΜΕΝΟΥΣ ΦΟΡΕΙΣ Εισαγωγή γονιδίων για αντιγόνα παθογόνων μικροοργανισμών σε εξασθενημένους ιούς ή βακτήρια που ως φορείς πολλαπλασιάζονται και εκφράζουν το προϊόν Δυνατότητα χρήσης για προϋπάρχοντα εγκεκριμένα εμβόλια με προσθήκη γονιδίων για αντιγόνα αναδυόμενων παθογόνων μικροοργανισμών (εμβόλια χιμαιρικών ιώνέλεγχος και έγκριση ΓΡΗΓΟΡΑ π.χ. κίτρινου πυρετού +αντιγόνα ιού Δ.Νείλου) ΦΟΡΕΙΣ: ιός δαμαλίτιδας, γρίπης πτηνών, πολιομυελίτιδας, αδενοϊοί, στελέχη στρεπτόκοκκων… Γενετικά τροποποιημένος ιός δαμαλίτιδας εκφράζει ενσωματωμένο γονίδιοισχυρό ανοσογόνο στον ξενιστή που έχει ενοφθαλμιστεί ΑΣΦΑΛΕΣΤΕΡΟΣ ως φορέας ιός γρίπης πτηνών ΟΧΙ λοιμογόνος ακόμη και σε ανασοκαταστολή ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΣ ως φορέας εξασθενημένο στέλεχος Salmonella typhimurium όπου έχουν εισαχθεί γονίδια βακτηρίου χολέραςπροσβολή κυττάρων βλεννογόνου εντέρουπαραγωγή εκκριτικής IgA (χρήση στελεχών που εποικίζουν στοματική κοιλότητα ή αναπνευστική οδόανοσία βλεννογόνους  φράσσει πύλη εισόδου παθογόνου) Γονίδιο κινάση θυμιδίνης (ΤΚ) ανασυνδυασμένος ιός ΤΚ- κυττάρων με ανασυνδυασμένο ιό

ΕΜΒΟΛΙΑ ΡΟΥΤΙΝΑΣ Βακτήρια απενεργοποιημένα: άνθρακας, χολέρα, κοκίτης, πανώλη εξασθενημένα: φυματίωση, τύφος Ιοί απενεργοποιημένοι: ηπατίτιδα Α, γρίπη,πολυομυελίτιδα (Salk), λύσσα, ανεμοβλογιά εξασθενημένοι:ιλαρά, παρωτίτιδα, πολυομυελίτιδα (Sabin), κίτρινος πυρετός Μακρομόρια (εξωτοξίνες, πολυσακχαρίτες κάψας, ανασυνδυασμένα αντιγόνα επιφανείας) διφθερίτιδα, τέτανος, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Hepatitis B (μη ενεργοποίηση των ΤΗ, όχι καλή μνήμη, εξαίρεση τα τοξοειδή διφθερίτιδας και τετάνου)