Λεμφώματα μεσοθωρακίου Α’ Εργ. Παθ. Ανατομικής Πανεπιστημίου Αθηνών Π. Κορκολοπούλου Α’ Εργ. Παθ. Ανατομικής Πανεπιστημίου Αθηνών

Πρωτοπαθείς όγκοι μεσοθωρακίου % Θύμωμα 30.7 Θυμικό καρκίνωμα 5.4 Λέμφωμα Πρωτοπαθές μεσοθωρακίου Οριακής ζώνης Τ αναπλαστικό 14.3 «γκρίζας ζώνης» Λέμφωμα Hodgkin 6.5 Λεμφοβλαστικό λέμφωμα 9.8 Σεμίνωμα Μη σεμινωματώδεις όγκοι από γεννητικά κύτταρα 8.8 Αδιαφοροποίητο Ca Νευροεκτοδερμικοί όγκοι 4.4 Νευροβλάστωμα 2.2 Σαρκώματα Ann Thorac Med 2009; 4(3):140-142, WHO 2004: Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart

Πρωτοπαθές (θυμικό) μεγαλοκυτταρικό Β-λέμφωμα του μεσοθωρακίου Πρωτοπαθές (θυμικό) μεγαλοκυτταρικό Β-λέμφωμα του μεσοθωρακίου WHO 2008 Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma Oρισμός Διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα Αναπτύσσεται στο μεσοθωράκιο Προέρχεται από αστεροειδή Β-κύτταρα θυμικής προέλευσης Εμφανίζει διακριτά κλινικά, ανοσοϊστοχημικά και γενετικά χαρακτηριστικά

Πρωτοπαθές μεγαλοκυτταρικό Β-λέμφωμα του μεσοθωρακίου Πρωτοπαθές μεγαλοκυτταρικό Β-λέμφωμα του μεσοθωρακίου Επιδημιολογία 2-4% των μη Hodgkin λεμφωμάτων νέοι ενήλικες (μέση ηλικία 35 έτη), υπεροχή γυναικών (2:1) Εντοπίσεις Πρόσθιο μεσοθωράκιο / θύμος, λίπος, πνεύμονας, πλευρές, περικάρδιο, υπερκλείδιοι λεμφαδένες Στάδιο Ι-ΙΙ κατά την διάγνωση (διήθηση μυελού ιδιαίτερα σπάνια) Επέκταση ή υποτροπή σε εξωλεμφαδενικές περιοχές ΚΝΣ, πνεύμονας, ήπαρ, νεφροί, επινεφρίδια, ωοθήκες, ΓΕΣ Συμπτώματα Σύνδρομο άνω κοίλης Απόφραξη αεροφόρων οδών Πλευριτική / περικαρδιακή συλλογή

Πρωτοπαθές μεγαλοκυτταρικό Β-λέμφωμα του μεσοθωρακίου Πρωτοπαθές μεγαλοκυτταρικό Β-λέμφωμα του μεσοθωρακίου Μορφολογία Διάχυτο πρότυπο ανάπτυξης Διαυγή κύτταρα με ανώμαλους ή πολύλοβους πυρήνες Διαμερισματοποιός σκλήρυνση (συνήθως) Κύτταρα τύπου Reed-Sternberg Ποικίλος αριθμός αντιδραστικών κυττάρων Ανοσοφαινότυπος CD20+, CD79a+, PAX-5+, Slg-, CD23+, CD10+(25%), Bcl-6±/-, CD30+, MUM-1+, CD15-, Bcl-2±, BOB1+, OCT2+, CD45+ Προέλευση μετά το βλαστικό κέντρο πιο ειδικά MAL+, CD54+, CD95+, TRAF+, cREL+(πυρηνικό), p63+ Μορφολογία κυττάρων Προφίλ γονιδιακής έκφρασης ΙgH αναδιατάξεις+ Προσθήκες 2p (cREL, BCL11), 9p (JAK) ομοιότητες με κΛΗ Πυρηνική υπερέκφραση NF-kB Aπενεργοποιητικές μεταλλάξεις SΟCS1

CD20 CD30

Ki67 Ker19 CD23 MAL

Διαφορική Διάγνωση Μη λεμφικές νεοπλασίες Πρωτοπαθής/δευτεροπαθής διήθηση του μεσοθωρακίου Κλασικό λέμφωμα Hodgkin (κΛΗ) «Γκρίζας ζώνης» (Grey zone) λεμφώματα μεσοθωρακίου

Διήθηση μεσοθωρακίου από λέμφωμα Διήθηση μεσοθωρακίου από λέμφωμα Διάχυτο μεγαλοκυτταρικό Β λέμφωμα κΛΗ Πρωτοπαθές μεγαλοκυτταρικό Β λέμφωμα μεσοθωρακίου

Διάχυτο μεγαλοκυτταρικό Πρωτοπαθές μεσοθωρακίου Διήθηση μεσοθωρακίου από Β-λέμφωμα Κλινικά χαρακτηριστικά Διάχυτο μεγαλοκυτταρικό Πρωτοπαθές μεσοθωρακίου Μέση ηλικία 55 35 Λεμφαδενική / εξωλεμφαδενική 65% 35% 100% Άνδρες / γυναίκες 1 / 1 1 / 4 Στάδιο Ι-ΙΙ ΙΙΙ-IV 40% 60% 80% 20% Ογκώδης νόσος - + Συμπτώματα ± Πολύ συχνά

Διάχυτο μεγαλοκυτταρικό Διήθηση μεσοθωρακίου από Β-λέμφωμα Διάχυτο μεγαλοκυτταρικό Πρωτοπαθές μεσοθωρακίου Η συνδυασμένη έκφραση c-REL & TRAF1 είναι εξαιρετικά ειδική (98%) και μέτρια ευαίσθητη (39%) για δ.δ. μεταξύ πρωτοπαθούς μεσοθωρακίου και διάχυτου μεγαλοκυτταρικού β λεμφώματος. Arcila ME et al : Immunohistochemical profiling of primary mediastinal lymphomas. USCAP 2010

Κλασικό λέμφωμα Hodgkin (κΛΗ) μεσοθωρακίου Συνήθως πρόκειται για τον υπότυπο της οζώδους σκλήρυνσης (ΟΣ) Γυναίκες στην 3η δεκαετία Πρόσθιο μεσοθωράκιο (θύμος-λεμφαδένες)/ ενίοτε υπερκλείδιοι - τραχηλικοί λεμφαδένες Συμπτωματολογία λόγω πίεσης αεροφόρων οδών (ενίοτε απούσα) Ιστολογικά ευρήματα: - κύτταρα H/HS εντός (άφθονου) φλεγμονώδους υποστρώματος - βοθριωτά (‘lacunar’) κύτταρα - σκλήρυνση  όζοι (τουλάχιστον ένας) - δημιουργία θυμικών κύστεων - ψευδοεπιθηλιωματώδης υπερπλασία θυμικού επιθηλίου Ανοσοφαινότυπος: CD30, CD15 (85%), PAX-5 (αχνά), - CD20 (20%), EBV(20%), MUM-1, φασκίνη, βιμεντίνη+ - LCA, CD79a, CD3, OCT-2, BOB-1- Moριακά ευρήματα: ενεργοποίηση οδού NF κΒ και JAK/STAT ομοιότητα με θύμωμα

Κλασικό λέμφωμα Hodgkin (κΛΗ) μεσοθωρακίου βοθριωτά (lacunar) κύτταρα CD30 CD30 Ker19 υπερπλασία θυμικού επιθηλίου κΛΗ θύμου

Πρωτοπαθές Β-λέμφωμα μεσοθωρακίου vs κλασικό λέμφωμα Hodgkin Διάχυτο μεγαλοκυτταρικό Β λέμφωμα κΛΗ Πρωτοπαθές μεγαλοκυτταρικό Β λέμφωμα μεσοθωρακίου Mediastinal Lymphomas: Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma versus classical Hodgkin Lymphoma. Histopathologic dilemma solved? Perez S et al. Pathol Res Proct 2010 (February)

Πρωτοπαθές Β-λέμφωμα μεσοθωρακίου σημαντική αλληλοεπικάλυψη vs κΛΗ σημαντική αλληλοεπικάλυψη Κλινική εικόνα Νέοι ενήλικες Υπεροχή γυναικών Μάζα μεσοθωρακίου ± υπερκλείδιοι Στάδιο Ι-ΙΙ Μορφολογία Ίνωση Παρόμοια κυτταρική εικόνα Ανοσοφαινότυπος CD30+, MUM-1+, SIg- Μοριακά ευρήματα Ενεργοποίηση οδού NF-κΒ [2p+] Eνεργοποίηση οδού κυτοκινών-JAK-STAT [9p+] Υπερέκφραση στοιχείων της οικογένειας TNF

CD20+, PAX-5+(έντονο), CD79a+, κΛΗ Πρωτοπαθές λέμφωμα μεσοθωρακίου CD20+, PAX-5+(έντονο), CD79a+, CD45+, CD23+, CD15-, CD30+/-

Πρωτοπαθές Β-λέμφωμα μεσοθωρακίου vs κΛΗ H συνέκφραση GAL1 & c-JUN είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη (90%) και ειδική (98%) για διάγνωση κλασσικού λεμφώματος Hodgkin Arcila ME et al: Immunohistochemical profiling of primary mediastinal lymphomas. USCAP 2010 Hoeller S et al BOB.1, CD79a and cyclin E are the most appropriate markers to discriminate classical Hodgkin’s lymphoma from primary mediastinal large B-cell lymphoma Histopathology 2010; 56(2): 217-228

κΛΗ κΛΗ/ ΔΜΒΛ Πρωτοπαθές μεγαλοκυτταρικό Β λέμφωμα Λεμφώματα «γκρίζας ζώνης» με χαρακτηριστικά ενδιάμεσα μεταξύ λεμφώματος Hodgkin και διαχύτου μεγαλοκυτταρικού Β λεμφώματος B-cell lymphomas with features intermediate between distinct pathologic entities. From pathogenesis to pathology. Hum Pathol 2010 May; 41(5): 621-31 Hodgkin lymphoma: An update on its biology with newer insights into classification. Clin Lymphoma Myeloma 2009 June; 9(3): 206-216

B-λέμφωμα, αταξινόμητο, με χαρακτηριστικά ενδιάμεσα μεταξύ διάχυτου μεγαλοκυτταρικού Β λεμφώματος και κΛΗ Νέα οντότητα στην WHO 2008 Ορισμός Β-λέμφωμα με αλληλοεπικαλυπτόμενα κλινικά, μορφολογικά ή/και ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά μεταξύ κλασσικού λεμφώματος Hodgkin και διάχυτου λεμφώματος από μεγάλα Β-κύτταρα, ιδίως πρωτοπαθούς λεμφώματος μεσοθωρακίου Συχνότερα συνδυάζεται με νόσο στο μεσοθωράκιο, αλλά δυνατόν και σε περιφερικούς λεμφαδένες

Β-λέμφωμα, αταξινόμητο, με χαρακτηριστικά ενδιάμεσα μεταξύ διάχυτου μεγαλοκυτταρικού Β λεμφώματος και κΛΗ Συχνότερα Νέες γυναίκες (20-40 ετών) Διήθηση μεσοθωρακίου, πνευμόνων, επιχώριων λεμφαδένων, σπληνός (σπάνια εξωλεμφαδενική εντόπιση) Δυνατόν να συνυπάρχει ή να έπεται λεμφώματος Hodgkin ή/και πρωτοπαθούς λεμφώματος μεσοθωρακίου Κλινική πορεία επιθετικότερη από λέμφωμα Hodgkin και από πρωτοπαθές λέμφωμα μεσοθωρακίου  

Β-λέμφωμα, αταξινόμητο, με χαρακτηριστικά ενδιάμεσα μεταξύ διάχυτου μεγαλοκυτταρικού Β λεμφώματος και κΛΗ Μορφολογία. Ινώδες υπόστρωμα, ή/και εστιακά ασαφώς οζώδες πρότυπο Κυτταρικά στοιχεία μεγάλου μεγέθους, έντονα παρόμοια με lacunar ή Hodgkin / Reed-Sternberg που σχηματίζουν συμπαγείς αθροίσεις  Ευρύτατο φάσμα ανά περιοχή (άλλες προσομοιάζουν με λεμφώματος Hodgkin, άλλες με διάχυτου λεμφώματος από μεγάλα Β-κύτταρα)  Συχνές νεκρώσεις ΑΛΛΑ χωρίς πολυμορφοπύρηνα  Σπάνια φλεγμονώδη στοιχεία «Σύνθετο λέμφωμα»: συνύπαρξη περιοχών με χαρακτηριστικά κΛΗ και άλλων με χαρακτηριστικά μεγαλοκυτταρικού μη Hodgkin λεμφώματος Ανοσοφαινότυπος: Συνέκφραση CD45, CD15, CD30, Β δεικτών (CD20, CD79a, PAX-5, BOB-1, OKT2, BCL-6, MUM-1)

Λέμφωμα με χαρακτήρες ενδιάμεσους μεταξύ διάχυτου μεγαλοκυτταρικού Β λεμφώματος και uΛΗ Μορφολογία κΛΗ Ανοσοφαινότυπος διάχυτου μεγαλοκυτταρικού Β λεμφώματος CD20+ CD79a+ bcl6+ Oct2+ CD30± CD15- Moρφολογία διάχυτου μεγαλοκυτταρικού Β λεμφώματος Ανοσοφαινότυπος κΛΗ CD30+ CD15± CD20± CD79± bcl6- Oct2- Πρόγνωση επιθετικότερη εκείνης κΛΗ και μεγαλοκυτταρικού Β λεμφώματος

Αναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα Ορισμός Τ-περιφερικό λέμφωμα αποτελούμενο από συνήθως μεγάλου μεγέθους κύτταρα με πλειόμορφους πυρήνες, έκφραση του CD30 & έκφραση της κινάσης του αναπλαστικού λεμφώματος (ALK+) λόγω t(2;5) Τα όμοιας μορφολογίας και φαινότυπου λεμφώματα χωρίς έκφραση της ALK αποτελούν χωριστή (προσωρινή) κατηγορία (ALK- αναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα) Διήθηση μεσοθωρακίου συνηθέστερη στο ALK+ λέμφωμα Διήθηση θύμου/μεσοθωρακίου κατά τη διάγνωση 8-39% Επί διήθησης θύμου  σχηματισμός κύστεως

Αναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα   ΑLK+ ALK- Μορφολογικά όμοιες εν τούτοις βιολογικά διακριτές οντότητες Διακριτό μοριακό προφίλ Διαφορετικές δευτερογενείς γενετικές βλάβες Διαφορετική πρόγνωση ALK πρωτεΐνη: Δυνητικός θεραπευτικός στόχος ALK+ ALK- Ηλικία 10-30 40-65 5ετής επιβίωση 80% 40%

Αναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα Ιστολογική εικόνα Συνεκτικό πρότυπο ανάπτυξης Ενίοτε άφθονα αντιδραστικά κύτταρα (ιστιοκύτταρα – ουδετερόφιλα) Κύτταρα μεγάλου μεγέθους με υποστρόγγυλο ή νεφροειδή πυρήνα, ενίοτε πολύλοβο, εμφανή πυρήνια, παραπυρηνική διαυγή άλω (κύτταρα ορόσημο (“hallmark”) Ιστολογικές ποικιλίες: -κοινή -λεμφοϊστιοκυτταρική -μικροκυτταρική (μόνον σε ALK+ λεμφώματα) -Hodgkin-like -σύνθετη

Moρφολογικές ποικιλίες αναπλαστικού μεγαλοκυτταρικού λεμφώματος κοινή λεμφοϊστιοκυτταρική μικροκυτταρική Hodgkin-like σαρκωματοειδής ALK-

Aναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα Ανοσοφαινότυπος CD30+ (έντονη διάχυτη έκφραση, ιδιαίτερα στα μεγαλύτερα κύτταρα, >75%) Τ δείκτες (συνήθως CD2, CD5, CD4, CD43) / CD3, CD7 συχνά - Κυτταροτοξικά μόρια (ΤΙΑ-1, granzyme B, perforin)+ EMA συχνά + (σε ALK+) BCL-2 - (ALK+) CD15 σπάνια +

Aναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα Ανοσοφαινότυπος CD30 EMA granzyme B CD3 CD4 perforin

Aναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα A L K Γονότυπος: t(2;5) 84% των περιπτώσεων ALK+ αναπλαστικού λεμφώματος NPM-ALK x-ALK

Διαφορική διάγνωση αναπλαστικού μεγαλοκυτταρικού λεμφώματος κλασικό λέμφωμα Hodgkin CD15+ μεγαλοκυτταρικό Β λέμφωμα CD15- νεόπλασμα CD30+ αναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα (ALK+) ALK+ PAX5- PAX-5+ CD79a- αναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα (ALK-) εμβρυϊκό καρκίνωμα Τ-δείκτες CD3+, EMA- ALK- CD79a+ T λέμφωμα μη ειδικού τύπου CD3-/+ ΕΜΑ-/+

Θυμικό εξωλεμφαδενικό λέμφωμα οριακής ζώνης τύπου MALT Ιδιαίτερα σπάνιο νόσημα, ήπιας βιολογικής συμπεριφοράς Προτίμηση για γυναίκες και άτομα Ασιατικής φυλής Ισχυρή συσχέτιση με υποκείμενο αυτοάνοσο νόσημα Συνήθως ασυμπτωματικό Στάδιο κατά τη διάγνωση συνήθως Ι/ΙΙ 20% συνύπαρξη MALT λεμφώματος σε άλλη θέση

Θυμικό εξωλεμφαδενικό λέμφωμα οριακής ζώνης τύπου MALT Ιστολογική εικόνα -Κατάλυση αρχιτεκτονικής θύμου -Πολύμορφος κυτταρικός πληθυσμός κεντροκυτταροειδή/μονοκυτταροειδή κύτταρα βλαστικά κύτταρα (διάσπαρτα) πλασματοκύτταρα Αντιδραστικά λεμφοζίδια (δ.δ. από myasthenia gravis) Διήθηση επιθηλίου κυστικών χώρων  λεμφοεπιθηλιακές βλάβες Ανοσοφαινότυπος: -Β δείκτες + -IgA (συχνά) μονοκλωνικά -Τ δείκτες, CD10, CD23, κυκλίνη D1-

Θυμικό εξωλεμφαδενικό λέμφωμα οριακής ζώνης τύπου MALT CD20 λ

T-λεμφοβλαστικό λέμφωμα / λευχαιμία 25-30% των μη Hodgkin λεμφωμάτων της παιδικής ηλικίας Νέα άτομα (παιδιά/εφήβους) κυρίως άρρενες Απουσία διήθησης μυελού/ή περιφερικού αίματος στο 85% των περιπτώσεων (λεμφοβλαστικό λέμφωμα) Ποσοστό βλαστών στο μυελό >25% λεμφοβλαστική λευχαιμία (ανεξάρτητα από την παρουσία μάζας ή όχι) Κλινική εικόνα από: - πίεση αεροφόρων οδών - πλευριτική/περικαρδιακή συλλογή - διήθηση μυελού, αίματος, ΚΝΣ συχνή

T-λεμφοβλαστικό λέμφωμα / λευχαιμία Ιστολογική εικόνα: - Μέσου μεγέθους κύτταρα με λεπτοκοκκιώδη χρωματίνη, ελάχιστο κυτταρόπλασμα, ασαφή πυρήνια - Ενίοτε εικόνα ‘έναστρου ουρανού’ - Διατήρηση λεμφοζιδίων και περιφερικού λεμφόκολπου στους λεμφαδένες - Συνύπαρξη ηωσινοφίλων επί t(8;13) Ανοσοφαινότυπος: - Τdt, CD1a, CD99 - CD2, CD7, CD3, CD5, CD4±CD8 (ποικίλη έκφραση) - πρωτεΐνες TcR αβ (συνήθως) - σπάνια υποδοχέας γδ ή άωρος ΝΚ φαινότυπος Ελάχιστα κριτήρια: CD7 και κυτταροπλασματικό CD3

T-λεμφοβλαστικό λέμφωμα / λευχαιμία

T-λεμφοβλαστικό λέμφωμα / λευχαιμία Διαφορική διάγνωση: θύμωμα με άφθονα άωρα Τ λεμφοκύτταρα (B1/B2) Moριακά ευρήματα: - ανασυνδυασμός TcR (ενίοτε Β κλωνικότητα) - απαλείψεις 9p (p16) (συχνά) - διαμεταθέσεις C-myc, TAL-1, HOX11, LCK, RBTN 1/2 (σχετικά σπάνια) Πρόγνωση: Νόσος επιθετική

Ευχαριστώ