Καρκίνος του θυρεοειδούς Ανίχνευση και αντιμετώπιση θυρεοειδικού όζου Νεοπλάσματα θυρεοειδούς Μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς Αναπλαστικό καρκίνωμα θυρεοειδούς ΜΜιχαλάκη

Τραχηλική διόγκωση Βρογχοκήλη (απλή ή πολυοζωδης) Υποξεία θυρεοειδιτιδα Καλοήθης θυρεοειδικός οζος Καρκίνος του Θυρεοειδούς Τραχηλικός λεμφαδένας (αντιδραστικός /καλοήθης ή διηθημένος/ κακοηθης) Μετάσταση Παραθυρεοειδική κύστη ή αδένωμα Κύστη θυρεογλωσικού πόρου Βραγχιακή κύστη λέμφωμα

1. Ανίχνευση και αντιμετώπιση θυρεοειδικού όζου Όζος: διακριτή απεικονιστική αλλοίωση σε σχέση με το γύρω παρέγχυμα Οι περισσότεροι όζοι δεν ψηλαφωνται (σχεδον ολοι που εχουν διαμετρο <1εκ) και αποκαλύπτονται κατά τη διενέργεια υπερηχογραφήματος του τραχήλου ή άλλης απεικόνισης. Με την ανακάλυψη ενός όζου, θα πρέπει να αποκλεισθεί το θυρεοειδικό καρκίνωμα. Τα τελευταία χρόνια αυξήθηκε η επίπτωση του θυρεοειδικού καρκίνου, κυρίως λογω της εξάπλωσης των υπερήχων. Οι καρκίνοι του θυρεοειδούς με διάμετρο μικρότερη του 1 εκατοστού, ονομάζονται μικροκαρκινωματα, αποκαλύπτονται τυχαία και τα περισσότερα εξ αυτών δεν έχουν κλινική σημασία (δηλαδή παραμένουν μικρά και δεν επηρεάζουν την νοσηρότητα και θνητότητα) Σε εξέταση τραχήλου για άλλα αίτια US: 53 – 67% CT ή MRI: 10 – 21% Triplex καρωτίδων: 8 – 9.4%

Διαπίστωση θυρεοειδικού όζου Μέτρηση TSH φυσιολογική κατασταλμένη Σπινθηρογραφημα θυρεοειδούς FNA Θερμός όζος Ψυχρός όζος Παρακολούθηση υπερθυρεοειδισμού

Ποιους ψυχρούς όζους παρακεντούμε; δmax> 1-1,5 εκ δmax < 1εκ ; Εάν έχουν - εξωθυρεοειδικη επέκταση - ή υπάρχουν διηθημένοι τραχηλικοί ΛΝ

Υπερηχογραφικα χαρακτηριστικά των όζων We know that bright reflectors in a nodule are probably the feature most commonly misinterpreted as microcalcifications when actually they are not. And, identification of margins can be challenging, especially in smaller nodules or cystic nodules.

FNA (fine needle aspiration)- Βιοψία με λεπτη βελόνη EΤΑ favors ultrasound guidance for FNA biopsy because of its ability to reduce the rate of nondiagnostic and false-negative aspirates and to permit the choice of the gauge and length of the biopsy needle. Not to be forgotten, several studies have reported that the proportion of adequate cytological material is significantly lower in small nodules [47] (85% in supracentimetric nodules and 69% in subcentimetric nodules) (Moon 2012 & Mazzaferri 2008). Inadequacy rate ~21% for nodules ≤5mm. Με ψηλάφηση Με υπερηχογραφική καθοδήγηση

ΑΣΘΕΝΗΣ ΜΕ ψηλαφητό όζο θυρεοειδούς

κατά την κλινική εξέταση 0ζώδης βρογχοκήλη Φυσιολογικός Θυρεοειδής 10-30 gr Δεν ψηλαφάται εύκολα κατά την κλινική εξέταση

Πιθανότητα κακοήθειας % Aπαντήσεις FNA Κατηγορία Αποτέλεσμα % Πιθανότητα κακοήθειας % Καλοήθεια (αρνητική) 65 < 1 Κακοήθεια (θετική) 5 > 99 Μη-διαγνωστική (μη-ικανοποιητική) 20 <3 Ύποπτη (indeterminate) 10

Ταξινόμηση της FNA κατά Bethesda Thyroid 2009

Observation is also a reasonable option

Υπερηχογραφικα χαρακτηριστικά τραχηλικών λεμφαδένων Leenhardt L, Erdogan MF, Hegedus L, Mandel SJ, Paschke R, Rago T, Russ G 2013 Eur Thyroid J 2:147-159

If US detects cervical lymph nodes that are sonographically suspicious for thyroid cancer (Table 8), FNA of the suspicious lymph node should be performed for cytology and washout for thyroglobulin measurement if indicated. In addition, this scenario also warrants US-guided FNA of a subcentimeter nodule that is likely to represent the primary tumor based upon sonographic features.

Κατανομή τραχηλικών λεμφαδένων σε διαμερίσματα

Κακοήθη νεοπλάσματα του θυρεοειδούς Πρωτοπαθή καρκινώματα θυρεοειδούς - Θηλώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς - Θυλακιώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς - Μυελεοιδές καρκινωμα θυρεοειδους Αναπλαστικό καρκίνωμα θυρεοειδούς Λεμφώματα Θυρεοειδικές μεταστάσεις από άλλους πρωτοπαθείς όγκους Διαφοροποιημένος καρκίνος του θυρεοειδους

Υπότυποι του θηλώδους καρκινώματος Papillary=θηλωδες Follicular= θυλακιώδες Medullary= μυελοειδές NEJM Sep 2016

Μεταλλάξεις και διαμεταθέσεις γονιδίων που ενέχονται στο θυρεοειδικό καρκίνο Figure 2. Functional Consequences of Driver Mutations in Papillary Thyroid Carcinomas. Panel A shows that papillary thyroid carcinomas have mutually exclusive activating mutations in BRAF, RAS, and RTK. The photomicrographs show hematoxylin and eosin–stained slides of the indicated variants of papillary thyroid carcinoma. Mutant RTKs, RAS, and BRAF activate mitogen­activated protein kinase (MAPK) signaling but do so to different degrees. The symbol > indicates more frequent than. The signaling output driven by BRAF V600E is highest, because this oncoprotein signals as a monomer and is unresponsive to the negative ­feedback effects of activated ERK on upstream inputs into the pathway.7­9 By contrast, the MAPKsignaling flux that is evoked by fusion RTK proteins or by mutated RAS is dampened by negative feedback. The expression of genes that is required for iodide uptake and metabolism, which are hallmarks of the differentiated state of thyroid follicular cells, is inhibited by MAPK signaling. This is consequential, because responsiveness to radioiodine therapy requires preservation of thyroid­differentiated function. The weight of the lines and arrows indicates the magnitude of the flux through the MAPK pathway and the transcriptional activities, respectively. The term mTOR denotes mammalian target of rapamycin, and PI3K phosphatidylinositol 3­kinase. Panel B (left side) shows that the MAPK kinase (MEK) inhibitor selumetinib decreases extracellular signal­regulated kinase (ERK) activation and restores expression of the sodium iodide transporter (NIS) and other thyroid differentiation genes in mice with Braf V600E–driven papillary thyroid carcinoma.6 The insets on the right side of Panel B are fused iodine­124 positron­emission tomographic–computed tomographic images showing the restoration of iodine­124 uptake with selumetinib treatment in a patient with radioiodine­refractory lung metastases of thyroid cancer. Adapted, with permission, from Ho et al.11

Genomic Hallmarks of Thyroid Cancer along the Spectrum of Disease Progression The frequency of the main somatic genetic defects in papillary, poorly differentiated, and anaplastic thyroid carcinoma is shown, based on the largest published series studied by next­generation sequencing.4,55 Because anaplastic thyroid carcinomas are extensively infiltrated by tumor­associated macrophages, deep sequencing is required to make reliable mutation calls. The prevalence of driver mutations (BRAF, RAS, and RET) in the histologic types of the three tumors is shown. In patients with advanced disease, tumors may have more than one mutation, so the overall mutation burden exceeds 100%. The frequency of the main drivers (BRAF, RAS, and RET) sums to less than 100% because in some cases the drivers are not known or they are lower­frequency events and are not listed here (e.g., NF1, PTEN). TERT promoter mutations appear to be key transitional steps in the microevolution of tumors. In papillary thyroid carcinoma, the TERT mutations are infrequent (in 10% of tumors) and usually subclonal. By contrast, their prevalence is substantially higher in poorly differentiated and anaplastic thyroid carcinomas, in which they are uniformly clonal. Mutations in TP53 are infrequent in all histologic types of thyroid cancer with the exception of anaplastic thyroid carcinomas, in which they occur in more than 70% of patients. Anaplastic thyroid carcinomas have mutations in genes encoding components of the PI3K–AKT–mTOR pathway and of proteins involved in epigenetic regulation, whereas poorly differentiated thyroid carcinomas have an intermediate frequency of these events (data not shown). Mutations of EIF1AX, a component of the translation preinitiation complex, are infrequent and are mutually exclusive with other driver mutations in papillary thyroid cancer. In poorly differentiated and anaplastic thyroid cancers, they are markedly enriched and are strongly associated with RAS­mutated tumors

Τυχαίες μεταλλάξεις, ακολουθούμενες από επιλογή κυττάρων με νέες ιδιότητες

Τα καρκινικά κύτταρα έχουν σωματικές μεταλλάξεις απαιτούνται πολλαπλά γενετικά πλήγματα για την εμφάνιση καρκίνου Ενεργοποίηση ογκογονιδίων Αδρανοποίηση ογκοκατασταλτικών (p53, Rb)

Ενεργοποίηση με μετάλλαξη ras b-raf

Ενεργοποίηση με διαμετάθεση PAX8-PPARγ

Γενετική ετερογένεια μεταξύ όγκων

Μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς Προέρχεται από τα παραθυλακιωδη (ή C-κύτταρα) του θυρεοειδούς, και γιαυτο παράγουν καλσιτονινη (Ct). Αποτελεί το 3-5% των πρωτοπαθών καρκινωμάτων του θυρεοειδους Είναι κληρονομικό στο 25% των περιπτώσεων, με αυτόσωμο επικρατούντα χαρακτήρα, και μέρος του συνδρόμου MEN2 (2A or 2B)

Θυρεοειδικές ορμόνες (Τ3,Τ4) Καλσιτονίνη

Παραθυλακικά κύτταρα (C) Θυλακικά κύτταρα Τα C-κυταρα, βρισκονται μεσα στα θυλακια, αναμεσα στη βασικη μεμβρανη και τα θυλακιώδη κυταρα και αποτελούν το 0,1% των θυλακιωδών κυτάρων. Εχουν ηωσινοφιλο κυταροπλασμα. Περιοχή απορρόφησης Του κολλοειδούς

Σύνδρομα πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας Multiple Endocrine Neoplasia (MEN1 and MEN2A; MEN2B)

Υποδoχέας RET

Έλεγχος γενετικών μεταλλάξεων του γονιδίου RET

Κατά τη διερεύνηση ενός ψυχρού όζου, μπορει να μετρηθεί η καλσιτονίνη στον ορό. Εάν ευρεθεί αυξημένη (>100pg/mL) η παρουσία μυελεοειδούς καρκινώματος θεωρείται σχεδόν βεβαια. Εάν είναι χαμηλή (<10 pg/mL) σχεδόν αποκλείεται, ενώ για τις ενδιάμεσες τιμές απαιτούνται διεγερτικές δοκιμασίες (με ενδοφλέβια χορήγηση πενταγαστρίνης ή γλυκονικού ασβεστίου)

Καλοήθης υπερπλασια των C-κυτάρων Δεν εξελίσσεται σε μυελοειδές καρκινωμα Απαντάται σε διάφορες θυρεοειδικές παθήσεις όπως στο 20% των θυρεοειδών αδένων με αυτοανοση θυρεοειδιτιδα ή στα θυλακιώδη νεοπλάσματα Τιμες καλσιτονίνης από >10 pg/mL και <100 pg/mL, δεν απαντά στις διεγερτικές δοκιμασίες Ωστόσο στις κληρονομούμενες μορφές μυελοειδούς η υπερπλασία προηγείται του καρκινώματος

Μεταστάσεις-πρόγνωση Η πρόγνωση του μυελεοειδούς καρκινώματος σε αντίθεση με το διαφοροποιημένο καρκίνο του θυρεοειδους δεν είναι καλή. Η επιβίωση είναι περί το 65-70% στη δεκαετία, ανάλογα πάντα με το αρχικό στάδιο της νόσου. Οι μεταστάσεις είναι συχνές στους επιχώριους λεμφαδένες, ακόμη και στα μικρο-μυελεοιδή (<1εκ). Απομακρυσμένες μεταστάσεις απαντούν κυρίως στο ήπαρ, πνεύμονες και οστά

Αντιμετώπιση μυελοειδούς καρκινώματος Ολική θυρεοειδεκτομή και λεμφαδενικός καθαρισμός Δεν χορηγείται ραδιενεργό ιώδιο Δίνεται θεραπεία υποκατάστασης και όχι καταστολής με θυροξίνη (TSH εντός φυσιολογικών ορίων) Γίνεται γενετικός έλεγχος για πιθανή ύπαρξη μεταλλάξεων του γονιδίου RET. Παρακολούθηση του ασθενούς με μέτρηση Ct και απεικονιστικό έλεγχο σε περίπτωση που αυτή αυξάνει.

Αναπλαστικό καρκίνωμα θυρεοειδούς Σπανιότατο, με εξαιρετικά κακοήθη πορεία