Aιτιολογία του καρκίνου Μοριακή βάση της καρκινογένεσης Β. Ζολώτα, Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομίας, Ιατρικό Τμήμα , Πανεπιστήμιο Πατρών

Επιδημιολογία του καρκίνου Άνδρες: προστάτης, πνεύμονας, παχύ έντερο Γυναίκες: μαστός, πνεύμονας, έντερο http://www.cdc.gov/cancer/international/statistics.htm H επίπτωση του καρκίνου ποικίλλει ανάλογα με τη γεωγραφία, την ηλικία, τη φυλή και το γενετικό υπόβαθρο

Περιβαλλοντικός ή κληρονομικός καρκίνος; * 85% των καρκίνων προκαλούνται από περιβαλλοντικούς παράγοντες * Υπόλοιποι καρκίνοι: κληρονομική προδιάθεση Robbins, Pathologic Basis of Disease, 9th edition

Περιβαλλοντικοί παράγοντες Λοιμώδεις παράγοντες Κάπνισμα (στοματική κοιλότητα, φάρυγγας, λάρυγγας, οισοφάγος, πάγκρεας, ουροδόχος κύστη και 90% καρκίνων πνεύμονα) Αλκοόλ (στοματοφάρυγγας πλην χείλους, λάρυγγας, οισοφάγος, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα) Δίαιτα (παχέος εντέρου, προστάτη, μαστού) Παχυσαρκία Αναπαραγωγικό ιστορικό Ηλικία Περιβαλλοντικά καρκινογόνα Ακτινοβολία

Χημικά καρκινογόνα Robbins, Pathologic Basis of Disease, 9th edition

Επίκτητες προδιαθεσικές καταστάσεις Χρόνια φλεγμονή Πρόδρομες αλλοιώσεις Μεταπλασία Υπερπλασία Λευκοπλακία Καλοήθεις όγκοι Καταστάσεις ανοσοανεπάρκειας (κυρίως Τ) Λεμφώματα Σαρκώματα Robbins, Pathologic Basis of Disease, 9th edition

O καρκίνος του πνεύμονα (85% στους βαρείς καπνιστές) έχει γενετική αιτία? Ναι

Συνεργιστική δράση περιβαλλοντικών και κληρονομικών παραγόντων στην καρκινογένεση http://www.ubooks.pub/Books/ON/B0/E19R1919/34MB19.html

Θεμελιώδεις αρχές Μια μη θανατηφόρα γενετική βλάβη αποτελεί το εναρκτήριο γεγονός της καρκινογένεσης Τρεις αρχικές κατηγορίες φυσιολογικών γονιδίων αποτελούν τον πρωταρχικό στόχο της γενετικής βλάβης (πρωτοογκογονίδια, ογκοκατασταλτικά γονίδια, γονίδια που ρυθμίζουν την απόπτωση) Μια τέταρτη κατηγορία αφορά τα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA Η καρκινογένεση είναι μια πολυσταδιακή διαδικασία σε φαινοτυπικό και γονιδιακό επίπεδο

Ο καρκίνος είναι μονοκλωνικός? Ο όγκος είναι το αποτέλεσμα της κλωνικής υπερπλασίας ενός κυττάρου που έχει υποστεί μόνιμη γενετική βλάβη

H καρκινογένεση είναι το αποτέλεσμα άθροισης μεταλλάξεων «Σημεία κατατεθέντα» του καρκίνου (cancer hallmarks), Ανάπτυξη, διήθηση, μετάσταση Eναρκτήρια μετάλλαξη  Οδηγοί (driver) μεταλλάξεις: συμμετέχουν στην ανάπτυξη του κακοήθους φαινοτύπου Μεταλλάξεις (passenger) επιβάτες (όχι επίδραση στο φαινότυπο) «Loss-of-function» μεταλλάξεις σε γονίδια που διαφυλάττουν την ακεραιότητα του γονιδιώματος Robbins, Pathologic Basis of Disease, 9th edition

Aνάπτυξη και εξέλιξη βάσει των αρχών της φυσικής επιλογής του Δαρβίνου («επιβίωση των καλύτερα προσαρμοσμένων στο περιβάλλον»/ survival of the fittest). Robbins, Pathologic Basis of Disease, 9th edition

Kοινές φαινοτυπικές ιδιότητες του καρκινικού κυττάρου Αυτονομία στα μηνύματα ανάπτυξης Μη ανταπόκριση στα ανασταλτικά της ανάπτυξης μηνύματα Αποφυγή της απόπτωσης Ανεξάντλητο δυναμικό πολ/μού Συντηρούμενη αγγειογένεση Ικανότητα διήθησης και μετάστασης Απορρύθμιση του κυτταρικού μεταβολισμού Διαφυγή από την ανοσοεπιτήρηση Φλεγμονή προάγουσα τον όγκο Γονιδιακή αστάθεια Ηanahan and Weinberg, Cell 2011

Ο καρκίνος είναι το αποτέλεσμα ενεργοποίησης σε και η απενεργοποίηση γονιδίων πρωτο-ογκογονιδίων ογκογονίδια ογκοκατασταλτικών

Aυτονομία στα μηνύματα ανάπτυξης Ογκογονίδια Δημιουργούνται από μεταλλάξεις πρωτο-ογκογονιδίων και δημιουργούν τις ογκοπρωτείνες Αποτελούν μόρια οδών σηματοδότησης Robbins, Pathologic Basis of Disease, 9th edition

Aυτονομία στα μηνύματα ανάπτυξης Αυξητικοί παράγοντες (PDGF από γλοιοβλαστώματα και TGF-a από σαρκώματα) Υποδοχείς αυξητικών παραγόντων (ΕGFR, c-erbB2) Πρωτείνες μεταγωγής σήματος (π.χ. RAS, ABL) Πυρηνικοί μεταγραφικοί παράγοντες (MYC, MYB, JUN, FOS) Κυκλίνες και κυκλινοεξαρτώμενες κινάσες Constitutively active Η Δαρβίνεια φυσική επιλογή επιλέγει τους παράγοντες που έχουν τη μεγαλύτερη σημασία για την απόκτηση του κακοήθους φαινοτύπου Robbins, Pathologic Basis of Disease, 9th edition

Μη ανταπόκριση στα ανασταλτικά της ανάπτυξης μηνύματα: Ογκοκατασταλτικά γονίδια Πρωτείνες ογκοκατασταλτικών γονιδίων: παρέχουν φρένα στον κυτταρικό πολ/μό και η αποδιοργάνωσή τους καθιστά τα κύτταρα μη ευαίσθητα στα σήματα αναστολής της ανάπτυξης Γονίδιο RB και κυτταρικός κύκλος TP53: Ο φύλακας του γονιδιώματος APC, καντχερίνη, VHL, NF1, NF2, TGF-β, PATCH, PTEN, κ.α

Ογκοκατασταλτικά γονίδια Γονίδιο RB https://www.studyblue.com/notes/ Ποιοί DNA ογκογόνοι ιοί δρουν εξουδετερώνοντας την ανασταλτική δράση της RB ? Simian virus 40, polyomavirus large T antigens, adenovirus EIA protein, και HPV E7 πρωτείνη, συνδέονται με το υποφωσφορυλιωμένο RB

Ογκοκατασταλτικά γονίδια TP53 γονίδιο: φύλακας του γονιδιώματος Καταγραφέας του stress (ανοξία, αισθητήρας της βλάβης του DNA) Kατευθύνει τα κύτταρα στην προσωρινή αναστολή του κυτταρικού κύκλου ή την απόπτωση μέσω της μεταγραφής του αναστολέα CDKN1A (p21). ~50% των ανθρώπινων καρκίνων:βλάβη TP53 Li-Fraumeni σύνδρομο: 25-φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου στα 50 Ποιοί DNA ογκογόνοι ιοί αναστέλλουν τη δράση του TP53? HPVs (E6 protein of high-risk HPV), HBV και πιθανόν EBV !!

Ογκοκατασταλτικά γονίδια TP53 γονίδιο: φύλακας του γονιδιώματος DNA βλάβη και υποξία: Αισθητήρες: ataxia-telangiectasia mutated (ATM) and ataxia-telangiectasia and Rad3 related (ATR). ATM και ATR φωσφορυλιώνουν p53 και MDM2 aποτρέποντας την αποδόμηση του p53 από το MDM2 “Oγκογόνο” stress. Η ενεργοποίηση των ογκοπρωτεϊνών (π.χ. RAS) οδηγεί σε υπερβολική MAPK και PI3K/AKT pathways Αυτό οδηγεί σε υπερέκφραση του p14/ARF, το οποίο συνδέεται με το MDM2 και απελευθερώνει το p53 Robbins, Pathologic Basis of Disease, 9th edition

Ογκοκατασταλτικά γονίδια Λειτουργία του p53 ως μεταγραφικός παράγοντας Γήρανση (επιγενετικοί μηχανισμοί: micro-RNA (mIRs) and long intervening noncoding (LINC) RNAs) Απόπτωση (BAX, PUMA). Απώλεια της λειτουργίας του p53: συσσώρευση οδηγών μεταλλάξεων και είσοδος του κυττάρου στο επικίνδυνο μονοπάτι της κακοήθους εξαλλαγής Discovery Medicine 2010

Aποφυγή της απόπτωσης

Ανεξάντλητο δυναμικό πολ/μού – Oι Stem Cell–Like ιδιότητες του καρκινικού κυττάρου Όλοι οι καρκίνοι περιέχουν ποσοστό αθάνατων κυττάρων με ανεξάντλητο δυναμικό πολ/μού (1) Διαφυγή της κυτταρικής γήρανσης; (2) Διαφυγή από τη μιτωτική κρίση (3) Ικανότητα αυτοανανέωσης.

Ανεξάντλητο δυναμικό πολ/μού Ενεργοποίηση του ενζύμου τελομεράση το οποίο διατηρεί φυσιολογικό το μήκος του τελομεριδίου προσθέτοντας αλληλουχίες DNA (ΤΤAGGG). Η τελομεράση είναι ενεργή στα φυσιολογικά αρχέγονα βλαστικά κύτταρα (stem cells) αλλά απουσιάζει από τα στρωματικά κύτταρα. Η διατήρηση του τελομεριδίου παρατηρείται σε όλους τους τύπους των καρκίνων (σε 85-95% αυτό συμβαίνει λόγω έκφρασης του ενζύμου τελομεράση) http://humanenhancementfromtheinsideout.weebly.com/telomerase.html

Απορρύθμιση του κυτταρικού μεταβολισμού: Το φαινόμενο Warburg Robbins, Pathologic Basis of Disease, 9th edition Ακόμη και αν υπάρχει άφθονο οξυγόνο, τα καρκινικά κύτταρα εμφανίζουν μια ιδιαίτερη έκφραση κυτταρικού μεταβολισμού η οποία συνίσταται σε υψηλά επίπεδα απορρόφησης γλυκόζης και αυξημένη μετατροπή σε λακτόζη μέσω της γλυκολυτικής οδού.

Γιατί τα καρκινικά κύτταρα επιλέγουν την οδό της γλυκόλυσης (2 μόρια ATP) και όχι της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης (36 μόρια ATP)?

Απορρύθμιση του κυτταρικού μεταβολισμού: Το φαινόμενο Warburg Ήρεμα κύτταρα: κύκλος Krebs για παραγωγή ATP και αυτοφαγία (σε πείνα) Αυξητικοί παράγοντες: αύξηση πρόσληψης γλυκόζης και γλουταμίνης τα οποία παρέχουν ενδιάμεσους μεταβολίτες (π.χ. acetyl-CoA) για σύνθεση νουκλεοτιδίων, πρωτεϊνών και λιπιδίων Καρκίνος: ογκογόνες μεταλλάξεις αλλάζουν τις μεταβολικές οδούς: Warburg effect.

Αγγειογένεση Ένας καρκίνος χωρίς να αγγειοποιηθεί μπορεί να φτάσει 1-2 mm και αποτυγχάνει να αναπτυχθεί πέρα απ’ αυτό το μέγεθος γιατί η υποξία επάγει την απόπτωση μέσω ενεργοπoίησης του TP53 Η διαπότιση τον τροφοδοτεί με θρεπτικά συστατικά και οξυγόνο, τα ενδοθηλιακά κύτταρα διεγείρουν τα καρκινικά κύτταρα εκκρίνοντας ILGFs, PDGF και GM-CSF Αγγειοβλάστες, Προϋπάρχοντα αγγεία Πρόδρομα ενδοθηλιακά κύτταρα που μεταναστεύουν από το μυελό των οστών

Αγγειογένεση Αγγειογενετικοί παράγοντες που παράγουν τα κύτταρα του όγκου ή από τα φλεγμονώδη κύτταρα που διηθούν τους όγκους (VEGF, bFGF) Αντιαγγειογενετκοί παράγοντες (αγγειοστατίνη, ενδοστατίνη) Wild type TP53 αναστέλλει την αγγειογένεση εισάγοντας τη σύνθεση του αντιαγγειογενετικού παράγοντα θρομβοσπονδίνη-1

Διήθηση και μετάσταση Μόνο μερικοί κλώνοι από τον ετερογενή πληθυσμό του όγκου θα κατορθώσουν να ολοκληρώσουν όλες τις φάσεις της διεργασίας και να δημιουργήσουν μεταστατικές εστίες σε απομακρυσμένες θέσεις http://www.drionelahubbard.com/circulating-tumor-cells.html Δυο φάσεις του καταρράκτη της μετάστασης Α) Διήθηση της εξωκυττάριας ουσίας Β) Αγγειακή διασπορά και εγκατάσταση των καρκινικών κυττάρων

Διήθηση και μετάσταση Στάδια διήθησης της εξωκυττάριας ουσίας Διήθηση και μετάσταση Στάδια διήθησης της εξωκυττάριας ουσίας Απώλεια της συνοχής (αποκόλληση) των νεοπλασματικών κυττάρων μεταξύ τους Προσκόλληση των νεοπλασματικών κυττάρων σε στοιχεία της ECM Διάσπαση της ECM Μετανάστευση των καρκινικών κυττάρων

Διήθηση και μετάσταση Απώλεια της συνοχής των νεοπλασματικών κυττάρων Διήθηση και μετάσταση Απώλεια της συνοχής των νεοπλασματικών κυττάρων Απώλεια της έκφρασης των E-cadherins

Διήθηση και μετάσταση Προσκόλληση των νεοπλασματικών κυττάρων σε στοιχεία της ECM Έκφραση υψηλής συγγένειας υποδοχέων λαμινίνης σε όλη την επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων (καρκίνος μαστού, παχέος εντέρου, μελάνωμα) Αλλαγή στον τρόπo και τύπο έκφρασης των ιντεγκρινών (έκφραση ιντεγκρινών που προσδένονται σε εξωκυττάρια ουσία που έχει αποδομηθεί από πρωτεάσες)

Διήθηση και μετάσταση Διάσπαση της ECM

Διήθηση και μετάσταση Μετανάστευση των νεοπλασματικών κυττάρων Διήθηση και μετάσταση Μετανάστευση των νεοπλασματικών κυττάρων

Διήθηση και μετάσταση Αγγειακή διασπορά και εγκατάσταση των καρκινικών κυττάρων Όταν αποκολληθούν πεθαίνουν λόγω anoikis και ανοσίας Σχηματισμός καρκινικών εμβόλων στην κυκλοφορία (καρκινικά κύτταρα, λευκοκύτταρα, αιμοπετάλια και παράγοντες πήξης) Προσκόλληση στο ενδοθήλιο μέσω υποδοχέων (ιντεγκρίνες, υποδοχείς λαμινίνης, CD44-συμπαγείς όγκοι)

Διήθηση και μετάσταση Υπάρχουν σαφή «μεταστατικά ογκογονίδια» ή «κατασταλτικά της μετάστασης» γονίδια? Σπάνια Γονίδια επιθηλιο-μεσεγχυματικής μετατροπής (SNAIL και ΤWIST) Απώλεια της Ε-cadherin (EMT καρκίνος μαστού) http://blogs.scientificamerican.com/

Διαφυγή από την ανοσολογική επιτήρηση Υφίσταται ανοσολογική επιτήρηση του καρκίνου? Το ισχυρότερο επιχείρημα υπέρ της ύπαρξης ανοσοεπιτήρησης είναι η αυξημένη συχνότητα του καρκίνου σε ξενιστές που βρίσκονται σε κατάσταση ανοσοκαταστολής Εν τούτοις οι περισσότεροι καρκίνοι εμφανίζονται σε άτομα που δεν υποφέρουν από καμιά εμφανή ανοσοανεπάρκεια. Με ποιο τρόπο επομένως οι καρκίνοι διαφεύγουν τον έλεγχο του ανοσοποιητικού συστήματος;

Μηχανισμοί ανοσολογικής επιτήρησης εναντίον των όγκων

Διαφυγή από την ανοσολογική επιτήρηση

Φλεγμονή που προάγει τον όγκο Aπελευθέρωση αυξητικών παραγόντων Aπομόνωση ογκοκατασταλτικών πρωτεϊνών Αντίσταση στον κυτταρικό θάνατο Επαγωγή διήθησης και μετάστασης Διαφυγή από την ανοσολογική καταστροφή Αγγειογένεση http://www.biooncology.com/molecular-causes-of-cancer/inflammation

Αστάθεια του γονιδιώματος (Καταλύτης της κακοήθειας) Πως προκύπτουν οι μεταλλάξεις (στις προαναφερόμενες ομάδες γονιδίων?) Είμαστε όλοι εκτεθειμένοι σε περιβάλλον πλούσιο σε καρκινογόνα Η προδιάθεση για ν’ αναπτυχθεί μια μετάλλαξη είναι αποτέλεσμα μικρών είτε πιο σοβαρών διαταραχών στην επιδιόρθωση του DNA (mismatch repair, NER, recombination repair)

Αστάθεια του γονιδιώματος Κληρονομούμενες μεταλλάξεις στα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA (επιδιορθωτές κειμένων) Σύνδρομο κληρονομούμενου μη πολυποδιασικού καρκινώματος παχέος εντέρου: 2-4%, σύνδρομο HNPCC-DNA mismatch repair genes-MSH2, MLH1, MSH6, kai PMS2 (MSI 15% ) Μελαγχρωματικό ξηρόδερμα (αυξημένη ευαισθησία για ανάπτυξη καρκίνου του δέρματος μετά από έκθεση σε UV – μεταλλάξεις στα γονίδια ΝΕR) Αυτοσωματικές υπολειπόμενες νόσοι (σύνδρομο Bloom, αταξία-τηλαγγειεκτασία, αναιμία Fanconi): υπερευαισθησία στην ιονίζουσα ακτινοβολία και τα νιτρώδη – μετάλλαξη στα γονίδια του ομόλογου ανασυνδυασμού Κληρονομικός καρκίνος του μαστού (Γονίδια BRCA1 και BRCA2)

MiRNAs και καρκίνος MicroRNAs (miRNAs): noncoding μικρά, RNA μόρια (24 νουκλεοτίδια) τα οποία ελέγχουν τη γονιδιακή έκφραση, αποδομώντας ή μπλοκάροντας τη μετάφραση messenger RNA target. Ελέγχουν βιολογικές δραστηριότητες όπως: κυτταρικός πολ/μός, διαφοροποίηση, απόπτωση >1000 miRNAs Αλλαγές στην έκφραση των microRNAs: ογκογονίδια (ΟncomiRs), ογκοκατασταλτικά γονίδια (Οncosuppressor miRs) Tumor suppressive properties of mIR processing factors (Drosha, Dicer, Exportin, TRBP) Theranostics 2015; 5(10):1122-1143.

MiRNAs και καρκίνος http://www.pvanuden.com/

http://www.pvanuden.com/

Επιγενετική και καρκίνος Αλλαγές της γονιδιακής έκφρασης με μηχανισμούς που δεν επηρεάζουν τη γονιδιακή αλληλουχία του DNA όπως: DNA μεθυλίωση, τροποποίηση των ιστονών, miRNA έκφραση Οι επιγενετικοί μηχανισμοί σε φυσιολογικές καταστάσεις λειτουργούν σαν ένα είδος «διακόπτη» ο οποίος επιτρέπει στα κύτταρα να χρησιμοποιούν, από το σύνολο της γονιδιωματικής πληροφορίας, μόνο αυτή που χρειάζονται για τη φυσιολογική λειτουργία του συγκεκριμένου κυττάρου. Οι αλλαγές αυτές παραμένουν κατά την κυτταρική διαίρεση, δηλαδή κληρονομούνται, είναι δυνητικά αναστρέψιμες και συμβάλλουν στη φαινοτυπική πολυπλοκότητα κατά τη μορφογένεση

Η μεθυλίωση του DNA Ευρέως μελετημένη επιγενετική αλλαγή και μπορεί να ανιχνευθεί ως υπο- ή υπερ-μεθυλίωση. Η υπερμεθυλίωση φορά στην προσθήκη μιας μεθυλικής ομάδας στα δινουκλεοτίδια κυτοσίνη-γουανίνη (CpG) μέσω κάποιας DNA μεθυλοτρασφεράσης (DNMTs) Έχουν ανευρεθεί κοινά υπερμεθυλιωμένα γονίδια σε διάφορους καρκίνους στον άνθρωπο, ενώ συγκεκριμένες περιοχές υπερμεθυλίωσης ή και καθολική υπομεθυλίωση μπορούν να αποκτήσουν σημασία στη διάγνωση και πρόγνωση συγκεκριμένων καρκίνων. Η αποσιώπηση γονιδίων μέσω μεθυλίωσης του υποκινητή αποτελεί ένα σημαντικό μηχανισμό της καρκινογένεσης και οδήγησε στη ανάπτυξη φαρμακευτικών αντι-μεθυλιακών παραγόντων που αποτελούν τη βάση για την «επιγενετική θεραπεία».

Τροποποίηση των ιστονών Οι ιστόνες αποτελούν την πρωτεϊνική «ραχοκοκαλιά» του γονιδιώματος και είναι υπεύθυνες για τη διατήρηση του σχήματος της χρωματίνης. Μετα-μεταφραστικές αλλαγές των ιστονών όπως: ακετυλίωση, μεθυλίωση, φωσφορυλίωση, κλπ, οδηγούν σε αλλαγή της μεταγραφής σημαντικών γονιδίων όπως π.χ ογκοκατασταλτικών. Παράδειγμα: Η ακετυλίωση των ιστονών ελέγχεται από δυο ένζυμα με αντίθετη λειτουργία, την ακετυλοτρανσφεράση (HAT) και δε-ακετυλάση (HDAC). Η πρώτη οδηγεί σε αύξηση, ενώ η δεύτερη σε καταστολή της γονιδιακής έκφρασης. Διαταραχή της δραστηριότητας της HDAC έχει παρατηρηθεί σε διάφορους τύπους καρκίνων στον άνθρωπο και οδήγησαν στη δημιουργία φαρμακευτικών αναστολέων οι οποίοι στοχεύουν τα ένζυμα HDAC και έχουν σαν αποτέλεσμα την υπερ-ακετυλίωση της ουράς των ιστονών.

Επιγενετική και καρκίνος Robbins, Pathologic Basis of Disease, 9th edition

Η ακριβής χρονική ακολουθία διαφέρει από όργανο σε όργανο Η ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΑΣΗ ΤΗΣ ΠΟΛΥΣΤΑΔΙΑΚΗΣ (ΚΛΙΜΑΚΩΤΗΣ) ΔΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΤΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Δεδομένου ότι οι κακοήθεις όγκοι θα πρέπει να αναπτύξουν τις 10 θεμελιώδεις διαταραχές εξυπακούεται ότι ο καρκίνος είναι το αποτέλεσμα συσσώρευσης πολλών μεταλλάξεων Η ακριβής χρονική ακολουθία διαφέρει από όργανο σε όργανο

ΚΛΙΜΑΚΩΤΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΤΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Robbins, Pathologic Basis of Disease, 9th edition

ΚΛΙΜΑΚΩΤΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΤΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Παχύ έντερο

ΚΛΙΜΑΚΩΤΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΤΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Πλακώδες επιθήλιο

ΚΛΙΜΑΚΩΤΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΤΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗΣ Μαζικός αδένας

Ηαnaha and Weinberg, Cell 2011