ΓΝ Βόλου «Αχιλλοπούλειο» ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ ΤΗΣ ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑΣ (ΑΙΤΙΑ, ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ, ΘΕΡΑΠΕΙΑ) Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ Mg2+ ΣΤΙΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΤΟΥ Κ+ Γιώργος Χ. Κουτρούμπας Νεφρολόγος, Επιμελητής A΄ ΓΝ Βόλου «Αχιλλοπούλειο»

Υποκαλιαιμία της υπομαγνησιαιμίας Επιδημιολογία Ρύθμιση Mg2+ Ρύθμιση Κ+ Μέτρηση επιπέδων Mg2+ Μηχανισμοί υποκαλιαιμίας της υπομαγνησιαιμίας Αίτια Θεραπεία Ο ρόλος του Mg2+ στις λειτουργίες του Κ+

Υποκαλιαιμία της υπομαγνησιαιμίας Επιδημιολογία Ρύθμιση Mg2+ Ρύθμιση Κ+ Μέτρηση επιπέδων Mg2+ Μηχανισμοί υποκαλιαιμίας της υπομαγνησιαιμίας Αίτια Θεραπεία Ο ρόλος του Mg2+ στις λειτουργίες του Κ+

Επιδημιολογικά Υποκαλιαιμία Υπομαγνησιαιμία >50% της υποκαλιαιμίας <1% υγιούς πληθυσμού 52% ασθενών υπό θειαζιδικά Υπομαγνησιαιμία >50% της υποκαλιαιμίας Bloomfield et al, J Clin Hypertens 1986; 2(4): 331-338

Υποκαλιαιμία της υπομαγνησιαιμίας Επιδημιολογία Ρύθμιση Mg2+ Ρύθμιση Κ+ Μέτρηση επιπέδων Mg2+ Μηχανισμοί υποκαλιαιμίας της υπομαγνησιαιμίας Αίτια Θεραπεία Ο ρόλος του Mg2+ στις λειτουργίες του Κ+

Mg2+ 67% οστά 31% ενδοκυττάρια Εξωκυττάριο Mg2+ 55% ιονισμένο 2% εξωκυττάρια Εξωκυττάριο Mg2+ 55% ιονισμένο 15% με ανιόντα 30% με λευκώματα Seo & Park , Electrolyte Blood Press 2008; 6(2): 86-95

84mmol/24h 3-5 mmol/24h επαναρρόφηση ~ 5-10% Mg2+ επαναρρόφηση Na+ & Η2Ο επαναρρόφηση NaCl 84mmol/24h ΕΕΣ ΑΕΣ επαναρρόφηση ~ 60% Mg2+ ΠΑΣΑΗ ΑΣ επαναρρόφηση NaCl 3-5 mmol/24h Seo & Park , Electrolyte Blood Press 2008; 6(2): 86-95

Παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle Περισωληναριακό τριχοειδές Αυλός σωληναρίου Κύτταρο ΠΑΣΑ Henle 2K+ Na+ Na+-K+ ATPase 2Cl- NKCC1 NH4+ ή K+ 3Na+ K+ Cl- KCNJ1 K+ Na+ K+ Ca2+ Mg2+ Claudin-16 + V0 - Konrad et al, J Am Soc Nephrol 2003; 14(1): 249-260

Άπω εσπειραμένο σωληνάριο Περισωληναριακό τριχοειδές Αυλός σωληναρίου 2K+ Na+ Na+-K+ ATPase TSC Cl- 3Na+ EGF Oestr-2 ↓pH K+ Cl- Na+ Mg2+ TRPM6 Mg2+ ? Mg2+ Cy-A ↑pH Konrad et al, J Am Soc Nephrol 2003; 14(1): 249-260

Υποκαλιαιμία της υπομαγνησιαιμίας Επιδημιολογία Ρύθμιση Mg2+ Ρύθμιση Κ+ Μέτρηση επιπέδων Mg2+ Μηχανισμοί υποκαλιαιμίας της υπομαγνησιαιμίας Αίτια Θεραπεία Ο ρόλος του Mg2+ στις λειτουργίες του Κ+

Na+/K+ATPάση ADP +Pi 2K+ Na+-K+ ATPase ATP 3Na+

↑ ή κφ πρόσληψη Κ+ έκκριση 10-50% Κ+ ↑ ή κφ πρόσληψη Κ+ επαναρρόφηση ~ 67% Κ+ ↓ Κ+ επαναρρόφηση ~ 67% Κ+ ↓ Κ+ επαναρρόφηση ~ 3% Κ+ ΕΕΣ ΑΕΣ ↑ ή κφ πρόσληψη Κ+ έκκριση 5-30% Κ+ ↑ ή κφ πρόσληψη Κ+ επαναρρόφηση ~ 25% Κ+ ΠΑΣΑΗ ΑΣ ↓ Κ+ επαναρρόφηση ~ 25% Κ+ ↓ Κ+ επαναρρόφηση ~ 10% Κ+ Weiner et al, J Am Soc Nephrol 1997; 8(7): 1179-1188

Εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο Κύτταρο εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου Περισωληναριακό τριχοειδές Αυλός σωληναρίου 2K+ Η+ Na+-K+ ATPase NHE1 Na+ 3Na+ K+ Na+ K+ 3HCO3- K+ + V0 -

Παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle Αυλός σωληναρίου Κύτταρο ΠΑΣΑ Henle Περισωληναριακό τριχοειδές 2K+ Na+ Na+-K+ ATPase 2Cl- NKCC1 PKC↑ pH↓ 20-HETE ATP↑ NH4+ ή K+ 3Na+ CaR Ca2+ ↑AA K+ NO-cGMP Cl- KCNJ1 K+ PKA ↑cAMP V2 AVP Na+ K+ Ca2+ Mg2+ + V0 -

Περισωληναριακό τριχοειδές Άπω νεφρώνας Αυλός σωληναρίου Περισωληναριακό τριχοειδές α-εμβόλιμο κύτταρο 2K+ Na+-K+ ATPase Η+ 3Na+ Cl- Η+ NBC Η+-K+ ATPase HCO3- Κ+ Cl- MaxiK K+ K+ KCNK1 Ταχύτητα ροής Ca2+ MAPK

Περισωληναριακό τριχοειδές Άπω νεφρώνας Αυλός σωληναρίου Περισωληναριακό τριχοειδές Βασικό κύτταρο pH↓ ATP↑ AA WNK CamKII PKA MAPK PKC Cl- HCO3- pH 2K+ K+ Na+-K+ ATPase Cl- 3Na+ PKA SGK ATP↑ AVP ATP↑ Ca2+ ↑ pH↓ KCNJ1 K+ AVP PD↑ PKA pH↑ NO cGMP pPKC K+ KCNK1 MaxiK K+ Ταχύτητα ροής Ca2+ MAPK AVP

Υποκαλιαιμία της υπομαγνησιαιμίας Επιδημιολογία Ρύθμιση Mg2+ Ρύθμιση Κ+ Μέτρηση επιπέδων Mg2+ Μηχανισμοί υποκαλιαιμίας της υπομαγνησιαιμίας Αίτια Θεραπεία Ο ρόλος του Mg2+ στις λειτουργίες του Κ+

Mg2+ 67% οστά 31% ενδοκυττάρια Εξωκυττάριο Mg2+ 55% ιονισμένο 2% εξωκυττάρια Εξωκυττάριο Mg2+ 55% ιονισμένο 15% με ανιόντα 30% με λευκώματα Seo & Park, Electrolyte Blood Press 2008; 6(2): 86-95

Υπολογισμός κατάστασης Mg2+ Ερυθροκύτταρα Λευκά αιμοσφαίρια Σκελετικούς μύες Φυσιολογικά τεστ Μελέτες μεταβολικής ισορροπίας 24ωρη έκκριση Mg2+ Τεστ φόρτισης Mg2+ Ενδοκυττάρια συγκέντρωση ελεύθερου ιονισμένου Mg2+ Φθορίζουσα βαφή Πυρηνική σπεκτροσκοπία μαγνητικού συντονισμού Άλλες Ισορροπία Mg2+ Μελέτες με ισότοπα Μαγνήσιο τριχών ή οδόντων Λειτουργικές δοκιμασίες Arnaud, Br J Nut. 2008; 99 (Suppl 3): S24-836

Ολικό μαγνήσιο ορού Ορός, όχι πλάσμα Αιμόλυση, υπερχολερυθριναιμία, λιπαιμία, υψηλή συγκέντρωση φωσφορικών και καθυστέρηση στο διαχωρισμό του ορού Μεγάλη ηλικία, σωματική άσκηση Ατομική διακύμανση από 3,4-4,7% Φτωχή συσχέτιση με το Mg2+ των ιστών Arnaud, Br J Nut. 2008; 99 (Suppl 3): S24-836

Τεστ φόρτισης μαγνησίου Καλύτερη ένδειξη ένδειας Mg2+ Δύσκολο, χρονοβόρο, καλή νεφρική λειτουργία Φόρτιση με μαγνήσιο (ενδοφλέβια ή per os) μέτρηση % καταλήγει στα ούρα ΚΦ <20% Ένδεια >80% Κίνδυνος ένδειας >50% Χορήγηση Mg2+ Mg2+ ούρων ΚΦ<20% 100 >80 Ένδεια >80% <20 Κίνδυνος ένδειας >50% <50 Arnaud, Br J Nut. 2008; 99 (Suppl 3): S24-836

Υποκαλιαιμία της υπομαγνησιαιμίας Επιδημιολογία Ρύθμιση Mg2+ Ρύθμιση Κ+ Μέτρηση επιπέδων Mg2+ Μηχανισμοί υποκαλιαιμίας της υπομαγνησιαιμίας Αίτια Θεραπεία Ο ρόλος του Mg2+ στις λειτουργίες του Κ+

Μηχανισμοί πρόκλησης υποκαλιαιμίας της υπομαγνησιαιμίας Ενδοκυττάρια ένδεια ιονισμένου Mg2+ Και όχι υπομαγνησιαιμία

Na+/K+ATPάση Mg2+ K+ K+ ADP +Pi ATP 2K+ Na+-K+ ATPase 3Na+ Whang & Welt, J Clin Invest 1963; 42: 305-313

↑ ή κφ πρόσληψη Κ+ έκκριση 10-50% Κ+ ↑ ή κφ πρόσληψη Κ+ επαναρρόφηση ~ 67% Κ+ ↓ Κ+ επαναρρόφηση ~ 67% Κ+ ↓ Κ+ επαναρρόφηση ~ 3% Κ+ ΕΕΣ ΑΕΣ ↑ ή κφ πρόσληψη Κ+ έκκριση 5-30% Κ+ ↑ ή κφ πρόσληψη Κ+ επαναρρόφηση ~ 25% Κ+ ΠΑΣΑΗ ΑΣ ↓ Κ+ επαναρρόφηση ~ 25% Κ+ ↓ Κ+ επαναρρόφηση ~ 10% Κ+

Περισωληναριακό τριχοειδές Άπω νεφρώνας Αυλός σωληναρίου Περισωληναριακό τριχοειδές Βασικό κύτταρο K+ 2K+ Cl- Na+-K+ ATPase 3Na+ Na+ ENaC ROMK K+ MaxiK K+ K+ KCNK1 -90mV -50mV

Περισωληναριακό τριχοειδές Άπω νεφρώνας Αυλός σωληναρίου Βασικό κύτταρο Περισωληναριακό τριχοειδές K+ 2K+ Cl- Na+-K+ ATPase 3Na+ Na+ ENaC ROMK K+ Mg2+ MaxiK K+ K+ KCNK1

Γενετικές διαταραχές απώλειας Mg2+ Κ ορού Ca ορού Mg ούρων Ca ούρων Πρωτεΐνη Κλασικό Bartter Φ ή ↓ ↓↓ Φ ↑↓ CLC-Kb κανάλια Cl Νεογνικό Bartter ↑↑ ROMK κανάλια Κ Gitelman ↓ ↑ NCCT συμεταφορέας Na-Cl Οικογενής υπομαγνησιαιμία Claudin-16 Υπομαγνησιαιμία με υπασβεστιαιμία TRPM6 κανάλια Mg Μεμoνωμένη επικρατούσα υπομαγνησιαιμία γ-υποομάδα της Na+/K+ATPάσης

Περισωληναριακό τριχοειδές Άπω νεφρώνας Αυλός σωληναρίου Περισωληναριακό τριχοειδές Βασικό κύτταρο K+ 2K+ Cl- Na+-K+ ATPase 3Na+ Na+ ENaC Mg2+ K+ ROMK K+ Mg2+ K+ KCNK1 MaxiK K+

Περισωληναριακό τριχοειδές Άπω νεφρώνας Αυλός σωληναρίου Περισωληναριακό τριχοειδές Βασικό κύτταρο K+ 2K+ Cl- Na+-K+ ATPase 3Na+ Na+ ENaC Mg2+ ROMK K+ Mg2+ K+ MaxiK K+ K+ KCNK1 -20mV -50mV -50mV

Περισωληναριακό τριχοειδές Άπω νεφρώνας Αυλός σωληναρίου Περισωληναριακό τριχοειδές Βασικό κύτταρο K+ 2K+ Cl- Αλδοστερόνη Na+-K+ ATPase 3Na+ Na+ ENaC ROMK K+ MaxiK K+ K+ KCNK1 -20mV -90mV

Περισωληναριακό τριχοειδές Άπω νεφρώνας Αυλός σωληναρίου Περισωληναριακό τριχοειδές Βασικό κύτταρο K+ 2K+ Cl- Na+-K+ ATPase 3Na+ Na+ ENaC ROMK K+ MaxiK K+ K+ KCNK1

Μοντέλο που προτείνεται για την αύξηση της απώλειας Κ+ από την ένδεια μαγνησίου Έκριση Κ+ από ROMK Δύναμη έκρισης Τελική έκριση Κ+ Φυσιολογικό Mg2+ + ++ Ένδεια Mg2+ Μεμωνομένη + αύξηση ροής Na+ ++++ + αλδοστερόνη Huang & Kuo, J Am Soc Nephrol 2007; 18(10): 2649-2652

Υποκαλιαιμία της υπομαγνησιαιμίας Επιδημιολογία Ρύθμιση Mg2+ Ρύθμιση Κ+ Μέτρηση επιπέδων Mg2+ Μηχανισμοί υποκαλιαιμίας της υπομαγνησιαιμίας Αίτια Θεραπεία Ο ρόλος του Mg2+ στις λειτουργίες του Κ+

Αιτιολογία Υπομαγνησιαιμία Αυξημένη ροή διηθήματος ή Na+ ή και Αύξηση αλδοστερόνης

Αιτιολογία Γαστρεντερικές διαταραχές Σύνδρομο δυσαπορρόφησης Χρόνια διάρροια Εκτομή εντέρου Νεφρικές απώλειες Χορήγηση φυσιολογικού ορού σε ασθενείς με υπεραλδοστερονισμό Διουρητικά Νεφρικές παθήσεις Μετααποφρακτική νεφροπάθεια Πολυουρική φάση οξείας νεφρικής ανεπάρκειας Γενετικές διαταραχές Σύνδρομο Bartter Σύνδρομο Gitelman Αλκοολισμός Φάρμακα Διουρητικά Της αγκύλης του Henle Θειαζιδικά Κυτταροτοξικά Σισπλατίνα, καρβοπλατίνα, γάλλιο νιτρικό Αντιμικροβιακά Αμινογλυκοσίδες Καπρεομυκίνη Αμφοτερικίνη Β Foscarnet Huang & Kuo, J Am Soc Nephrol 2007; 18(10): 2649-2652

Υποκαλιαιμία της υπομαγνησιαιμίας Επιδημιολογία Ρύθμιση Mg2+ Ρύθμιση Κ+ Μέτρηση επιπέδων Mg2+ Μηχανισμοί υποκαλιαιμίας της υπομαγνησιαιμίας Αίτια Θεραπεία Ο ρόλος του Mg2+ στις λειτουργίες του Κ+

Πρόληψη Μέτρηση ηλεκτρολυτών σε ασθενείς: Υπό πλήρη παρεντερική διατροφή Χρόνιους αλκοολικούς Υπό διουρητική θεραπεία Υπό άλλα νεφροτοξικά φάρμακα όπως αμινογλυκοσίδες, αμφοτερικίνη Β ή σισπλατίνη Με χρόνια διαρροϊκά σύνδρομα ή στεατόρροια Swaminathan, Clin Biochem Rev 2003; 24(2): 47-66

Θεραπεία Εξαρτάται από την κατάσταση του ασθενή και την αιτιολογία Χρόνιοι ασθενείς χωρίς ή με ήπια συμπτώματα Per os συμπλήρωμα α-ΜΕΑ, αμιλορίδη και αναστολείς της αλδοστερόνης Naljayan et al, Clin Kidney J 2014 ; 7(2): 214-216

Θεραπεία Σε ασθενείς με συμπτώματα Ενδοφλέβια χορήγηση Mg2+ και Κ+ Σε ασθενείς με επικίνδυνες για τη ζωή αρρυθμίες Πρώτα επιθετική αντιμετώπιση της υπομαγνησιαιμίας Παράλληλα διόρθωση της υποκαλιαιμίας

Προσοχή Διόρθωση της υποκαλιαιμίας χωρίς αυτή της υπομαγνησιαιμίας → τετανία Σε τοξικό δακτυλιδισμό επιθετική διόρθωση μόνο της υπομαγνησιαιμίας Έλεγχος και διόρθωση υπασβεστιαιμίας και οξεοβασικών διαταραχών

Υποκαλιαιμία της υπομαγνησιαιμίας Επιδημιολογία Ρύθμιση Mg2+ Ρύθμιση Κ+ Μέτρηση επιπέδων Mg2+ Μηχανισμοί υποκαλιαιμίας της υπομαγνησιαιμίας Αίτια Θεραπεία Ο ρόλος του Mg2+ στις λειτουργίες του Κ+

Ο ρόλος του Mg2+ στις λειτουργίες του Κ+ Βασικές λειτουργίες του Κ+ Δυναμικό ηρεμίας Εκπόλωση Επαναπόλωση

Δυναμικό ηρεμίας – εκπόλωση - επαναπόλωση ADP +P 2K+ Na+-K+ ATPase ATP 3Na+ K+ K+ I K1 Mg2+ -70V

Ένδεια μαγνησίου Mg2+ -70V 2K+ Na+-K+ ATPase 3Na+ I K1 Mg2+ K+ K+ Ishihara et al, J Mol Cell Cardiol 2009; 47(1): 76-84

Αποτελέσματα Καθυστερημένη επαναπόλωση Διαταραχές διεγερσιμότητας Επιμήκυνση QT Αρρυθμίες Εκδηλώσεις από το κεντρικό νευρικό, τους γραμμωτούς μύες, το μυοκάρδιο, τις λείες μυικές ίνες των αγγείων κ.ά Chakraborti et al, Mol Cell Biochem 2002; 238(1-2): 163-179

Συμπεράσματα Περίπου το 50% των περιπτώσεων υποκαλιαιμίας συνοδεύεται από υπομαγνησιαιμία Όλες σχεδόν οι διαταραχές που αποδίδονται στην υπομαγνησιαιμία φαίνεται να οφείλονται σε ενδοκυττάρια ένδεια Mg2+ και όχι στη χαμηλή συγκέντρωσή του στον ορό του αίματος Η ένδεια Mg2+ οδηγεί στην απώλεια Κ+ στον άπω νεφρώνα, όταν συνυπάρχει αυξημένη ροή πρόουρου ή Na+ ή και αυξημένη αλδοστερόνη

Συμπεράσματα Αίτια είναι η θεραπεία με διουρητικά, η διάρροια, ο αλκοολισμός, τα γενετικά σύνδρομα Bartter και Gitelman και οι σωληναριακές βλάβες από νεφροτοξικά φάρμακα Πρώτη στη θεραπεία η διόρθωση της υπομαγνησιαιμίας Το Mg2+ μειώνει το ενδοκυττάριο Κ+ και προκαλεί υπερδιεγερσιμότητα

Ευχαριστώ