Νεφρωσικό σύνδρομο στα παιδιά Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης Γ΄ Παιδιατρική Κλινική Διευθυντής: Καθηγητής Ιωάννης Ν. Τσανάκας Νεφρωσικό σύνδρομο στα παιδιά Επιμέλεια: Λουκάς Πλατσάς Νικόλαος Σπαράγγης Επιβλέποντες: Κων/νος Δ. Κολλιός Επίκουρος Καθηγητής Παιδιατρικής - Παιδιατρικής Νεφρολογίας ΑΠΘ Στυλιανή Σεϊτανίδου Παιδίατρος - Επιστημονική Συνεργάτης Γ’ Παιδιατρικής Κλινικής ΑΠΘ Νοέμβριος 2015

Περίγραμμα Ορισμός Επιδημιολογία Αιτιολογία Παθογένεια - Παθοφυσιολογία Κλινικοεργαστηριακή προσέγγιση Θεραπευτική αντιμετώπιση Κλινικό Περιστατικό Βιβλιογραφία

Ορισμός – Νεφρωσικό σύνδρομο Κλινικοεργαστηριακό σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από: Λευκωματουρία 1 g/m²/24h ή 50 mg/kg/24h Υποπρωτεϊναιμία (< 5 g/dl) και υπολευκωματιναιμία (< 2,5g /dl) Υπερχοληστερολαιμία (> 200 mg/dl) Οίδημα

Επιδημιολογία Ηλικία εμφάνισης: οποιαδήποτε, συχνότερα 1,5-6 ετών Αγόρια: κορίτσια: 2:1 σε παιδιά < 8 ετών Επίπτωση: 2-7/100.000 παιδιά Μεγαλύτερη συχνότητα: κορτικοανθεκτικό νεφρωσικό σύνδρομο εμφανίζεται κυρίως σε παιδιά Ισπανικής καταγωγής και της μαύρης φυλής

Αιτιολογία

Πρωτοπαθές/Ιδιοπαθές ΝΣ Ευρήματα από την ιστολογική εξέταση της βιοψίας Νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων Εστιακή και τμηματική σπειραματοσκλήρυνση Μεμβρανώδης σπειραματοπάθεια Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα

Δευτεροπαθές και Κληρονομικό ΝΣ Φάρμακα Σακχαρώδης διαβήτης Συστηματικές λοιμώξεις Όγκοι: λέμφωμα-λευχαιμία Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος Αγγειίτιδες Μεσογειακός πυρετός, αμυλοείδωση Μεταλλάξεις σε γονίδια πρωτεϊνών των ποδοκυττάρων.

Παθογένεια

Ανατομία-Ποδοκύτταρα ποδοκύτταρο : βασικό δομικό στοιχείο του νεφρικού σπειράματος Φραγμός διήθησης: ποδοκύτταρο-βασική μεμβράνη- ενδοθηλιακό κύτταρο Στο ΝΣ: αιτίες δυσλειτουργίας : γενετικά αίτια (κορτικοανθεκτικό ΝΣ) ανοσολογικές διαταραχές (κορτικοευαίσθητο ΝΣ)

Ποδοκυττοπάθειες (Ι) Πρωτεΐνες του σχισμοειδούς διαφράγματος Ποδοκυττοπάθειες (Ι) Πρωτεΐνες του σχισμοειδούς διαφράγματος και του κυτταροσκελετού της ακτίνης Γονίδιο NPHS1 NPHS2 TRCP6 ACTN4 MYH9 Πρωτεΐνη Νεφρίνη Ποδοκίνη Δίαυλος Ca A-ακτινίνη 4 Βαριά αλυσίδα 9 της μυοσίνης Μορφή ΝΣ Φιλανδικού τύπου ΝΣ FSGS

Ποδοκυττοπάθειες (ΙΙ) Ποδοκυττοπάθειες (ΙΙ) Φωσφολιπάσες Μεταγραφικοί Παράγοντες Λυσοσωματικές Πρωτεΐνες Μιτοχονδριακές Πρωτεΐνες Γονίδιο PLCE1 WT1 LMX1B SCARB2 COQ2 Πρωτεΐνη φωσφολιπάση C έψιλον-1 Κολλαγόνο τύπου 4 λυσοσωμική μεμβρανική πρωτεΐνη 2 Para-hydroxybenzoate-polyprenyltransferase Μορφή ΝΣ DMS Όγκος Wilms Σύνδρομο όνυχος-επιγονατίδας FSGS Εγκεφαλοπάθεια και νεφροπάθεια

Ανοσολογικές διαταραχές (I) Τ-λεμφοκύτταρα: παραγωγή λεμφοκίνης με άμεση επίδραση στην βασική μεμβράνη έμμεση επίδραση μέσω ενεργοποίησης των μεσαγγειακών κυττάρων Παράμετροι που ενισχύουν την παραπάνω θεωρία απάντηση στα κορτικοστεροειδή ασθένειες ανοσιακού συστήματος

Ανοσολογικές διαταραχές (II) Διαταραχές υποπληθυσμών των Τ και Β-κυττάρων στο ΝΣ: CD 4+ : CD 8+ : CD4+/CD8+ : CD23+: CD19+/C20+:

Ανοσολογικές διαταραχές (III) Διαταραχές των κυτταροκινών στο ΝΣ τύπου-1 IFN-γ τύπου-2 IL-4 IL-13 IL-18 τύπου-1 τύπου-2

Παθοφυσιολογία

Παθοφυσιολογικό υπόβαθρο λευκωματουρίας διαταραχή αρχιτεκτονικής Διαταραχή φορτίου

Θεωρίες οιδήματος στο Νεφρωσικό σύνδρομο Θεωρία υποπλήρωσης Θεωρία υπερπλήρωσης

Δυνάμεις του Starling υδροστατικός παράγων ωσμωτικός παράγων

Θεωρία υποπλήρωσης Μείωση δραστικού όγκου αίματος Νεφρωσικό σύνδρομο Υπολευκωματιναιμία Πτώση ογκωτικής πίεσης Μετακίνηση ύδατος στο διάμεσο χώρο Μείωση δραστικού όγκου αίματος Ενεργοποίηση άξονα ρενίνης-αλδοστερόνης μείωση GFR απελευθέρωση ADH ενεργοποίηση ANP Επαναρρόφηση ύδατος και Να Αύξηση υδροστατικής πίεσης οίδημα

Θεωρία υποπλήρωσης Μείωση δραστικού όγκου αίματος Νεφρωσικό σύνδρομο υποαλβουμιναιμία Πτώση ογκωτικής πίεσης Μετακίνηση ύδατος στο διάμεσο χώρο Μείωση δραστικού όγκου αίματος Ενεργοποίηση άξονα ρενίνης-αλδοστερόνης μείωση GFR απελευθέρωση ADH ενεργοποίηση ANP Επαναρρόφηση ύδατος και Να Αύξηση υδροστατικής πίεσης οίδημα

Αύξηση υδροστατικής πίεσης Θεωρία υπερπλήρωσης Βλάβη νεφρικού σωληναρίου Αύξηση επαναρρόφησης Na Αύξηση όγκου αίματος Αύξηση υδροστατικής πίεσης Μετακίνηση ύδατος στο διάμεσο χώρο Οίδημα

Υπερλιπιδαιμία στο Νεφρωσικό σύνδρομο Αίτια: Αυξημένη σύνθεση λιποπρωτεϊνών από το ήπαρ Διαταραχή ρυθμιστικών ενζύμων: λιποπρωτεϊνική λιπάση ακετυλοτρανσφεράση της λεκιθίνης- χοληστερόλης μεταφορείς των εστέρων της χοληστερόλης Αυξημένα επίπεδα λιποπρωτεϊνών που περιέχουν Apo-B: VLDL, IDL, LDL Αύξηση των τριγλυκεριδίων

Κλινικοεργαστηριακή προσέγγιση

Αντικειμενικά ευρήματα Οίδημα: οφθαλμών οσχέου κάτω άκρων

Κλινική εκτίμηση οιδήματος

Κλινική εκτίμηση όγκου πλάσματος θερμοκρασία άνω και κάτω άκρων χρόνος επαναπλήρωσης τριχοειδών αρτηριακή πίεση

Εργαστηριακή προσέγγιση Dip Sticks γενική αίματος βιοχημικός έλεγχος γενική ούρων

Dip Sticks

Γενική αίματος και Βιοχημικός έλεγχος αιματοκρίτης και αιμοσφαιρίνη πρωτεΐνες: ολική πρωτεΐνη, λευκωματίνη ηλεκτρολύτες, ουρία, κρεατινίνη C3, C4 λιπίδια

Γενική ούρων πρωτεΐνες ηλεκτρολύτες

Θεραπευτική προσέγγιση

*Κορτικοεξαρτώμενο ΝΣ Ορισμοί Ύφεση Πλήρης Μερική Ανταπόκριση Αρχική Ανταπόκριση Μη Ανταπόκριση (Κορτικοανθεκτικό) Υποτροπή Συχνή Σπάνια *Κορτικοεξαρτώμενο ΝΣ

(θεραπεία συντήρησης) Φάρμακο Prednisone ή Prednisolone Αρχική αντιμετώπιση Συνεχές σχήμα Παραήμερο σχήμα (θεραπεία συντήρησης) Φάρμακο Prednisone ή Prednisolone Διάρκεια 4 εβδομάδες (θεραπεία εφόδου) επόμενες επόμενοι 3-5 μήνες Δόση 2 mg/kg (60 mg/m²) ημέρα σε 2-3 δόσεις 1.5 mg/kg (40 mg/m²) μέρα παρά μέρα σε μια δόση βαθμιαία μείωση έως την διακοπή Σύνολο αγωγής: 5-7 μήνες *τροποποιημένο θεραπευτικό σχήμα της International Study of Kidney Disease in Children)

Στοιχεία που συνηγορούν υπέρ του κορτικοανθεκτικού νεφρωσικού συνδρόμου ηλικία < 1 έτους και > 10 ετών θετικό οικογενειακό ιστορικό υπέρταση μακροσκοπική αιματουρία χαμηλό συμπλήρωμα μη ανταπόκριση στην αρχική αντιμετώπιση

Διερεύνηση Κορτικοανθεκτικού Νεφρωσικού συνδρόμου Διερεύνηση Κορτικοανθεκτικού Νεφρωσικού συνδρόμου Υποψία κορτικοανθεκτικού νεφρωσικού συνδρόμου Βιοψία Νεφρού

Αντιμετώπιση Κορτικοανθεκτικού Νεφρωσικού συνδρόμου Αντιμετώπιση Κορτικοανθεκτικού Νεφρωσικού συνδρόμου ΑΜΕΑ/αναστολείς υποδοχέων Αγγειοτενσίνης ΙΙ Κυκλοσπορίνη ή Τακρόλιμους Πλήρης ή Μερική Ύφεση Συνέχιση Κυκλοσπορίνης Μη Ύφεση - Επιλογές Mycophenolate Mofetil αυξημένη δόση κορτικοστεροειδών

Αντιμετώπιση υποτροπών Κορτικοευαίσθητο Πρεδνιζόνη 60 mg/m²/d μέχρι ύφεση Παρήμερο σχήμα μειούμενο με αρχική δόση 40 mg/m²/d για τουλάχιστον 4 εβδομάδες Κορτικοανθεκτικό Κορτικοστεροειδή Επανάληψη προηγούμενης επιτυχούς ανοσοκατασταλτικής αγωγής Αλλαγή σχήματος για αποφυγή τοξικότητας Οδηγίες KDIGO 2013

Κλινικό Περιστατικό

Αγόρι 5 ετών με οίδημα βλεφάρων Αγόρι 5 ετών προσκομίζεται στα ΤΕΠ λόγω επιδεινούμενου οιδήματος στα βλέφαρα από 3ημέρου. Αντικειμενική Εξέταση Οιδήματα Περικογχικά Stick Ούρων Πρωτεΐνη ούρων: ++++ Γεν. Αίματος: ΚΦ Βιοχημικός Έλεγχος: 1.Πρωτεΐνη: 2 g/dl 2.Αλβουμίνη:1,4 g/dl 3.Χοληστερόλη: 350 mg/dl Διάγνωση: Νεφρωσικό Σύνδρομο

Παρακολούθηση - Αντιμετώπιση Χορήγηση σχήματος Πρεδνιζόνης σε δόση 60 mg/m²/d για 4 εβδομάδες Καθημερινή παρακολούθηση πρωτεϊνουρίας με Stick ούρων Εξαφάνιση της Πρωτεΐνουρίας Παρήμερο σχήμα Πρεδνιζόνης με μειούμενη δόση για άλλες Επανέλεγχος και Πρόγνωση

Βιβλιογραφία Παπαχρήστου Φ, Πρίντζα Ν. Νεφρωσικό σύνδρομο. Στο βιβλίο: «Βασική Παιδιατρική», Φ. Κανακούδη – Τσακαλίδου, Γ. Κατζός, Φ. Παπαχρήστου, Β. Δρόσου-Αγακίδου. Θεσσαλονίκη, Εκδόσεις University Studio Press, 3η έκδοση, 2014, σελ. 535-539 Κολλιός Κ, Παπαχρήστου Φ. Νεφρωσικό σύνδρομο. Στο βιβλίο: Θεραπευτικό Εγκόλπιο Παιδικής και εφηβικής ηλικίας. Χ. Π. Παντελιάδης, 6η έκδοση, 2013, σελ. 203-206 Lombel RM, Hodson EM, Gipson DS. reatment of steroid-resistant nephrotic syndrome in children: new guidelines from KDIGO. Pediatr Nephrol 2013 28(3):409-14. Lombel RM, Hodson EM, Gipson DS. Treatment of steroid-sensitive nephrotic syndrome: new guidelines from KDIGO. Pediatr Nephrol 2013 ;28(3):415-26. Büscher AK, Weber S. Educational paper: the podocytopathies. Eur J Pediatr Eur 2012 ;171(8):1151-60 Eddy AA, Symons JM. Nephrotic syndrome in childhood. Lancet 2003 ;362(9384):629-39 Paul J. Eakin, MD. Case Based Pediatrics for Medical Students and Residents, Nephrotic Syndrome. Department of Pediatrics, University of Hawaii John A. Burns School of Medicine, Sep 2002, Chapter XIII.2.

Ευχαριστούμε Πολύ!