Δρ Κουμουνδούρου Δήμητρα Παθολογοανατομος Οκτώβρης 2015 ΗΠΑΡ- ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ-ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΗΠΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ-ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ-ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Δρ Κουμουνδούρου Δήμητρα Παθολογοανατομος Οκτώβρης 2015

Αυτοάνοση ηπατίτιδα Γυναίκες Απουσία ιογενών οροδιαγνωστικών δεικτών Υψηλά επίπεδα IgG ορού και υψηλούς τίτλους αυτοαντισωμάτων (ΑΝΑ, ΑSMA, AMA) Αυξημένη συχνότητα HLA-B8, HLA-DRw3 Σχετίζεται με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα Τρεις υπότυποι: 1: με ANA, ASMA, 2: με μικροσωμιακά ήπατος νεφρού, 3: αντισώματα στο διαλυτό ηπατικό αντιγόνο Θεραπεία ανοσοκαταστολής

Κληρονομική (πρωτοπαθής) αιμοχρωμάτωση HLA-linked αυτοσωματική υπολειπόμενη νόσος η οποία χαρακτηρίζεται από υπερβολική συγκέντρωση σιδήρου στο σώμα >20γρ (φυσιολογικά 2-6) Γενετικό σφάλμα που αφορά στην εντερική απορρόφηση του σιδήρου της τροφής Το γονίδιο της αιμοχρωμάτωσης HFE βρίσκεται στο χρωματόσωμα 6 και ρυθμίζει την ομοιόσταση του σιδήρου με αποτέλεσμα υπέρμετρη εντερική απορρόφηση Δυο μεταλλάξεις χαρακτηριστικές της νόσου (C282Y/η συχνότερη και Η63D) Συσσώρευση 1γρ Fe ανά έτος

Κληρονομική (πρωτοπαθής) αιμοχρωμάτωση Παθογένεια αλλοιώσεων: Υπεροξείδωση λιπιδίων από αντιδράσεις ελευθέρων ριζών (που καταλύονται από Fe) Έπαγωγή σχηματισμού κολλαγόνου Αλληλεπίδραση Fe με το DNA

Κληρονομική (πρωτοπαθής) αιμοχρωμάτωση Η νόσος χαρακτηρίζεται από ηπατομεγαλία, κοιλιακά άλγη, μελάγχρωση δέρματος, διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης ή σακχαρώδη διαβήτη, καρδιακή δυσλειτουργία, υπογοναδισμό, άτυπη αρθρίτιδα Ηλικία εμφάνισης συμπτωμάτων: 5-6η δεκαετία Πιο συχνή σε άνδρες Θάνατος από κίρρωση ή καρδιακή νόσο

Κληρονομική (πρωτοπαθής) αιμοχρωμάτωση Εναπόθεση αιμοσιδηρίνης σε ήπαρ, πάγκρεας, μυοκάρδιο, υπόφυση κ.α Ηπατική κίρρωση Παγκρεατική ίνωση Χρυσοκίτρινα κοκκία σιδήρου στο κυτταρόπλασμα των περιπυλαίων ΗΚ Απουσία φλεγμονής Περιεκτικότητα σιδήρου στο ήπαρ ασθενών > 10.000μg/g ξηρού βάρους (φυσιολογικά <1000) Θεραπεία: φλεβοτομή

Δευτεροπαθής αιμοχρωμάτωση Παρεντερική υπερφόρτωση: μεταγγίσεις, ενέσεις σιδήρου Αυξημένη λήψη σιδήρου από το στόμα Συγγενής ατρανσφερριναιμία Χρόνια ηπατική νόσος Όχι συχνή παρεγχυματική βλάβη οργάνων

Μεταβολισμός χαλκού Απορρόφηση προσλαμβανόμενου χαλκού Μεταφορά στο πλάσμα με λευκωματίνη Πρόσληψη από τα ηπατοκύτταρα και ενσωμάτωση σε μια α2-σφαιρίνη για σχηματισμό σερουλοπλασμίνης Έκκριση σερουλοπλασμίνης στο πλάσμα Επαναπρόσληψη γηρασμένης σερουλοπλασμίνης από ΗΚ αποδόμηση στα λυσσοσώματα και έκκριση χαλκού στη χολή (κύρια οδός απομάκρυνσης του)

Νόσος Wilson Αυτοσωματική υπολειπόμενη νόσος που αφορά στη συγκέντρωση τοξικών επιπέδων χαλκού σε πολλούς ιστούς και όργανα. Κυρίως προσβάλλει ήπαρ, εγκέφαλο και οφθαλμό Το υπεύθυνο γονίδιο είναι το ATP7B στο χρωμόσωμα 13 το οποίο κωδικοποιεί έναν ATP-dependent ιοντικό μεταφορέα στη συσκευή Golgi των ηπατοκυττάρων Ελαττωματική δράση του μεταφορέα οδηγεί σε αδυναμία αποβολής του χαλκού στη χολή, την πρωτογενή οδό για αποβολή του χαλκού από το σώμα

Νόσος Wilson Εργαστηριακά ευρήματα: Ελάττωση σερουλοπλασμίνης ορού, αυξημένη περιεκτικότητα ήπατος σε χαλκό και αυξημένη απέκκριση χαλκού στα ούρα Ηλικία εμφάνισης 6 έτη με νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις Ήπαρ: λιπώδης αλλαγή, οξεία η χρόνια ηπατίτιδα, κίρρωση Εγκέφαλος: εναπόθεση στα βασικά γάγγλια (ψυχωσικές διαταραχές) Κερατοειδής χιτώνας του οφθαλμού: δακτύλιοι Kayser-Fleischer

Νόσος Wilson Κυμαινόμενη ηπατική βλάβη Λιπώδης αλλαγή με κενοτοπιώδεις πυρήνες Cu:> 250mg/g ξηρού βάρους ήπατος Εγκέφαλος: ατροφία του κελύφους του φακοειδούς πυρήνα στα βασικά γάγγλια (ηπατοφακοειδής εκφύλιση) Θεραπεία με D-peniccilamine (δέσμευση χαλκού) Χρώση ροδανίνης

Ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης(ΑΑΤ) Αυτοσωματική υπολειπόμενη νόσος που χαρακτηρίζεται από παθολογικά χαμηλά επίπεδα αυτού του αναστολέα πρωτεάσης (ελαστάσης ουδετεροφίλων) στον ορό Ανεπάρκεια της ΑΑΤ οδηγεί σε πνευμονικό εμφύσημα Η ΑΑΤ συντίθεται στα ηπατοκύτταρα Το γονίδιο ΑΑΤ εδράζεται στο χρωμόσωμα 14 και είναι ιδιαίτερα πολυμορφικό (75 μορφές) Το συχνότερο αλλήλιο είναι το PiM και ο φυσιολογικός γονότυπος PiMM παρατηρείται σε 90% των φυσιολογικών ατόμων

Ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης (ΑΑΤ) Ομοζυγώτες για το αλλήλιο Ζ (PiZZ) έχουν πολύ χαμηλά κυκλοφορούντα επίπεδα ΑΑΤ γιατί συγκεντρώνουν την ΑΑΤ μέσα στο ήπαρ σαν στρογγυλά σφαιρικά έγκλειστα θετικά στη χρώση PAS (λόγω ελαττωματικής αναδίπλωσης) 20% των νεογέννητων με ανεπάρκεια ΑΑΤ εμφανίζουν χολόσταση Σε μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες χρόνια ηπατίτιδα, κίρρωση και πνευμονική νόσος Θεραπεία: μεταμόσχευση ήπατος

Νεογνική ηπατίτιδα Ήπιες παροδικές αυξήσεις μη συζευγμένης χολερυθρίνης συνήθεις στα φυσιολογικά νεογνά Παρατεταμένη συζευγμένη υπερχολερυθριναιμία νεογνών: νεογνική χολόσταση Ιδιοπαθής νεογνική ηπατίτιδα (50-60%) (λοιμώδη, τοξικά, μεταβολικά αίτια) Εξωηπατική χολική ατρησία (20%) Ανεπάρκεια ΑΑΤ (15%)

Η ατρησία εξωηπατικών χοληφόρων, αίτιο νεογνικής χολόστασης, καταλήγει σε χολική κίρρωση μέχρι την ηλικία του ενός έτους και αποτελεί το συχνότερο αίτιο μεταμόσχευσης ήπατος στις ηλικίες αυτες

Νεογνική ηπατίτιδα Ίκτερος Σκουρόχρωμα ούρα Ανοικτόχρωμα κόπρανα Ηπατομεγαλία Υποπροθρομβιναιμία

Σύνδρομο Reye Σπάνια νόσος που χαρακτηρίζεται από λιπώδη διήθηση ήπατος και εγκεφαλοπάθεια Εμφανίζεται σε παιδιά <4 ετών, 3-5 ημέρες μετά πό ιογενή λοίμωξη Χαρακτηρίζεται από εμέτους, ευερεθιστότητα ή λήθαργο, και ηπατομεγαλία Οι περισσότεροι ασθενείς αναρρωνύουν αλλά 25% εμφανίζουν κώμα με αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης, αμινοτρανσφερασών και αμμωνίας Άγνωστη η παθογένεια, πιθανολογείται δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων Ενοχοποιείται η λήψη σαλικυλικών λόγω της ίωσης

Σύνδρομο Reye Στεάτωση Εγκεφαλικό οίδημα μιτοχονδριακές αλλοιώσεις

Αποφρακτικές νόσοι χοληφόρου οδού Προσβολή ενδο- ή εξω-ηπατικών χοληφόρων Δευτεροπαθής χολική κίρρωση Πρωτοπαθής χολική κίρρωση Σκληρυντική χολαγγγειϊτιδα

Δευτεροπαθής χολική κίρρωση Από παρατεταμένη απόφραξη εξωηπατικού χοληφόρου δένδρου Χολολιθίαση Κακοήθειες Στενώσεις από προηγηθείσες επεμβάσεις

Πρωτοπαθής χολική κίρρωση Χρόνια προοδευτική χολοστατική νόσος η οποία συχνά καταλήγει σε κίρρωση Νόσος μεσήλικων γυναικών Ύπουλη εγκατάσταση νόσου με κνησμό, αργότερα ίκτερος Αυξημένα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης και χοληστερόλης και αργότερα χολερυθρίνης Χαρακτηριστικά τα αντιμιτοχονδριακά αντισώματα

Πρωτοπαθής χολική κίρρωση Σχετιζόμενες εξωηπατικές παθήσεις: σ Sjogren, σκληροδερμία, θυρεοειδίτιδα, ρευματοειδής αρθρίτιδα, αυτοάνοση αιτιολογία, ασαφής, από αυτοενεργοποιούμενα Τ-λεμφοκύτταρα Κλινική εικόνα: κόπωση κνησμός, ίκτερος, ευαισθησία στο ήπαρ, μελάγχρωση, ξανθελάσματα, στεατόρροια (δυσαπορρόφηση)

Ιστοπαθολογική εικόνα Κοκκιωματώδης φλεγμονή των μεσαίου μεγέθους ενδοηπατικών χοληφόρων Φλεγμονή πυλαίων Χολαγγειακή υπερπλασία Ουλοποίηση, γεφυροποιός ίνωση Κίρρωση

Αίτια χολικής κίρρωσης Πρωτοπαθής χολική κίρρωση Πρωτοπαθής σκληρυντική χολλαγειίτιδα Ατρησία εξωηπατικών χοληφόρων Χρόνια απόφραξη χοληφόρων όπως: λίθος στον κοινό χοληδόχο πόρο, ίνωση χοληφόρων, όγκοι χοληφόρων ή παγκρέατος

Πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα 3η-5η δεκαετία, άνδρες Σχέση με ιδιοπαθή φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (κυρίως ελκώδη κολίτιδα) Προοδευτική κόπωση, κνησμός, ίκτερος, υψηλά επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης Μικρό ποσοστό ασθενών εμφανίζει αυτοαντισώματα (p-ANCA) Αυξημένος κίνδυνος χολαγγειοκαρκινώματος Θεραπεία: μεταμόσχευση ήπατος

Πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα «Kομβολογιοειδής» στήλη βαρίου στην ενδοσκοπική παλίνδρομη χολαγγειογραφία

Πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα Ομόκεντρη περιπορική ίνωση των πυλαίων δίκην «φλοιού κρομμύου» Συνοδός φλεγμονή και τμηματική διάταση αποφραγμένων ενδοηπατικών και εξωηπατικών χοληφόρων

Κυκλοφορικές διαταραχές Μεγάλη επίδραση στο ήπαρ λόγω της αυξημένης ηπατικής ροής Ανάλογα με την εντόπιση διακρίνονται σε Προηπατικές: θρόμβωση ηπατικής αρτηρίας ή κλάδου της -Ηπατικό έμφρακτο: οζώδης πολυαρτηρίτις, εμβολή, νεοπλασία ή σήψη Απόφραξη πυλαίας: περιτοναϊκή σήψη, ενδοκοιλιακός καρκίνος, παγκρεατίτιδα (θρόμβωση σπληνικής), μετεγχειρητική θρόμβωση, σ Banti Κοιλιακό άλγος, εκδηλώσεις πυλαίας υπέρτασης

Ηπατικό έμφρακτο: οζώδης πολυαρτηρίτις, εμβολή, νεοπλασία ή σήψη

Κυκλοφορικές διαταραχές Ενδοηπατικές: εκλαμψία (υποκαψικό αιμάτωμα), δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια-παθητική συμφόρηση ήπατος: συμφόρηση κεντρολοβιακών κολποειδών και ατροφία ΗΚ

Κυκλοφορικές διαταραχές Αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια –κυκλοφορική καταπληξία (ηπατική ισχαιμία και υποξία, κεντρολοβιακή ισχαιμική νέκρωση) Ηπατική πελίωση (διάταση ενδοηπατικών κολποειδών από παρακώλυση ροής αίματος, μετά από έκθεση σε αναβολικά στεροειδή, αντισυλληπτικά)

Κυκλοφορικές διαταραχές Μεθηπατικές: Απόφραξη ηπατικής φλεβικής εκροής, θρόμβωση ηπατικής φλέβας (σ. Budd-Chiari) συνήθως σχετιζόμενη με σύνδρομα υπερπηκτικότητας (αληθής πολυκυτταραιμία, κύηση, χρήση αντισυλληπτικών, ενδοκοιλιακοί καρκίνοι, παροξυσμική νυκτερική αιμοσφαιρινουρία) Στάση αίματος στο ήπαρ με σοβαρή κεντρολοβιακή συμφόρηση και νέκρωση, κεντρολοβιακή ίνωση Υψηλή θνητότητα

Θρόμβωση πυλαίας φλέβας στην πύλη του ήπατος: σήψη, παγκρεατίτιδα, μετεγχειρητική θρόμβωση, μετάσταση κοιλιακών καρκίνων στους περιπυλαίους λεμφαδένες, σύνδρομο Banti

Απόφραξη ηπατικής φλέβας (σύνδρομο Budd-Chiari):

Ηπατικές νόσοι που σχετίζονται με την κύηση Προεκλαμψία (υπέρταση πρωτεϊνουρία, οίδημα, διαταραχές πήξης αιμόλυση σ.HELLP)-εκλαμψία (αύξηση αντανακλαστικών, σπασμοί) Αιμορραγικές εστίες ήπατος Οξύ λιπώδες ήπαρ: μικροφυσαλλιδώδης στεάτωση, με αιμορραγίες, ναυτία εμέτους ίκτερο και κώμα Χολόσταση με ίκτερο, κνησμό από αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων

Κλινική περίπτωση Γυναίκα 21 ετών διεγνώσθη με ψύχωση και εμφανίζει τρόμο και δυσκολία στην έναρξη της βάδισης Ηπίως αυξημένες AST, ALT Ποια η διάγνωση σας; Τι άλλα εργαστηριακά αναμένετε; Άλλα κλινικά ευρήματα.

Ν. Wilson Μειωμένη σερουλοπλασμίνη ορού και αύξηση του χαλκού στα ούρα Αρθρίτιδα, δακτύλιοι οφθαλμού

Κλινική περίπτωση 5 45χρονη γυναίκα με επιδεινούμενο κνησμό, στεατόρροια και ξανθελάσματα στο δέρμα με συνοδό ηπατομεγαλία ΑΦ=341U/L Ποια η διάγνωση; Πού οφείλονται τα ξανθελάσματα; Μήπως κινδυνεύει από αυτόματα κατάγματα ΣΣ;

ΠΧΚ Στεατόρροια με δυσαπορρόφηση λιποδιαλυτών βιταμινών

Κλινική περίπτωση 6 Άνδρας 38 ετών με ιστορικό χρόνιας κόπωσης από 6ετίας έχει τώρα ασκίτη, απώλεια βάρους, κνησμό και ίκτερο Τι εντερική νόσο πιθανόν να έχει; Ποια η ιστολογική εικόνα;

ΠΣΧ

Κλινική περίπτωση Άνδρας ασθενής 30 ετών, ομοφυλόφιλος, παραπονείται για ανορεξία, ναυτία, εμέτους και κακουχία διαρκείας 1 εβδομάδος. Επίσης αναφέρει ελαφρά απώλεια βάρους. Ιστορικό: πολλαπλοί ερωτικοί σύντροφοι, σεξουαλική επαφή χωρίς προφυλάξεις, ιστορικό σύφιλης, όχι χρήστης ουσιών Φυσική εξέταση: Αδύνατος άνδρας με όψη αρρώστου Κιτρίνη χροιά των επιπεφυκότων Ευαισθησία στη δεξιά άνω κοιλιακή χώρα, το ήπαρ ψηλαφητο 3 εκ κάτω από τη δεξιά πλευροδιαφραγματική γωνία

Laboratory results included: Prothrombin time13. 0 seconds Creatinine1 Laboratory results included: Prothrombin time13.0 seconds Creatinine1.2 mg/dL Aspartate aminotransferase 1240 U/L Alanine aminotransferase 1650 U/L Alkaline phosphatase 198 U/L Total bilirubin 12.0 mg/dL Direct bilirubin 8.0 mg/dL Anti-HAV Total - positive; IgM fraction – negative Anti-HBcTotal - positive; IgM fraction – positive Anti-HCV Negative Urinalysis: bilirubin - positive (3+)

Εισήχθη στο νοσοσκομείο για αποκατάσταση των υγρών όπου χορηγήθηκαν και αντιεμετικά φάρμακα. Όταν η κατάσταση του σταθεροποιήθηκε, βγήκε από το Νοσοκομείο με τη συμβουλή να ενημερώσει τους σεξουαλικούς του συντρόφους για το ενδεχόμενο λοίμωξής τους από τον ίδιο ιό. Τρεις μήνες αργότερα η κατάσταση της υγείας του ήταν πολύ καλή και τα ηπατικά ένζυμα φυσιολογικά.

Κλινική περίπτωση Άνδρας 48 ετών παραπονείτια για προοδευτική αδυναμία, κακουχία, μείωση της σεξουαλικής ορμής, πόνο στις αρθρώσεις και ήπια κοιλιακά άλγη από πολλούς μήνες πριν. Αναφέρει επίσης ότι ο πατέρας του πέθανε από «κάποια νόσο του ήπατος». Επίσης λέει ότι παρατήρησε κάποια συχνουρία τον τελευταίο μήνα και μικρή απώλεια βάρους χωρίς να κάνει δίαιτα

Στη φυσική εξέταση τα ζωτικά σημεία ήταν φυσιολογικά Στη φυσική εξέταση τα ζωτικά σημεία ήταν φυσιολογικά. Το δέρμα είχε χρώμα μπρούτζινο. Οι όρχεις ήταν μικροί. Το ήπαρ ήταν ψηλαφητό 3 εκ κάτωθεν του πλευρικού τόξου. Δεν αναγνωρίσθηκε σπληνομεγαλία ή ασκίτης.

Εργαστηριακές δοκιμασίες:. Hematocrit42%. Prothrombin time 12 Εργαστηριακές δοκιμασίες: Hematocrit42% Prothrombin time 12.0 seconds AST45 U/L ALT 62 U/L ALP130 U/L GGT60 U/L Total bilirubin0.8 mg/dL Total protein 7.5 g/dL Albumin4.5 g/dL Glucose185 mg/dL HbsAgNegative Anti-HCVNegative Iron280 µg/dL (65-170) Transferrin saturation 93% (20-50) Serum ferritin 2000 ng/mL (50-250) Ceruloplasmin 55 mg/dL (ref. range 25-63 mg/dL)

Έγινε βιοψία ήπατος η οποία εστάλη για ιστολογική εξέταση, και ένα μικρό τεμάχιο ήπατος εστάλη για μέτρηση σιδήρου. Το αποτέλεσμα ήταν 15,000 µg iron/gram dry liver weight . Επίσης εστάλη αίμα για γενετική ανάλυση του γονιδίου της αιμοχρωμάτωσης HFE και βρέθηκε ότι ο ασθενής ήταν ομοζυγώτης για την Cys282Tyr μετάλλαξη στο γονίδιο HFE. Ο ασθενής άρχισε μηνιαίες θεραπευτικές φλεβοτομίες και πήρε επίσης τεστοστερόνη. Άρχισε ινσουλίνη για έλεγχο του σακχαρώδους διαβήτου. Τα μέλη της οικογενείας του ελέγχθηκαν για την ίδια νόσο.

Αιμοχρωμάτωση ήπατος

Is life worth living? It depends on the liver!