Φάμπρη Αναστασία 4930 Χαρίτος Δημήτριος 4936

IDH1 ΚΑΙ IDH2 2 γονίδια που κωδικοποιούν τις 2 μορφές τις ισοκιτρικής δεϋδρογονάσης Μεταλλάξεις τους οξεία μυελογενή λευχαιμία, γλοιώματα, άλλους καρκίνους Τα μεταλλαγμένα ένζυμα παράγουν το R εναντιομερές του 2- υδροξυγλουταρικού οξέος [(R)-2HG] To (R)-2HG αναστέλλει τη σύνδεση των ιστονών και του DNA με τα τροποποιητικά ένζυμα 10%/ >50%

Το φυσιολογικό προϊόν του γονιδίου IDH καταλύει τη NADP+ εξαρτώμενη μετατροπή του ισοκιτρικού σε α- κετογλουταρικό Μετάλλαξη σε ένα αλλήλιο του εν λόγω γονιδίου οδηγεί σε NADPH εξαρτώμενη μετατροπή του α- κετογλουταρικού σε 2-υδροξυγλουταρικό [(R)- 2HG]

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ (R)-2HG Μπλοκάρει τις α-KG εξαρτώμενες διοξυγενάσες Υπερμεθυλιώνει τη χρωματίνη και αλλοιώνει τη γονιδιακή έκφραση Μπλοκάρει την κυτταρική διαφοροποίηση και την εξάρτηση από αυξητικούς παράγοντες Α) που τροποποιούν το DNA και τις ιστόνες//// α-κετογλουταρικο-

Οι Losman et al. βρήκαν ότι η εξωγενής χορήγηση (R)-2HG σε καλλιεργημένα κύτταρα είναι ικανή να επαναπρογραμματίσει τα epigenetics, να επηρεάσει τη διαφοροποίηση και να προάγει κακοήθη χαρακτηριστικά Αν αποκοπεί το υπόστρωμα (R)-2HG , θα επαχθεί η διαφοροποίηση και θα μειωθεί η κυτταρική ανάπτυξη???

Η μείωση του (R)-2HG , μείωσε το μη εξαρτώμενο από αυξητικούς παράγοντες- κυτταρικό πολλαπλασιασμό και αποκατέστησε την έκφραση των δεικτών για τη διαφοροποίση σπουδαιότητα του IDH1 και (R)-2HG...

ΑΝΑΣΤΟΛΕΑΣ ΤΟΥ IDH2/R140Q Οι Wang et al. ανέπτυξαν ένα μικρό, μοριακό αλλοστερικό αναστολέα του IDH2/R140Q και Απέδειξαν την εκλεκτικότητα του ως προς τα μεταλλαγμένα ετεροδιμερή/ ομοδιμερή του ενζύμου Όταν τον χρησιμοποίησαν, για να θεραπεύσουν λευχαιμικά κύτταρα παρατήρησαν: IDH2 containing the common mutation Arg 140 → Gln

Ο αναστολέας μείωσε το παραγόμενο (R)-2HG Ενεργοποίησε γονίδια που σχετίζονται με τη διαφοροποίηση προς την ερυθρά σειρά Κατέστηλε την κυτταρική ανάπτυξη Μείωσε τον αριθμό των ανώριμων βλαστών Αύξησε τη διαφοροποίηση προς τις σειρές των μακροφάγων και των κοκκιοκυττάρων Σε πρώιμα ανθρώπινα κύτταρα οξείας μυολογενούς λευχαιμίας/// καμία από τις παραπάνω επιδράσεις δεν παρατηρήθηκαν σε λευχαιμικά κύτταρα, χωρίς την παραπάνω μετάλλαξη

Η εμφάνιση των IDH1/2 μεταλλάξεων νωρίς στη διαδικασία ανάπτυξης ΟΜΛ αναδεικνύουν τον ενεργό ρόλο του (R)-2HG στην έναρξη της καρκινογένεσης, αλλά κατόπιν της συσσώρευσης και άλλων μεταλλάξεων, ο ρόλος τους αμφισβητείται Εντούτοις, η αναστολή τους σε κύτταρα με πολλαπλές μεταλλάξεις φαίνεται αποτελεσματική!!! Στην διατήρηση της ογκογενετικής διαδικασίας

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ Οι μεταλλάξεις IDH1/2 είναι λειτουργικοί θεραπευτικοί στόχοι Η αναστολή τους προκαλεί κυτταροστατικά και όχι κυτταροτοξικά αποτελέσματα Ίσως να μη χρειάζεται κυτταροτοξικότητα, ώστε να επιτευχθούν θεραπευτικά αποτελέσματα Προάγει την κυτταρική διαφοροποίηση Όχι τον κυτταρικό θάνατο

Δεδομένου του πολυγονιδιακού μοντέλου ανάπτυξης της νόσου, της σωρείας και της πολυπλοκότητας των μεταλλάξεων, που επισυμβαίνουν, κρίνεται αναγκαία η παρατήρηση της επιβίωσης των βιώσιμων κυττάρων σε σειρές μεγάλης χρονικής διάρκειας, ώστε να εκτιμηθεί η συντήρηση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων

Γιατί όμως συμβαίνουν σε ΟΜΛ και γλοιώματα και όχι σε άλλους καρκίνους; Υπάρχει ένας ιστο-εκλεκτικός ρόλος των α-κετογλουταρικο-εξαρτώμενων διοξυγενασών στην καταστολή του καρκίνου

Η συνολική θεώρηση και κατανόηση του ρόλου των μεταλλάξεων IDH1/2 στην καρκινογένεση και η μεγιστοποίηση της φαρμακευτικής καταστολής τους αποτελούν το μέλλον στη θεραπεία της ΟΜΛ

όφελος στη δραστηριότητα των καρκινικών κυττάρων Μεταλλάξεις σε IDH1/2 όφελος στη δραστηριότητα των καρκινικών κυττάρων Συσσώρευση του ογκομεταβολίτη 2HG Επιγενετικές αλλαγές- διαταραχή της κυτταρικής διαφοροποίησης Αιματολογικές κακοήθειες

AG-221 Πρώτης κατηγορίας, από του στόματος, ισχυρός, αναστρέψιμος, εκλεκτικός αναστολέας του IDH2 μεταλλαγμένου ενζύμου Πληροφορίες από την 1η σε ανθρώπους, εν εξελίξει, φάσης Ι μελέτη του AG-221 Με κλιμάκωση της δοσολογίας

Η ΜΕΛΕΤΗ Ασθενείς με προχωρημένες, θετικές σε IDH2 μετάλλαξη, αιματολογικές κακοήθειες Λαμβάνουν από του στόματος AG-221, ως μοναδικό παράγοντα 1 φορά/ μέρα ή 2 φορές/ μέρα Σε κύκλους 28 ημερών Ο μυελός των οστών ελέγχεται την 15η, 29η, 57η ημέρα και κάθε 56 ημέρες έπειτα

Ο καθορισμός της μέγιστης ανεκτής δόσης Πρωταρχικοί Στόχοι θεωρήθηκαν: Η ασφάλεια και Ο καθορισμός της μέγιστης ανεκτής δόσης Οι δευτερεύοντες στόχοι περιλαμβάνουν: Την κλινική αποτελεσματικότητα Τη φαρμακοκινητική Τη φαρμακοδυναμική

27 ασθενείς βρίσκονται σε θεραπεία τη στιγμή της συγγραφής του poster Από το Σεπτέμβρη του 2013, 48 ασθενείς έχουν ολοκληρώσει τη χορήγηση του AG-221 27 ασθενείς βρίσκονται σε θεραπεία τη στιγμή της συγγραφής του poster Παράλληλες κοόρτες με τα ακόλουθα σχήματα βρίσκονται σε εξέλιξη: 1tb x 2, των 150mg 1tb x 1, των 200mg Για τους οποίους δε θα παρατεθούν αποτελέσματα

9 θάνατοι, οι 8 εντός των 28 πρώτων ημερών θεραπείας ΑΣΦΑΛΕΙΑ 9 θάνατοι, οι 8 εντός των 28 πρώτων ημερών θεραπείας 1 θάνατος αναθέρθηκε ως πιθανά σχετιζόμενος με τη μελέτη του φαρμάκου σε ασθενή με σοβαρή πνευμονία 8 υποκείμενα εμφάνισαν 11 σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, που πιθανά σχετίζονται με το φάρμακο

ΜΕΓΙΣΤΗ ΑΝΕΚΤΗ ΔΟΣΗ Η θεραπεία είναι καλά ανεκτή και η μέγιστη ανεκτή δόση δεν έχει ανευρεθεί ακόμη

ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΝΤΕΣ ΣΤΟΧΟΙ Φαρμακοκινητική: Φαρμακοδυναμική: ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΝΤΕΣ ΣΤΟΧΟΙ Φαρμακοκινητική: Υψηλή συσσώρευση, κατόπιν πολλαπλών δόσεων Μέσος χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα > 40h Φαρμακοδυναμική: Αναστολή του 2-HG στο πλάσμα εώς και 97% σε ασθενείς με  R140Q Αναστολή του 2-HG στο πλάσμα εώς και 50% σε ασθενείς με  R172K

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ 32 ασθενείς ελέγχθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα της θεραπείας την 28η ημέρα (οπότε ελήφθηκε μ.ο.) 8 χάθηκαν πριν την 28η ημέρα 8 βρίσκονται στη μελέτη, αλλά πριν τον έλεγχο του μ.ο. την 28η ημέρα

Αντικειμενική βελτίωση παρατηρήθηκε σε 20/32 ασθενείς 8 με πλήρη ύφεση 1 με πλήρη ύφεση, με ελλιπή αποκατάσταση αιμοπεταλίων 3 με πλήρη ύφεση, με ελλιπή αιματολογική αποκατάσταση 8 με μερική ύφεση 5 ασθενείς παρέμειναν σταθεροί 7 ασθενείς εμφάνισαν πρόοδο της νόσου Platelel< 100 x 10(9)/L /// neutrophil< 10(9)/L /// βλάστες στο μ.ο. 5-25% με βελτίωση>50%

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Τα αποτελέσματα έχουν διάρκεια, με ύφεση που διαρκεί εώς και 4,5 μήνες, μετά την ολοκλήρωση 8 κύκλων θεραπείας 5 ασθενείς με πλήρη ύφεση οδηγήθηκαν σε μεταμόσχευση μ.ο.

Το AG-221 είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός, από του στόματος αναστολέας του μεταλλαγμένου IDH2 Καλά ανεκτός σε ασθενείς με προχωρημένες αιματολογικές κακοήθειες Που προάγει τη διαφοροποίηση των λευχαιμικών βλαστών Οδηγεί σε αντικειμενική βελτίωση, με ικανή διάρκεια Και επικυρώνει το μεταλλαγμένο IDH2 ως θεραπευτικό καρκινικό στόχο