Οδός των Φωσφορικών Πεντοζών Βιολογική Χημεία Ι Οδός των Φωσφορικών Πεντοζών Τρούγκος Κ. Αν. Καθ. Βιολογικής Χημείας

Κύριες οδοί χρησιμοποίησης της γλυκόζης

Oδός ή Κύκλος φωσφορικών πεντοζών Ξεκινά από την 6-φωσφορική γλυκόζη και αποτελείται από: - μία οξειδωτική φάση (δύο μη αντιστρεπτές οξειδωτικές αντιδράσεις): 6- φωσφορικής γλυκόζης  σε 5-φωσφορική ριβουλόζη + 2CO2 + 2ΝΑDPH, και - αναγεννητική φάση ή μη οξειδωτική φάση (μία σειρά αλληλομετατροπών φωσφορικών σακχάρων): μετατροπή μέρους της φωσφορικής πεντόζης σε φωσφορική εξόζη Στην οδό της μονοφωσφορικής εξόζης δεν συμβαίνει άμεση κατανάλωση ή παραγωγή ΑΤΡ, αλλά παραγωγή δύο σημαντικών ενώσεων για τον αναβολισμό: - του ΝΑDPH (αναγωγική ένωση, σημαντική σε βιοσυνθετικές οδούς) και Μεταβολική οδός που λαμβάνει χώρα στο κυτταρόπλασμα - της 5-φωσφορικής ριβόζης (πρόδρομη ένωση στη βιοσύνθεση των νουκλεοτιδίων)

Ο κύκλος φωσφορικών πεντοζών ενεργοποιείται ιδιαίτερα σε ιστούς που χρειάζονται μεγάλη ποσότητα NADPH στα περισσότερα κύτταρα στον κύκλο των φωσφορικών πεντοζών περνά >10% της 6-φωσφορικής γλυκόζης Ορισμένοι ιστοί χαρακτηρίζονται από ιδιαίτερα ενεργό πορεία φωσφορικών πεντοζών

Εντοπίζονται στο κυτταροδιάλυμα Όλα τα ένζυμα του παρακυκλώματος των Ρ-πεντοζών, (όπως και της γλυκόλυσης) Εντοπίζονται στο κυτταροδιάλυμα

Νουκλεοτίδια (DNA, RNA), Καταβολικά πεπρωμένα της 6-φωσφορικής γλυκόζης ΓΛΥΚΟΖΗ (6Ρ-ΓΛΥΚΟΖΗ) ΠΥΡΟΣΤΑΦΥΛΙΚΟ (KREBS, ATP) Ενέργεια NADPH Δότης ηλεκτρονίων για βιοσυνθέσεις Εξουδετέρωση ριζών O2 (O2-, H2O2, OH) 5Ρ-ΡΙΒΟΖΗ Νουκλεοτίδια (DNA, RNA), Συνένζυμα (ATP, NADH, FADH2, CoA) ΟΔΟΣ ΦΩΣΦΟΡΙΚΩΝ ΠΕΝΤΟΖΩΝ Ιστοί σύνθεσης λιπαρών οξέων + χοληστερόλης, στεροειδών ορμονών (ήπαρ, λιπώδης ιστός, επινεφρίδια, γονάδες) Ερυθροκύτταρα, κύτταρα αμφιβληστροειδούς Κύτταρα που διαιρούνται γρήγορα (μυελού των οστών, δέρματος, εντερικού βλεννογόνου) NADP+

ΟΔΟΣ ΦΩΣΦΟΡΙΚΩΝ ΠΕΝΤΟΖΩΝ To NADΡH ανάγει την γλουταθειόνη → προστατεύει το κύτταρο από δραστικά παράγωγα Ο2 (Η2Ο2, ΟΗ) Δεϋδρογονάση 6Ρ-γλυκόζης Η οξειδωτική φάση παράγει φωσφορικές πεντόζες και ΝΑDPH

Οξειδωτικές αντιδράσεις Τελικά προιόντα 5-Ρ-ριβόζη, CO2 και NADPH Ενζυμα που συμμετέχουν G6PD (αφυδρογονάση της 6-P-γλυκόζης) Λακτονάση Ισομεράση

Οξειδωτικές αντιδράσεις της οδού των φωσφορικών πεντοζών Ανεπάρκεια Δεϋδρογονάσης 6Ρ-γλυκόζης (κυαμισμός) + Υψηλό οξειδωτικό φορτίο (ανθελονοσιακά φάρμακα, σουλφοναμίδες, κάποια ζιζανιοκτόνα) 1 Μείωση παραγωγής NADPH (μειωμένη δράση γλουταθειόνης) Αναστολή αδρανοποίησης Η2Ο2 Κυτταρική βλάβη (υπεροξείδωση λιπιδίων, ρήξη μεμβράνης ερυθροκυττάρων, οξείδωση πρωτεϊνών και DNA) Απελευθέρωση αιμοσφαιρίνης στο αίμα Ίκτερος Νεφρική ανεπάρκεια 2 Πρόδρομη ένωση για σύνθεση νουκλεοτιδίων

Ανεπάρκεια της δεϋδρογονάσης της 6-φωσφορικης γλυκόζης Κληρονομική ασθένεια, που χαρακτηρίζεται από αιμολυτική αναιμία Αδυναμία διατήρηση του ανηγμένου γλουταθείου  Αδυναμία αποτοξίνωσης των οξειδωτικών παραγόντων (προκαλούν χημική βλάβη στο DNA, στις πρωτεΐνες και τα ακόρεστα λιπίδια) Συνήθως υποκλινική, η αιμολυτική αναιμία εκδηλώνεται μετά τη χορήγηση οξειδωτικών φαρμάκων (αντιβιοτικά, ανθελονοσιακά, αντιπυρετικά), κατανάλωση κουκιών, ή λοίμωξη (φλεγμονώδης απάντηση στη λοίμωξη  δημιουργία υπεροξειδίου στα μακροφάγα) Αιμολυτική αναιμία σε άτομο με ανεπάρκεια G6PD Σωμάτια Heinz: Μάζες αποδιεταγμένων πρωτεϊνών (προσκολλημένες στην κυτταρική μεμβράνη)

μετατροπή της 6-φωσφορικής γλυκόζης σε 5-φωσφορικής ριβόζη. Η πορεία της αναγεννητικής (μη οξειδωτικής ) φάσης εξαρτάται από τις ανάγκες του κυττάρου Οι αντιδράσεις στο αναγεννητικό μέρος του κύκλου είναι ελεύθερα αναστρέψιμες Όταν υπάρχουν μεγάλες απαιτήσεις για φωσφορικές πεντόζες (π.χ. κατά την κυτταρική διαίρεση, φάση S του κυτταρικού κύκλου), το αναγεννητικό μέρος χρησιμοποιείται για τη μετατροπή της 6-φωσφορικής γλυκόζης σε 5-φωσφορικής ριβόζη. Φυσιολογικά, στο κύτταρο οι ανάγκες για NADPH είναι μεγαλύτερες σε σχέση με τις ανάγκες γα φωσφορικές πεντόζες, οπότε οι φωσφορικές πεντόζες μετατρέπονται σε φωσφορικές εξόζες και επανεισέρχονται στην οξειδωτική φάση του κύκλου. Όταν απαιτείται ενέργεια, το κύτταρο είναι ικανό να διοχετεύσει τα προϊόντα της αναγεννητικής φάσης (6-φωσφορική φρουκτόζη και 3-φωσφορική γλυκεραδεΰδη) στη γλυκόλυση.

Μη οξειδωτική φάση της οδού των φωσφορικών πεντοζών Ανακύκλωση φωσφορικών πεντοζών σε 6Ρ-γλυκόζη 6Ρ-γλυκόζη Τρανσακετολάση τρανσαλδολάση NADPH CO2 Αν απαιτείται NADPH 5Ρ-ριβόζη Αν απαιτείται σύνθεση DNA κλπ * 6 Χ 5Ρ-ριβόζες 5 Χ 6Ρ-γλυκόζες

Μη οξειδωτικές αντιδράσεις της οδού των φωσφορικών πεντοζών Μετατροπή φωσφορικών πεντοζών σε φωσφορικές εξόζες Αναδιατάξεις ανθρακικών σκελετών 1. επιμερισμός Συνένζυμο της τρανσκετολάσης Πυροφωσφορική θειαμίνη ΤΡΡ Μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσκετολάσης, Ανεπάρκεια θειαμίνης, ↓ [ΤΡΡ] : επιβράδυνση οδού φωσφορικών πεντοζών Σύνδρομο Wernicke-Korsakoff – βαριά απώλεια μνήμης, διανοητική σύγχυση, μερική παράλυση Κοινό στους αλκοολικούς λόγω μειωμένης απορρόφησης θειαμίνης

Αντίδραση που καταλύεται από την τρανσαλδολάση Αφαίρεση 3C από 7Ρ-σεδοπτουλόζη και συμπύκνωση με 3Ρ-γλυκεριναλδεύδη

Το NADPH ρυθμίζει την κατανομή της 6Ρ-γλυκόζης μεταξύ γλυκόλυσης και οδού φωσφορικών πεντοζών Όταν το NADPH συντίθεται ταχύτερα απ’οτι καταναλώνεται, η [NADPH] αυξάνει και αναστέλλει το πρώτο ένζυμο στην οδό των φωσφορικών πεντοζών. Περισσότερη 6Ρ-γλυκόζη είναι διαθέσιμη για γλυκόλυση

Γλυκόζη NADPH NADP Αλλοστερική ενεργοποιήση G6PD (δεϋδρογονάσης 6Ρ-γλυκόζης) Γλυκόλυση Οδός φωσφορικών πεντοζών (Διεργασίες κυτταρικού πολλαπλασιασμού, Σύνθεσης λιπιδίων, χοληστερόλης, κλπ)